激素內(nèi)分泌藥理學(xué)概論

激素

內(nèi)分泌藥理學(xué)概論北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系葉菜英第一頁，共四十八頁。激素－內(nèi)分泌藥理學(xué)發(fā)展簡史可分為五個相關(guān)的發(fā)展時(shí)期：朦朧期孕育期誕生期發(fā)展期新時(shí)代期第二頁，共四十八頁。一、朦朧期：古代商殷王朝（公元前16世紀(jì)）甲骨文中就記述了動物閹割的事。3000年以前（印度）《吠陀》中有用睪丸組織治療陽痿的說法。漢代《本草經(jīng)》記載：海藻酒主治“癭瘤結(jié)氣、散頸下硬核痛”指出含碘藥物治療甲狀腺腫的方劑。17世紀(jì)以前的古代記述只能說是朦朧時(shí)期。第三頁，共四十八頁。二、孕育期：1849年Berthold(德國醫(yī)生)成功地將睪丸移植于閹割的雄雞體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)雄性行為和副性征恢復(fù)。1889年Brown-squard（法國生理學(xué)家）指出睪丸可能有內(nèi)分泌作用，將動物（狗、豚鼠）的睪丸提取物注入他自身皮下，使72歲的他體力及工作能力增強(qiáng)，引起人們對內(nèi)分泌的注意。1895年Oliver和Schafar報(bào)導(dǎo)了用腎上腺提取物可明顯提高動物血壓、確定內(nèi)分泌腺具有刺激作用，自此科學(xué)地探索激素藥理學(xué)有了開端。第四頁，共四十八頁。三、誕生期（1）1902年Bayliss和Starling（英國）發(fā)現(xiàn)腸粘膜接觸酸性物時(shí)，產(chǎn)生一種物質(zhì)經(jīng)血刺激胰腺分泌，稱胰泌素，命名“激素”Hormone。1901-1920年Takamine和Aldrich從腎上腺提取純結(jié)晶物，發(fā)現(xiàn)有顯著升血壓作用，命名為腎上腺素（Adrenalin）。1909年DeMayer首先將胰島分泌的物質(zhì)命名為胰島素（Insulin）。第五頁，共四十八頁。三、誕生期（2）：1920年Banting（加拿大）創(chuàng)造了胰島素提取方法，與Best合作，把高效胰島素提取液注入去除胰腺而患糖尿病的狗體內(nèi)。狗血糖下降、糖尿轉(zhuǎn)陰。1921年1月在臨床首次用于處在死亡邊緣的患糖尿病的14歲少年。結(jié)果病人奇跡般的康復(fù)。1923年Banting獲諾貝爾獎并把獎金的一半分給了Best傳為佳話。第六頁，共四十八頁。誕生期（3）1928年Aschheim和Zondek發(fā)現(xiàn)垂體前葉對卵巢功能的調(diào)節(jié)作用，提出垂體前葉有兩種促性腺激素（FSH、LH）。1932年 Hohlweg和Junkman證實(shí)了下丘腦存在高級“性中樞”，闡明了下丘腦－腺垂體－靶腺的關(guān)系。第七頁，共四十八頁。

誕生期（4）：1933年Adam確定了雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)為C－17酮基化合物。1934年Slotta和Pusching從豬卵巢提得純黃體激素，同年，Butenundt和Westphal確定結(jié)構(gòu)命名為孕酮。1935年Butenundt和lozmer從睪丸中分離出純睪酮。這個時(shí)期稱為內(nèi)分泌藥理學(xué)的誕生期。

第八頁，共四十八頁。

四、發(fā)展時(shí)期

（1）從30年代后期，各國對腎上腺皮質(zhì)激素的分離、提純、人工合成，到50年有三名學(xué)者獲諾貝爾獎：1936-1942年Reichstaim（瑞士）等最初從動物的腎上腺獲得考的松，以后純化、精制確定分子結(jié)構(gòu)并可人工合成。1934年Kendell分離出皮質(zhì)激素純品并獲4種類固醇（A.B.E.F）E為可的松、人工合成并能大量生產(chǎn)。第九頁，共四十八頁。四、發(fā)展時(shí)期

（2）1948-1949年Hench（美國）將皮質(zhì)素用于重癥風(fēng)濕病婦女，發(fā)現(xiàn)各種病癥奇跡般的消失并認(rèn)為皮質(zhì)素對變態(tài)反應(yīng)和感染等多種病有奇效。以上三學(xué)者50年同時(shí)獲諾貝爾獎金。第十頁，共四十八頁。四、發(fā)展時(shí)期（3）1955年Canon和Selye創(chuàng)立類應(yīng)激學(xué)說并主辦《應(yīng)激年刊》。1953年Sipson和Tait分離提純了鹽皮質(zhì)激素醛固酮。

第十一頁，共四十八頁。四、發(fā)展時(shí)期（4）50－60年代多肽和蛋白激素研究發(fā)展很快：1954年DuVigneaud分離出純的催產(chǎn)素和加壓素，并獲得人工合成品。1955年獲諾貝爾獎。1954年Sanger闡明了胰島素的全部化學(xué)結(jié)構(gòu)。1958年獲諾貝爾獎。第十二頁，共四十八頁。四、發(fā)展時(shí)期（5）1965年上海生化所、德國Zhan和美國Katsoyannis等完成了胰島素的人工合成。1944-1971年李卓浩（美籍華人）分離出生長素、促腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素并確定其分子結(jié)構(gòu)。1961-1964年Copp發(fā)現(xiàn)降鈣素確定分子結(jié)構(gòu)并完成人工合成。第十三頁，共四十八頁。四、發(fā)展時(shí)期（6）60-70年代學(xué)者們從腸胃胰系統(tǒng)提出20多種新激素：如胃泌素、膽囊收縮素、血管活性腸肽、蛙皮素等。發(fā)現(xiàn)胃泌素、膽囊收縮素對大腦起調(diào)節(jié)作用。

第十四頁，共四十八頁。四、發(fā)展時(shí)期（7）1968年P(guān)earse提出彌散性內(nèi)分泌系統(tǒng)的新概念，迄今此系統(tǒng)包括40多種內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)及35種肽類、胺類激素。它們以旁分泌、內(nèi)分泌和自分泌形式參與維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的穩(wěn)定。

第十五頁，共四十八頁。五、新時(shí)代時(shí)期

從70年代至今，隨基礎(chǔ)理論、激素測定技術(shù)的突破，激素藥理學(xué)進(jìn)入了嶄新的時(shí)代，新激素藥物、新概念不斷出現(xiàn)：70年代，H.W.Sutherland（美國）闡明了激素作用的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制，創(chuàng)立了“第二信使學(xué)說”，獲得了諾貝爾獎。后來人們又發(fā)現(xiàn)了G蛋白和其它幾種第二信使以及胞內(nèi)蛋白激酶的作用。第十六頁，共四十八頁。五、新時(shí)代時(shí)期1998年Robert.louis.Ferid發(fā)現(xiàn)NO作為心血管系統(tǒng)信息傳遞的第二信使，獲諾貝爾獎。1977年Yalow和Berson創(chuàng)立了激素放射免疫分析法，獲諾貝爾獎。第十七頁，共四十八頁。新時(shí)代時(shí)期1977年R.Guillamin，A.Schally用50萬只羊和50萬只豬的下丘腦提取出促甲狀腺激素釋放因子和黃體生成素釋放因子并進(jìn)行人工合成。在發(fā)現(xiàn)下丘腦肽類促垂體激素方面作出了貢獻(xiàn)，獲諾貝爾獎。第十八頁，共四十八頁。新時(shí)代時(shí)期70年代末Chretian證實(shí)β促脂素含有多種肽類分子，包括β-內(nèi)啡肽，ACTH、促脂素、α-MSH、β-MSH及腦啡肽等。后來發(fā)現(xiàn)垂體細(xì)胞先合成一個大分子糖蛋白。有265個氨基酸，命名為阿片促黑素促皮質(zhì)素原（POMO），再由這個前體物分解成為上述多種活性小肽。第十九頁，共四十八頁。新時(shí)代時(shí)期1982年有三位研究前列腺素（PGs）的科學(xué)家獲諾貝爾獎：Bergstrom(瑞典)分離提純PGE、PGF并提出其對平滑肌的作用。Samuelson(瑞典)發(fā)現(xiàn)白三烯（LTs）和血栓素（TXA和TXB）。第二十頁，共四十八頁。新時(shí)代時(shí)期Vane(英國)發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抑制PGE的合成，具有消炎作用。后來又發(fā)現(xiàn)前列環(huán)素（PGI2）能防止血小板聚集。以上三位學(xué)者證明PGs是廣泛存在機(jī)體組織細(xì)胞的新生物體系，有人稱為局部激素，從而完善類激素理論。第二十一頁，共四十八頁。新時(shí)代時(shí)期80年代發(fā)現(xiàn)血液循環(huán)系統(tǒng)具有內(nèi)分泌功能：1980年Fuychgott發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞源性血管舒張因子。1984年加拿大、美國、日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)心鈉素。1988年Yanagisawa等在血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素。后來人們在紅細(xì)胞又發(fā)現(xiàn)多種體液因子，如高血壓因子、利鈉因子、抑鈉素等等。第二十二頁，共四十八頁。新時(shí)代時(shí)期激素與免疫功能的關(guān)系：關(guān)于腫瘤與激素的關(guān)系：很多報(bào)告證實(shí)，普通癌瘤細(xì)胞能分泌多種激素，如ACTH、PTH、抗利尿激素、TSH、促性腺激素等。這種現(xiàn)象如何解釋？是瘤細(xì)胞出現(xiàn)異?；?？還是基因體出現(xiàn)抑制現(xiàn)象？為什么產(chǎn)生腫瘤的母組織正常時(shí)不分泌或分泌很少的某種激素，而衍化為癌細(xì)胞時(shí)就能大量合成某種激素類似物質(zhì)，迄今仍是個謎。第二十三頁，共四十八頁。新時(shí)代時(shí)期

激素類藥物的研究得到快速發(fā)展：激素制劑：動物腺體的提純、人工合成、基因重組。擬激素作用藥物：口服抗糖尿病藥（50年代制成磺酰脲類、雙胍類。90年代acarbose德國拜爾藥廠上市）女性避孕藥用于人類計(jì)劃生育等。抗激素類藥：抗甲狀腺激素硫脲類從50年代以來得到廣泛應(yīng)用。80年代末又發(fā)現(xiàn)抗雌激素藥他莫昔芬，用于乳癌的治療。第二十四頁，共四十八頁。新時(shí)代時(shí)期此外，激素受體與受體病的研究也獲得了重大進(jìn)展。搞清了近百種受體結(jié)構(gòu)和功能。其中大部分是激素受體。它們是蛋白質(zhì)、糖蛋白或糖脂蛋白，存在于細(xì)胞膜或胞漿內(nèi)或核內(nèi)。其功能是與激素特異地結(jié)合，即“識別”，而后觸發(fā)靶細(xì)胞生物效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)很多疾病是受體發(fā)生異常引起－受體病。一類屬先天受體缺陷，如睪丸女性化癥、生長激素不應(yīng)性侏儒癥等。另一類屬受體自身免疫病，如突眼性甲亢、重癥肌無力等。總之，激素藥理學(xué)研究已進(jìn)入一個嶄新的時(shí)代，不僅理論上有重大進(jìn)展，而且在藥物防治疾病和控制人類生育等方面都成就非凡。第二十五頁，共四十八頁。激素的概念、作用特點(diǎn)和作用方式

激素的新概念：激素是細(xì)胞自己產(chǎn)生和分泌的一些特殊的化學(xué)信使物質(zhì)。它們可以經(jīng)血液循環(huán)、局部彌散或細(xì)胞間的傳遞，作用于受體，來調(diào)節(jié)自身、周圍或遠(yuǎn)隔細(xì)胞和組織的功能，以保持內(nèi)環(huán)境的恒定。第二十六頁，共四十八頁。激素的概念、作用特點(diǎn)和作用方式化學(xué)信息的傳遞是一切生命細(xì)胞的基本特征，所有的細(xì)胞都可能有內(nèi)分泌功能，一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種激素，一種激素也可來源于不同細(xì)胞。人類已發(fā)現(xiàn)的幾十種激素，可能只是將被發(fā)現(xiàn)激素的1％或1‰，無疑，這種觀點(diǎn)將具有深遠(yuǎn)的理論和實(shí)際意義。第二十七頁，共四十八頁。激素的概念、作用特點(diǎn)和作用方式

激素的作用特點(diǎn)（一）：激素是生理調(diào)節(jié)物質(zhì)，它只影響靶細(xì)胞的功能，或物質(zhì)代謝反應(yīng)的強(qiáng)度或速度。激素在血液中的生理濃度很低（ng、pg水平），但對機(jī)體的功能與代謝影響卻很大。第二十八頁，共四十八頁。激素的概念、作用特點(diǎn)和作用方式激素的作用特點(diǎn)（二）：激素的分泌是有節(jié)律。激素在體內(nèi)發(fā)生代謝性失活或被排出體外。激素的作用有一定特異性，即多數(shù)激素均有其固定的靶組織或靶器官，作為信使，通過受體起作用。第二十九頁，共四十八頁。激素的概念、作用特點(diǎn)和作用方式激素的作用方式（一）：調(diào)節(jié)能量代謝，“代謝激素”如胰島素等。影響生物膜的通透性如生長激素、甲狀腺素等。影響某些酶的活性，如AC、PLC等。影響某些特異蛋白質(zhì)（酶）的合成如雌激素等。干預(yù)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，影響腺體或其它內(nèi)分泌腺的功能。如下丘腦－腺垂體－靶腺軸反饋調(diào)節(jié)。第三十頁，共四十八頁。激素的概念、作用特點(diǎn)和作用方式激素的作用方式（二）：其它尚未闡明細(xì)節(jié)的方式：如激素的“允許作用”。臨床上有時(shí)遇到某些低血壓患者，用去甲腎上腺素升壓效果欠佳，但同時(shí)給予少量皮質(zhì)醇，升壓效果顯增。皮質(zhì)醇所引起的作用就是“允許作用”。近年發(fā)現(xiàn)，因皮質(zhì)醇可抑制兒茶酚胺－O－位甲基轉(zhuǎn)移酶，減少去甲腎上腺素降解所致。其它尚有PGs等未闡明的問題。第三十一頁，共四十八頁。第三節(jié)激素的分類人體激素按其化學(xué)本質(zhì)可分為五大類：肽及蛋白質(zhì)激素類固醇激素胺類及氨基酸衍生物激素固醇類激素脂肪酸衍生物第三十二頁，共四十八頁。肽及蛋白質(zhì)激素這是人體內(nèi)最大的一類激素，它們都是氨基酸組成的多肽鏈。不同種的該類激素氨基酸排列各不相同。

類固醇激素又稱甾體激素胺類及氨基酸衍生物激素包括腎上腺髓質(zhì)激素、甲狀腺素、降黑素等

第三十三頁，共四十八頁。固醇類激素它們都是維生素D3的衍生物，由皮膚、肝、腎等組織產(chǎn)生，分子結(jié)構(gòu)近似類固醇，如25－羥膽鈣化醇，其進(jìn)一步羥化為1，25－雙羥膽骨化醇，故稱固醇類激素。第三十四頁，共四十八頁。脂肪酸衍生物前列腺素類，結(jié)構(gòu)為不飽和脂肪酸，幾乎所有的組織細(xì)胞均可產(chǎn)生。第三十五頁，共四十八頁。 激素的作用機(jī)理

一、膜受體激素作用原理第二信使學(xué)說（見示意圖）膜受體－cAMP－蛋白激酶體系膜受體－磷脂酰肌醇代謝體系及其它膜受體—cGMP－蛋白激酶體系Ca2＋作為信使物質(zhì)的作用幾種第二信使物質(zhì)的生成及作用機(jī)制二、基因表達(dá)學(xué)說－核受體基因調(diào)控模式第三十六頁，共四十八頁。抗激素藥的概念抗激素(antihormones)：指能夠拮抗或減弱激素作用的物質(zhì)。抗激素藥的可能作用機(jī)理如下：抑制激素生成細(xì)胞的生長發(fā)育或破壞內(nèi)分泌腺體。直接干擾或影響正常反饋調(diào)節(jié)來間接干擾激素的生物合成、儲存和釋放。改變激素與血漿蛋白質(zhì)的非特異結(jié)合、減少血中游離激素的濃度。第三十七頁，共四十八頁?？辜に厮幍淖饔脵C(jī)理促進(jìn)激素的降解和消除。為激素抗體與激素結(jié)合而妨礙其發(fā)揮作用。影響受體調(diào)節(jié)、減少受體的數(shù)目和親和力。作為激素結(jié)構(gòu)類似物與激素競爭其受體。作為特異性受體抗體，占領(lǐng)激素受體，妨礙激素的作用。引起其它生理系統(tǒng)的功能改變來拮抗激素的作用。第三十八頁，共四十八頁。

激素類藥物的臨床應(yīng)用治療內(nèi)分泌功能低下性疾病治療內(nèi)分泌功能亢進(jìn)性疾病干擾內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)以達(dá)到預(yù)期的目的治療非內(nèi)分泌性疾病第三十九頁，共四十八頁。治療內(nèi)分泌功能低下性疾病治療原則：補(bǔ)充所指激素的不足以維持正常功能。替代療法：補(bǔ)充外源性激素和類似物。給予有關(guān)的促激素。用藥促進(jìn)激素的合成、釋放或抑制其降解。通過其它機(jī)理加強(qiáng)內(nèi)源性激素的作用。第四十頁，共四十八頁。治療內(nèi)分泌功能亢進(jìn)性疾病

治療原則：抑制或拮抗所指激素超過正常需要的作用。可適當(dāng)選用抗激素藥，嚴(yán)格掌握劑量，防止過量引起功能低下。第四十一頁，共四十八頁。治療非內(nèi)分泌性疾病在激素類藥物應(yīng)用中占重要位置。例如，糖皮質(zhì)激素用于抗炎、抗免疫、抗休克、抗內(nèi)毒素及心血管、血液病等方面；性激素用于某些癌癥等。應(yīng)用劑量較大，必須注意其不良反應(yīng)。

第四十二頁，共四十八頁。激素類藥物的不良反應(yīng)內(nèi)分泌功能紊亂制劑抗原性的不良后果其它與內(nèi)分泌無關(guān)的不良反應(yīng)第四十三頁，共四十八頁。內(nèi)分泌功能紊亂內(nèi)分泌系統(tǒng)原本就是精確的調(diào)節(jié)。有些激素的分泌和作用還有時(shí)間節(jié)