慢性咳嗽診斷與治療

慢性咳嗽診斷與治療第1頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一先從一份病歷說起F/48歲，非吸煙，大學(xué)教師。因反復(fù)咳嗽4個月于09年11月就診就診前4個月以來，患者反復(fù)咳嗽，無痰或極少許白色粘痰。咳嗽癥狀夜間加重。無喘息，無胸痛，無咯血，無反酸和胸骨后燒灼感，無心悸。既往有過敏性鼻炎病史20多年，未正規(guī)治療。打噴嚏癥狀時輕時重，未引起重視。否認(rèn)高血壓、冠心病等病史。有過敏性鼻炎家族史。本次就診前曾多次在外院胸片（-），血常規(guī)（-），通氣功能檢查FEV1/FVC81%，F(xiàn)EV1%84%，VcMax91%。多種抗生素治療效果欠佳。曾服“復(fù)方磷酸可待因（奧亭）”癥狀可稍好轉(zhuǎn)，停藥易再發(fā)第2頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一根據(jù)目前的情況，我們能夠確定？第3頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一慢性咳嗽定義慢性咳嗽：以咳嗽惟一或主要癥狀，時間大于8周，胸部X線檢查無明顯異常咳嗽是機(jī)體的防御反射，有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但頻繁劇烈的咳嗽對患者的工作、生活和社會活動造成嚴(yán)重的影響第4頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一慢性咳嗽對生活質(zhì)量的影響FrenchCT,etal.Chest2002;121(4):1123-1131CQLQ總分值越高，表示生活質(zhì)量受影響越大。慢性咳嗽患者經(jīng)過治療，CQLQ顯著降低CQLQ分值P≤0.00130.563.33020406080治療前治療后第5頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一慢性咳嗽對患者生活質(zhì)量的6個不同方面都有顯著的影響N=154(M/38例,F/116例)慢性咳嗽對生活質(zhì)量的影響FrenchCT,etal.Chest2002;121(4):1123-1131身體不適心理問題軀體功能3627189P≤0.001情緒P≤0.001P≤0.001P≤0.001P≤0.001P≤0.001身體極度不適恐懼體驗(yàn)2015105201510516128416128412963治療前治療后治療前治療后治療前治療后生活質(zhì)量各方面得分第6頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一CynthiaL,etal.ArchInternMed,1998;158:1657-1661慢性咳嗽對患者生活中行動、社交、睡眠、工作、家庭生活以及娛樂休閑等方面都有顯著的影響(n=39)慢性咳嗽對生活質(zhì)量的影響總得分

身體

心理

行動靈活度

軀體運(yùn)動社會活動交流警戒行為

睡眠和休息

情感行為飲食

工作家庭生活娛樂休閑010203040******SIP得分,%第7頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一該患者慢性咳嗽的原因？第8頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一國外慢性咳嗽的主要病因UACS、哮喘、NAEB、GERD是最常見引起慢性咳嗽的原因，來自多個國家的研究顯示，上述4種病因占總病因的半數(shù)以上PratterMR.Chest2006;129:59S–62S第9頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一

ACCP循證醫(yī)學(xué)指南：

慢性咳嗽的主要病因?qū)τ诜俏鼰熑巳?，慢性咳嗽的主要病因?/p>

UACS（上氣道咳嗽綜合征）（也稱PNDS）

CVA（咳嗽變異性哮喘）

NAEB（非哮喘嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎）

GERD（胃食管返流?。┢渌饨绱碳ひ鸬穆钥人裕何鼰煼肁CEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）PratterMR.Chest2006;129:59S–62S第10頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一國內(nèi)慢性咳嗽的主要病因：

2010年流調(diào)數(shù)據(jù)32.6%慢性咳嗽總體病因分布（n=764）第11頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一全國慢性咳嗽病因頻次分布(n=764)采用Fisher‘sExactTest檢驗(yàn)，P<0.001。提示不同地域間病因分布有一定差異第12頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一不同年齡層慢性咳嗽病因分布

采用卡方檢驗(yàn)，P>0.05。提示不同年齡層病因分布未見差異第13頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一不同性別病因分布比較采用卡方檢驗(yàn)，X2=6.307，P=0.279。提示不同性別間病因分布未見差異第14頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一2010年中國慢性咳嗽流調(diào)結(jié)論我國慢性咳嗽常見病因?yàn)镃VA、UACS、EB、ACCVA是國內(nèi)慢性咳嗽的首位病因UACS和EB也是我國各個地區(qū)慢性咳嗽的常見病因AC并不少見，GERC比例不高(與美國相比)少數(shù)慢性咳嗽患者存在雙病因，同時存在ACEI咳嗽及其他少見病因(結(jié)核、支擴(kuò)等)第15頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一常見慢性咳嗽病因歸納咳嗽變異性哮喘（CVA）上氣道咳嗽綜合征（UACS，又稱PNDS）嗜酸細(xì)胞性支氣管炎（EB）變應(yīng)性咳嗽（AC）胃食管反流性咳嗽（GERC）第16頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一CVA概況定義：

CVA是一種特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應(yīng)性臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通常咳嗽比較劇烈，夜間咳嗽為其重要特征，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等誘發(fā)或加重咳嗽第17頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一CVACVA診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性咳嗽，常伴有夜間刺激性咳嗽支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性或PEF變異率≥20％支氣管擴(kuò)張劑治療有效排除其它原因引起的慢性咳嗽CVA的治療CVA治療原則與支氣管哮喘治療相同。傳統(tǒng)上，大多數(shù)患者只需要小劑量ICS，或加2激動劑即可，很少需要口服糖皮質(zhì)激素治療。LTRA可以用于CVA的治療（循證醫(yī)學(xué)B級證據(jù)）治療時間不少于6～8周第18頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一UACS概況UACS是引起慢性咳嗽的常見癥因之一，UACS常常與鼻部疾病有關(guān)外，還與咽、喉、扁桃體的疾病有關(guān)，如變應(yīng)性或非變應(yīng)性鼻炎、慢性扁桃體炎、慢性咽喉炎等第19頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一UACS診斷標(biāo)準(zhǔn)以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴有鼻后滴流感鼻、咽、喉基礎(chǔ)疾病史鼻鏡下變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜表現(xiàn)為蒼白或水腫，清涕或黏涕非變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜肥厚或充血樣改變部分口咽部黏膜可見卵石樣改變或咽后壁附有黏膿性分泌物影像學(xué)檢查：慢性鼻竇炎患者表現(xiàn)為鼻竇黏膜增厚、鼻竇內(nèi)出現(xiàn)液平面等第20頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一UACS治療上，應(yīng)針對病因治療非變應(yīng)性鼻炎血管舒縮性鼻炎全年性鼻炎普通感冒第一代抗組胺藥及減充血劑第21頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一EB概況一種以氣道嗜酸細(xì)胞浸潤為特征的非哮喘性支氣管炎，氣道高反應(yīng)試驗(yàn)陰性，是慢性咳嗽的重要原因之一，主要表現(xiàn)為慢性咳嗽，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好第22頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性咳嗽，表現(xiàn)為多為刺激性干咳，或伴少量黏痰X線胸片正常肺通氣功能正常，BHR陰性，PEF日間變異率正常痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸細(xì)胞比例≥2.5%排除其它嗜酸細(xì)胞增多性疾病口服或吸入糖皮質(zhì)激素有效治療通常采用ICS治療，治療持續(xù)4周以上初始治療可聯(lián)合口服GC（如：潑尼松10～20mgQd×3～5d）EB第23頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一定義：因胃酸和其它胃、食道內(nèi)容物反流或少量誤吸，導(dǎo)致以咳嗽為突出表現(xiàn)的臨床綜合征，屬于胃食反流病的一種特殊類型，也是慢性咳嗽的常見原因之一GERC概況第24頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一GERC診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性咳嗽時間8周以上部分病人可能有反酸、燒心的感覺24h食管pH值監(jiān)測Demeester積分≧12.70，和或SAP≧75%通過病史和相關(guān)檢查，排除CVA、EB、AC等疾病抗返流治療有效少部分合并或以非酸反流（如膽汁反流）為主的患者，其食道pH監(jiān)測結(jié)果未必異常，此類患者可通過食道阻抗檢測或膽汁反流監(jiān)測協(xié)助診斷第25頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一GERC治療調(diào)整生活方式制酸藥：常選用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑促胃動力藥：如多潘立酮等如有胃十二指腸基礎(chǔ)疾?。晕秆?、胃潰瘍、十二指腸炎或潰瘍）伴有幽門螺桿菌感染患者均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的治療藥物系統(tǒng)治療要求3個月以上，一般需2～4周方顯療效。少數(shù)內(nèi)科治療失敗的嚴(yán)重反流患者，可考慮抗反流手術(shù)治療第26頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一AC概況臨床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特應(yīng)癥的因素，抗組胺藥物及糖皮質(zhì)激素治療有效，但不能診斷為CVA、變應(yīng)性鼻炎或EB，將此類咳嗽定義為變應(yīng)性咳嗽診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性咳嗽，多為刺激性干咳。常規(guī)肺通氣功能正常，氣道激發(fā)試驗(yàn)陰性具有下列指征之一有過敏性疾病史或過敏物質(zhì)接觸史變應(yīng)原皮試陽性血清總IgE或特異性IgE增高咳嗽敏感性增高第27頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一AC治療抗組胺藥必要時加用ICS或短期（3～5d）口服GC第28頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一AC、EB、CVA、典型哮喘的比較第29頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一慢性咳嗽病因診斷程序及治療模式診斷原則：重視病史，包括耳鼻咽喉和消化系統(tǒng)疾病病史根據(jù)病史選擇有關(guān)檢查，由簡單到復(fù)雜先檢查常見病，后少見病如條件不具備時，根據(jù)臨床特征進(jìn)行診斷性治療，并根據(jù)治療反應(yīng)確定咳嗽病因，治療無效時再選擇有關(guān)檢查治療模式全面檢查，最后治療選擇檢查，程序治療不作檢查，經(jīng)驗(yàn)治療第30頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一上述患者需要進(jìn)一步做哪些檢查？誘導(dǎo)痰檢查支氣管激發(fā)試驗(yàn)24h食道電極pH監(jiān)測鼻咽鏡或電子喉鏡檢查支氣管鏡檢查及BALF檢查其它？第31頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一第32頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一上述患者檢查結(jié)果支氣管激發(fā)試驗(yàn)乙酰甲膽堿氣道激發(fā)試驗(yàn)陽性誘導(dǎo)痰檢查

EOS比例3.0%其它胸部HRCT陰性第33頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一該患者的診斷？診斷——CVA第34頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一進(jìn)一步認(rèn)識CVA第35頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一CVA與典型的支氣管哮喘有什么區(qū)別？特征典型哮喘CVA癥狀喘息、呼吸困難、咳嗽僅有咳嗽過敏性常見常見氣道高反應(yīng)性存在存在咳嗽反射敏感性正?；蛟黾诱；蛟黾訉χ夤軘U(kuò)張劑的反應(yīng)反應(yīng)良好反應(yīng)良好對皮質(zhì)激素的反應(yīng)反應(yīng)良好反應(yīng)良好痰嗜酸粒細(xì)胞常見常見支氣管組織嗜酸粒細(xì)胞一般一般氣道平滑肌肥大細(xì)胞有有第36頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一CVA和典型哮喘誘導(dǎo)痰嗜酸細(xì)胞和ECP水平比較Allergy2004:59:1055–1062CVA的氣道炎癥

第37頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一NiimietA,etal.EurRespirJ1998;11:1064–1069CVA和典型哮喘嗜酸細(xì)胞和ECP水平比較CVA的氣道炎癥

第38頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一NiimiA，EurRespirJ1998;11:1064CVA嚴(yán)重程度評分與血清ECP以及組織EOS明顯相關(guān)第39頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一白三烯濃度(ng/ml)

p＜0.05CVA患者痰液中白三烯濃度顯著高于正常人群BrightlingCE,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:878–882CVA患者痰白三烯（LTs）水平顯著升高5.8611.1024681012正常人群CVA第40頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一哮喘患者發(fā)生咳嗽的機(jī)制

支氣管痙攣：刺激信號通過平滑肌中牽張傳入纖維引起平滑肌痙攣使氣管腔狹窄 當(dāng)PEF預(yù)計值下降超過20%即可發(fā)生咳嗽

β2激動劑、白三烯受體拮抗劑可緩解咳嗽第41頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一哮喘患者發(fā)生咳嗽的機(jī)制炎癥介質(zhì):

氣道慢性炎癥，炎癥細(xì)胞活化、產(chǎn)生、分泌、釋放多種炎癥介質(zhì)(LTs、PG、BK等)可直接引起咳嗽氣道高反應(yīng):

氣道上皮損傷、脫落，使無髓鞘傳入神經(jīng)c纖維裸露釋放神經(jīng)肽，使軸索反射對刺激異常敏感

以上兩者用ICS及LTRA均有良好控制作用第42頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一哮喘與慢性咳嗽相伴隨WeiWL,etal.ChineseMedicalJournal2004;117(11):1726-8.39％61％有慢性咳嗽癥狀沒有慢性咳嗽癥狀第一次喘息發(fā)作前在隨后的哮喘惡化期間26％58％16％偶爾有咳嗽癥狀第43頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一資料來源：Thorax,2003;58:901–907調(diào)查顯示哮喘平均約引起24.8%的慢性咳嗽哮喘患者的慢性咳嗽患者人數(shù)比例（%）Irwinetal4925Poeetal10936Poeetal13935Irwinetal10224Hoffsteinetal22825O’Connelletal876Smyrniosetal7124Melloetal8814Marchesanietal9214McGarveyetal4323Palombinietal7859Brightlingetal9131SimpsonG866哮喘在慢性咳嗽發(fā)病中所占的比例第44頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一比數(shù)比（OR）來自16個國家的36個中心參與的分析研究顯示，哮喘病史與咳嗽（夜間咳嗽、無痰咳嗽、痰咳）有很強(qiáng)的相關(guān)性C.Janson,etal.

EurRespirJ2001;18:647–654哮喘出現(xiàn)慢性咳嗽的危險性增加1.751.472.570123夜間咳嗽無痰咳嗽痰咳第45頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一ACCP及國內(nèi)慢性咳嗽的診療指南均提出：對于慢性咳嗽的患者，應(yīng)該考慮哮喘是最常見的潛在病因之一對懷疑CVA的患者，若應(yīng)用體格檢查、常規(guī)通氣功能檢查等方法無法確定，可應(yīng)用乙酰甲膽堿吸入激發(fā)試驗(yàn)明確診斷。而對于CVA而言，只有經(jīng)特異的抗哮喘治療咳嗽才能有效的緩解。若無法確診可進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療哮喘與慢性咳嗽第46頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一本病例已確診后的治療與隨訪口服GC？ICS？LABA+ICS？LTRA？茶堿？抗膽堿能藥物？抗生素治療？第47頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一LTRA對CVA患者咳嗽癥狀的改善作用Figure1.MeanpercentageimprovementfrombaselineincoughfrequencySheldonL.Spector,andRicardoA.TanAnnAllergyAsthmaImmunol.2004;93:232–236第48頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一炎癥細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞組織細(xì)胞氣道上皮細(xì)胞氣道平滑肌細(xì)胞氣道內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞氣道神經(jīng)細(xì)胞炎癥介質(zhì)趨化因子半胱氨酰白三烯細(xì)胞因子組胺一氧化氮前列腺素效應(yīng)支氣管痙攣血漿滲出粘液分泌氣道高反應(yīng)性氣道重塑（平滑肌增生和膠原沉積）CVA及典型哮喘患者的氣道炎癥GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006第49頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一哮喘、CVA與ASM第50頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一LTD4

與ASM細(xì)胞的生長[3H]-脫氧胸腺嘧啶苷的結(jié)合（為基線的倍數(shù)）[3H]-脫氧胸腺嘧啶苷的結(jié)合（為基線的倍數(shù)）00.1110單獨(dú)的EGF1.0ng/mLLTD4(μM)***+EGF1.0ng/mL80604020000.1110單獨(dú)的LTD41.0μg/mLEGF(ng/mL)*+EGF1.0ng/mL806040200*PanettieriRA,TanEM,CioccaV,etal.AmJRespirCellMolBiol.1998;19(3):453-61.第51頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一LTRA抑制ASM的生長單獨(dú)的EGF1ng/mlEGF+普侖司特1μM+EGF1.0ng/mL+普侖司特1μM[3H]-脫氧胸腺嘧啶苷的結(jié)合（為基線的倍數(shù)）PanettieriRA,TanEM,CioccaV,etal.AmJRespirCellMolBiol.1998;19(3):453-61.00.1110806040200+EGF1.0ng/mLLTD4(μM)***第52頁，共58頁，2023年，2月20日，星期一LTRA抑制人氣道平滑肌的收縮收縮（％10μM卡巴膽堿）對照普侖司特0.3μM扎魯司特0.3μM泊比司特1μMPanettieriRA,TanEM,CioccaV,etal.AmJRespirCellMolBiol.1998;19(3):453-61.LTD4(-logM)10987