抗菌藥物的合理應(yīng)用

抗菌藥物的合理應(yīng)用第1頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一抗菌藥物的合理用藥概念3R原則：合適的有指征的病人（Rightpatient）合適的抗生素（Rightantibiotic）合適的時間--早期治療和適當(dāng)療程（Righttime）3D原則：Drug，Dose，Duration但是，在合理用藥中，隨著臨床耐藥/多重耐藥問題的日益尖端，各種新藥不斷涌現(xiàn)，個體化治療的提倡，顯然既往的“合理用藥”己經(jīng)不能完全滿足現(xiàn)有的抗菌治療要求。優(yōu)化抗菌治療的概念應(yīng)運而生。第2頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一優(yōu)化抗菌治療2RDM：Rightpatient（有指征的病人）

Rightantibiotic（合適的抗生素）

Dose（適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)）

Duration（合適的療程）

Maxima1outcome（盡可能好的療效）

Minimalresistance（盡可能低的耐藥）2RDM的結(jié)果自然是醫(yī)療費用下降。優(yōu)化抗菌治療強(qiáng)調(diào)的不僅是選用合適的藥物，而是優(yōu)選藥物。優(yōu)化抗菌治療的重要理論依據(jù)是抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）的研究成果

意大利的研究顯示：失敗率病死率平均住院時間PK/PD調(diào)整的治療組17．5%4．9%11天未按PK/PD用藥組31．9%10．1%16天第3頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生第4頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一以病人為中心團(tuán)隊合作第5頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一合理用藥基本原則及早確立致病原熟悉藥物特性(抗菌特性、藥動學(xué)特性、不 良反應(yīng)等)病人狀況(生理特點、肝腎功能、免疫狀況)避免濫用(預(yù)防用藥、局部用藥、病毒感染、 聯(lián)合用藥)正確的給藥方案第6頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一抗菌治療原則盡早開始經(jīng)驗治療（留取血標(biāo)本后）根據(jù)細(xì)菌藥敏調(diào)整用藥盡量采用殺菌劑，必要時采用有效的藥物聯(lián)合中重度疾病治療初必須靜脈給藥，保證藥物吸收劑量大于一般治療量，療程宜較長，一般體溫平后7-10日，有遷徙病灶者酌情延長第7頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一（一）給藥方案的選擇選擇藥物種類和給藥方案時，必須兼顧藥效學(xué)（PD)和藥動學(xué)(PK)兩種參數(shù)。因為藥效學(xué)和藥動學(xué)相結(jié)合參數(shù)是判斷抗菌藥體內(nèi)療效的最重要指標(biāo)第8頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一臨床藥動學(xué)（PK）是研究在臨床劑量下，體液中濃度（C）的時間（t）過程關(guān)系臨床藥效學(xué)（PD）則是研究體液中濃度與藥效（E）的關(guān)系近年來將體外藥效學(xué)指標(biāo)MIC和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)結(jié)合起來，即將PD與PK結(jié)合起來，以探討抗感染化療中的量-效關(guān)系（如Cmax/MIC），和時效關(guān)系（如T＞MIC），以優(yōu)化給藥方案第9頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一

評價藥效作用的主要指標(biāo)1、最低抑菌濃度和最低殺菌濃度（MIC/MBC）用于比較不同藥物的藥效強(qiáng)度。MBC/MIC值比較接近時,說明該藥可能為殺菌劑。2、累積抑菌百分率曲線以MIC試驗中的藥物濃度為橫座標(biāo)，累積抑菌百分率為縱座標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強(qiáng)度。第10頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一

3、殺菌曲線是抗菌藥物藥效動力曲線。以藥物作用時間為橫座標(biāo)，以細(xì)菌計數(shù)為橫座標(biāo)描記的時效曲線。

曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應(yīng)FIC>0.5-1相加效應(yīng)FIC>1-2無關(guān)效應(yīng)FIC>2拮抗效應(yīng)第11頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一（二）抗生素藥效學(xué)與藥代動力學(xué)

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERSPK：Cmax、AUC、T1/2

PD：MIC

PK/PD：AUC/MIC，Cmax/MICT>MIC

第12頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一決定劑量依賴性療效的關(guān)鍵參數(shù)

8-10與臨床療效有關(guān)的PK/PD參數(shù)第13頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶、大環(huán)內(nèi)酯類磺胺/甲氧芐啶

鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、阿奇霉素、唑類抗真菌藥

主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)T>MIC和t1/2主要參數(shù)T>MIC,PAE，t1/2，AUC24/MIC濃度依賴性第14頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)(PK/PD)

根據(jù)PK/PD，抗生素可分為：劑量依賴性時間依賴性喹諾酮類臨床療效主要取決于:Cmax/MIC：>8-10AUC24/MIC(AUIC)：>100-125(喹諾酮類對革蘭氏陰性腸桿菌與銅綠假單胞菌*)，>30(左氧氟沙星對肺炎鏈球菌*)頭孢類臨床療效主要取決于:T>MIC：藥物濃度超過MIC的時間時間濃度CmaxMICCmax/MICT>MIC*AmbrosePG,GraselaDMetal.AntimicrobAgentsChemoth.2001;45:2793-2796第15頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一效量時ADR量時PK、PD、ADR相結(jié)合第16頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一

第一大類：

時間依賴型殺菌作用特點：當(dāng)抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強(qiáng)。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合,

殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)

（紅、克）第17頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一T>MIC模式圖時間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時間曲線T>MIC(h)T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達(dá)到大于85%的臨床療效第18頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一時間依賴型抗生素

殺菌和弱-中等程度持續(xù)效應(yīng)殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)PK/PD參數(shù)T﹥MICAUC﹥MIC抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類伊曲康唑萬古霉素氟康唑

注：PK=藥代動力學(xué)PD=藥效學(xué)T=時間MIC=最低抑菌濃度AUC=血藥濃度對時間曲線下總面積中國抗感染化療雜志2003：177第19頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。第20頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一

長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。

如頭孢曲松半衰期為8h，可以一日一次給藥。

如阿奇霉素半衰期長達(dá)35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。

第21頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強(qiáng)。細(xì)菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。第二大類:

濃度依賴性抗生素第22頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一第23頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應(yīng)一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次濃度依賴性抗生素特點第24頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一（三）濃度依賴性抗菌藥氨基糖苷的給藥方案根據(jù)藥效學(xué)取決于PD和PK相結(jié)合的濃度指標(biāo)，保證使Cmax/MIC>8～12，所以應(yīng)選擇1次/d給藥方案，以使峰濃度盡可能提高，從而增加療效和減少適應(yīng)性耐藥氨基糖苷的耳毒性、腎毒性分別與腎組織和內(nèi)耳積累量成正比，而積累量與給藥次數(shù)成正相關(guān)，所以減少給藥次數(shù)可降低耳、腎毒性藥效學(xué)和耳、腎毒性兩方面結(jié)合起來，可見1次/d給藥方案的優(yōu)越性。第25頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一（四）濃度依賴性抗菌藥氟喹諾酮的給藥方案以喹諾酮為代表的濃度依賴性抗菌藥，亦可用Cmax/MIC作體內(nèi)抗菌作用的指標(biāo)，但更適合用于用AUC/MIC作為體內(nèi)抗菌療效的指標(biāo)抗革蘭陰性菌一般要求AUC/MIC>125～250，其體內(nèi)藥效高且耐藥率低，所以應(yīng)減少給藥次數(shù)但喹諾酮的中樞等不良反應(yīng)多與劑量呈正相關(guān)，所以要根據(jù)病人的耐受性適當(dāng)選擇給藥方案第26頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一2003年喹諾酮藥物對常見陰性菌的敏感性藥物大腸肺克陰溝銅綠鮑曼不動嗜麥環(huán)丙36.68175736571氧氟36.68175526774左氧38.78277596880司巴378171577883莫昔438478637891加替488787768589第27頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一（五）時間依賴性β內(nèi)酰胺類的

給藥方案β內(nèi)酰胺類屬于時間依賴性抗菌藥，即取決于血藥濃度達(dá)到并維持超過MIC的時間占兩次給藥時間間隔τ的百分比，要求其比值>40％所以應(yīng)一日多次給藥，使其有效時間盡可能延長第28頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一常用β內(nèi)酰胺類抗菌藥的半衰期分類代表性品種T1/2(h)τ（h)無廣譜PAE的β-內(nèi)酰胺類阿莫西林氨曲南，頭孢唑林頭孢噻肟頭孢曲松11～2>2>8881224有廣譜PAE的β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類糖肽類紅霉素≥16412128第29頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一注意抗生素后效應(yīng)（PAE）是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE的機(jī)理可能因藥物清除后，藥物在細(xì)菌靶位仍長時間結(jié)合，細(xì)菌受到非致死性損傷、恢復(fù)再生長時間延遲所致。PAE相當(dāng)于實驗組與對照組細(xì)菌恢復(fù)對數(shù)生長期時間差。PAE的影響因素細(xì)菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細(xì)菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等。第30頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機(jī)制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8

第31頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一注意MPC-防細(xì)菌變異濃度MPC（MutantPreventionConcentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438第32頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一注意藥物的組織滲透性:%tissue/serum61%~40%~20%Peritonealdialysisfluid

94%~40%~30%Muscle

104%77%Inflammatoryblisterfluid

450%11%–17%ELF

70%~10%0%–18%CSF60%~50%–60%7%–13%Bone

Linezolid

Teicoplanin

Vancomycin

Tissue

第33頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一Concentrationofantimicrobialdrugsinrespiratoryfluidsandtissues(RatioELF/serum%)Ampicillin 3-10Piperacillin 4-15Cefaclor 8-10Cefuroxime 18Cefotaxime 25Ceftazidime 20Cefepime 95-100Imiepenem 70Meropenem 30-40Erythromycin 5Minocin 28-60TMP/SMX>100/13-18Amikin 24Gentamicin 27-40Netilmicin14-20Isepamicin 80Levofloxacin 100Linezolid 450Vancomycin 15第34頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時腦膜炎時CSf濃度≧MICCSf濃度≧MICCSf濃度<MICCSf中濃度難測

氯青鏈芐星青SD氨芐慶大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他啶苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋辛兩性B乙胺丁醇西丁乙硫異煙胺氨曲南氟康唑美羅培南5－FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星萬古第35頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一組織分布濃度骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠第36頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一（六）給藥時機(jī)的選擇危重急癥強(qiáng)調(diào)盡早開始合理治療或迅速給予適當(dāng)治療CAP強(qiáng)調(diào)不做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏，早期開始經(jīng)驗治療（最好4h之內(nèi)）如ＣAP延緩應(yīng)用適當(dāng)抗菌治療24h，死亡危險增加7.7倍第37頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一（七）抗菌藥的聯(lián)合方案選擇第38頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用有兩個目的為了應(yīng)對耐藥菌和/或增加療效為了擴(kuò)大抗菌譜覆蓋所有可能的病原菌抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用要有明確的指征，如單一藥物不能控制的危重感染等第39頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一１．應(yīng)對耐藥菌和/或增加療效的聯(lián)合為了應(yīng)對耐藥菌和/或增加抗菌活性以獲得協(xié)同或相加作用，最好的聯(lián)合方案是聯(lián)合不同作用機(jī)制的抗菌藥物，即聯(lián)合作用于不同靶位的抗菌藥，即選擇不同作用機(jī)理的抗菌藥進(jìn)行聯(lián)合第40頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一抗MRSA的聯(lián)合用藥治療MRSA引起的肺膿腫、細(xì)菌性腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨、關(guān)節(jié)感染和頜面部等嚴(yán)重感染，在我國04年指導(dǎo)原則中，病原治療的宜選藥物多采用萬古霉素±磷霉素或萬古霉素±利福平第41頁，共50頁，2023年，2月20日，星期一萬古霉素和磷霉素的聯(lián)用：都屬于破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成的殺菌性抗生素，磷霉素作用于金葡菌細(xì)胞壁合成的早期靶位，糖肽類作用于中期靶位，聯(lián)合應(yīng)用時對粘肽合成的早期和中期產(chǎn)生雙重阻斷，從而產(chǎn)生協(xié)同作用。并應(yīng)對細(xì)菌的耐藥萬古霉素與利福平的聯(lián)用：前者破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成，后者因抑制細(xì)菌DNA依賴性RNA多聚酶而阻斷細(xì)菌核糖核酸的合成，各自作用于不同靶位，所以產(chǎn)生協(xié)同和應(yīng)對細(xì)菌耐藥第42頁，共5