制藥工程專業(yè)導(dǎo)論02.化學(xué)制藥

制藥工程專業(yè)導(dǎo)論02.化學(xué)制藥第一頁，共26頁。一、藥物化學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)藥物化學(xué)(medicinalchemistry)是發(fā)現(xiàn)和發(fā)明新藥，合成化學(xué)藥物，闡明藥物構(gòu)效關(guān)系、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞和生物大分子之間相互作用規(guī)律的一門綜合性學(xué)科。藥物化學(xué)這門學(xué)科有著十分豐富的內(nèi)涵和廣闊的研究領(lǐng)域，既要研究化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和變化規(guī)律，又要了解用于人體后的生理、生化效應(yīng)。藥物化學(xué)在創(chuàng)制新藥中，首先提供后續(xù)學(xué)科研究的物質(zhì)基礎(chǔ)，因而起著十分重要的作用，是藥學(xué)研究領(lǐng)域中的帶頭學(xué)科。第二頁，共26頁。藥物化學(xué)的主要任務(wù)：研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，通常稱為構(gòu)效關(guān)系；研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)間的關(guān)系；研究藥物合成新工藝、新技術(shù)和新方法，以提高藥物合成設(shè)計(jì)水平。第三頁，共26頁。闡明藥物與受體，包括酶、核酸和離子通道等的相互作用；鑒定藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布的性質(zhì)及代謝產(chǎn)物。為研究設(shè)計(jì)新藥及臨床上科學(xué)合理用藥、藥物制劑分析檢驗(yàn)提供化學(xué)依據(jù)。通過藥物分子設(shè)計(jì)(moleculardrugdesign)或?qū)哂幸欢ㄉ锘钚曰衔锏姆蛛x、鑒定或結(jié)構(gòu)修飾，獲得新化學(xué)實(shí)體，創(chuàng)制新藥。第四頁，共26頁。二、化學(xué)制藥工程概述化學(xué)制藥工程是一門交叉應(yīng)用學(xué)科，它以化學(xué)、藥學(xué)、工程學(xué)、管理學(xué)及相關(guān)科學(xué)理論為基礎(chǔ)，涉及化學(xué)藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，尤其側(cè)重于利用技術(shù)手段解決化學(xué)藥品生產(chǎn)過程中的工程技術(shù)問題，實(shí)現(xiàn)化學(xué)藥品的規(guī)模化生產(chǎn)，具有較強(qiáng)的工程技術(shù)特征。第五頁，共26頁。1、現(xiàn)代化學(xué)制藥工業(yè)特點(diǎn)：化學(xué)合成藥物的生產(chǎn)具有：產(chǎn)品品種多、更新快、生產(chǎn)工藝復(fù)雜；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；現(xiàn)代化學(xué)制藥工業(yè)具有高度的技術(shù)性、科學(xué)性。生產(chǎn)中儀器、儀表、電子技術(shù)、自動控制廣泛運(yùn)用；生產(chǎn)過程中分工細(xì)致、合理，組織協(xié)作。

第六頁，共26頁。2、我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展重點(diǎn)：1）提高合成藥中間體和合成藥水平。化學(xué)藥品屬于精細(xì)化工，離不開中間體和化工原料。2）加強(qiáng)環(huán)境保護(hù)。環(huán)境與質(zhì)量、安全均應(yīng)放在突出位置。研究和推行清潔工藝，控制污染總量。3）提高出口藥品質(zhì)量。擴(kuò)大出口，減少消耗高、污染嚴(yán)重、附加值低的原料藥出口，增加技術(shù)含量高、附加值高的原料藥出口。第七頁，共26頁?；瘜W(xué)制藥的生產(chǎn)工藝路線：化學(xué)原料→藥物合成↓分離純化↓精制結(jié)晶↓藥物原料→加工制劑(片劑、注射劑等)第八頁，共26頁。三、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系藥物化學(xué)從藥物學(xué)中獨(dú)立出來大約開始于19世紀(jì)，當(dāng)時主要是應(yīng)用化學(xué)方法提取植物藥中的有效成分，例如，從阿片中提取嗎啡(Morphine)，從顛茄中提取阿托品(Atropine)，從金雞納樹皮中提取奎寧(Quinine)，從古柯葉中提取古柯堿，從茶葉中提取咖啡因(Caffine)等。第九頁，共26頁。由于生物化學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)的進(jìn)展，逐漸了解到一些藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了某些類型藥物呈現(xiàn)藥效的基本結(jié)構(gòu)，提出了藥效團(tuán)(Pharmacophore)的概念。第十頁，共26頁。1878年Langley提出的受體(Receptor)概念，他認(rèn)為哺乳動物細(xì)胞中存在受體，藥物與其受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。在此之后，受休學(xué)說的發(fā)展，解釋了許多藥物的作用機(jī)理，促進(jìn)了新藥的發(fā)展。這一時期在解熱鎮(zhèn)痛藥、催眠藥、麻醉藥、消毒殺菌藥等均有新的發(fā)現(xiàn)。第十一頁，共26頁。

1935年Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌和葡萄球菌有抑制作用，對其構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的研究導(dǎo)致發(fā)展了磺胺類抗菌藥，并創(chuàng)立了抗代謝學(xué)說。青霉索是在1929年英國細(xì)菌學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)，1940年以后用于臨床，在此之后，由于藥物化學(xué)、酶學(xué)、微生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，許多種抗生素相繼發(fā)現(xiàn)井用于臨床，新的抗生素、半合成青霉震、頭孢菌紊的發(fā)展長興不衰。第十二頁，共26頁。1、藥物理化性質(zhì)對藥效的影響藥物作用部位的濃度是決定藥物活性的主要因素之一。藥物到達(dá)作用部位必須通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其通過能力取決于藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度、分子極性、表面活性、化學(xué)活性、立體化學(xué)等。第十三頁，共26頁。2、藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響藥物的基本結(jié)構(gòu)是藥物藥效結(jié)構(gòu)，是影響結(jié)構(gòu)特異性藥物與受體相互作用，形成復(fù)合物的重要因素。包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物的電子密度分布、藥物的立體結(jié)構(gòu)等。第十四頁，共26頁。四、化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)修飾化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾是在保護(hù)藥物的基本結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，僅對某些功能基團(tuán)進(jìn)行一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的產(chǎn)物，在機(jī)體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來的藥物結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效，原來的藥物稱為母體藥物（ParentDrug），修飾后的化合物則為藥物的前體，也叫前體藥物（Prodrug）。第十五頁，共26頁。依那普利(Enalapril)、賴諾普利(Lisinopril)

依那普利為前體藥物，依那普利在體內(nèi)需經(jīng)代謝活化，水解生成具活性的二酸形式依那普利那(Enalaprilat)，發(fā)揮藥效。為長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。賴諾普利是依那普利的活性代謝物依那普利那的賴氨酸(2,6-二氨基己酸)衍生物。具有緩慢、長效的降壓作用。第十六頁，共26頁。雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)

雷米普利、喹那普利均為前體藥物。在體內(nèi)需經(jīng)代謝活化，水解生成相應(yīng)的具活性的二酸形式后發(fā)揮藥效。

第十七頁，共26頁。1、化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的通過結(jié)構(gòu)修飾，使藥物在特定部位發(fā)生作用；通過結(jié)構(gòu)修飾，使藥物的穩(wěn)定性增強(qiáng)；通過結(jié)構(gòu)修飾，改善藥物的溶解性能；通過結(jié)構(gòu)修飾，調(diào)整藥物的油水分配系數(shù)等。第十八頁，共26頁。2、常見的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法藥物的成鹽修飾；藥物的成酯修飾；藥物的成酰胺修飾；其他：成葡萄糖苷、醚化修飾、開環(huán)或環(huán)化、氨甲化等。第十九頁，共26頁。3、先導(dǎo)化合物研究隨機(jī)篩選與意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物；從天然生物活性物質(zhì)得到先導(dǎo)化合物；以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；由藥物的臨床副作用觀察發(fā)掘先導(dǎo)化合物；從生物轉(zhuǎn)化尋找先導(dǎo)化合物；組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)化合物；基于大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物。第二十頁，共26頁。五、化學(xué)制藥主要課程1、藥物合成反應(yīng)

介紹常見的藥物合成單元反應(yīng)，包括鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、重排反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)等的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件和在藥物研究領(lǐng)域的應(yīng)用。以官能團(tuán)的反應(yīng)為中心，闡明各個反應(yīng)的機(jī)理，以及反應(yīng)原料和反應(yīng)試劑的結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件、反應(yīng)方向、反應(yīng)產(chǎn)物之間的關(guān)系。第二十一頁，共26頁。2、藥物化學(xué)介紹常用藥物的名稱、化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、用途及重要藥物類型的構(gòu)效關(guān)系。藥物在貯存過程中可能發(fā)生的化學(xué)變化及其化學(xué)結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性之間的關(guān)系；一些重要藥物在體內(nèi)發(fā)生的與代謝有關(guān)的化學(xué)變化及與生物活性的關(guān)系。以光學(xué)活性體供藥的藥物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)、生物活性特點(diǎn)及命名，藥物化學(xué)修飾的目的和方法，第二十二頁，共26頁。3、藥物設(shè)計(jì)學(xué)本課程在“藥物化學(xué)”的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)介紹藥物設(shè)計(jì)的基本思路，方法和技術(shù)，除包括新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)中最重要的部分——先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化外，還涉及新藥研究開發(fā)的程序。主要內(nèi)容有先導(dǎo)化合物、藥物設(shè)計(jì)原理和方法、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。第二十三頁，共26頁。4、化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇及其評價方法、