艾瑞妮HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期二線治療標(biāo)準(zhǔn)治療

瑞不可擋，恒久艾她艾瑞妮?-HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期二線治療標(biāo)準(zhǔn)治療2020CSCOBC指南重大更新

艾瑞妮?+卡培他濱為HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期二線的唯一首選方案分層I級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦Ⅲ級(jí)推薦H治療失敗吡咯替尼+卡培他濱（1A）1、T-DM1（1A）2、拉帕替尼+卡培他濱（2B）1、吡咯替尼單藥2、TKI聯(lián)合其他化療（2B）3、H聯(lián)合其他化療（2B）2020CSCOBC指南HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療2020CSCO乳腺癌診療指南JianbinLi,ZeifeiJiang.TBCR,2020注：H治療失敗包括兩類(lèi)人群：晚期一線使用含曲妥珠單抗方案治療進(jìn)展的患者；輔助階段使用曲妥珠單抗治療過(guò)程中或治療結(jié)束后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者。III期PHOEBE結(jié)果榮登2020ASCO口頭匯報(bào)

優(yōu)異的療效證實(shí)艾瑞妮?為HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期二線標(biāo)準(zhǔn)治療XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.吡咯替尼+卡培他濱為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案目前晚期二線可選方案療效吡咯替尼拉帕替尼曲妥珠單抗T-DM1安全性適應(yīng)癥醫(yī)保指南推薦十年一劍——艾瑞妮?

中國(guó)自主研發(fā)抗HER2治療TKI類(lèi)藥物，自問(wèn)世以來(lái)碩果累累與HER1、HER2和HER4的胞內(nèi)激酶區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合阻止HER家族同/異源二聚體形成，抑制自身磷酸化阻斷下游信號(hào)通路的激活，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)HER1/EGFRHER2HER3HER4吡咯替尼吡咯替尼吡咯替尼胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61.MaF,etal.JClinOncol.2017Sep20;35(27):3105-3112.連續(xù)多個(gè)大型研究，夯實(shí)艾瑞妮?在晚期二線標(biāo)準(zhǔn)治療地位2013201420152016201720182019III期-新輔助(聯(lián)合曲妥珠單抗+多西他賽)挑戰(zhàn)新輔助雙靶III期-晚期一線(聯(lián)合曲妥珠單抗+多西他賽)挑戰(zhàn)晚期一線雙靶III期-高危輔助延長(zhǎng)(曲妥珠單抗序貫吡咯替尼)挑戰(zhàn)高危輔助延長(zhǎng)I期-劑量爬坡探索最大耐受劑量初步證實(shí)療效和安全性JCOII期-晚期（vs拉帕替尼）有條件獲批晚期一線、二線適應(yīng)癥2019JCOIII期PHENIX研究-晚期二線（vs安慰劑）大樣本量人群中證實(shí)吡咯替尼在晚期二線的療效2019ASCO20122020III期PHOEBE研究-晚期二線（vs拉帕替尼）進(jìn)一步證實(shí)吡咯替尼在晚期二線療效2020ASCOⅡ期研究：艾瑞妮?vs拉帕替尼獲得更好療效

吡咯替尼+卡培他濱(n=65)拉帕替尼+卡培他濱(n=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]

ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)Pvaluep=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)總體PFS達(dá)18.1月，顯著優(yōu)于對(duì)照組的7.0月顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)63.7%總體ORR達(dá)78.5%，顯著優(yōu)于對(duì)照組的57.1%n=65n=630.363＜0.0001MaF,etal.JClinOncol.2019Aug20:JCO1900108*研究者評(píng)估的PFSIII期PHENIX研究，艾瑞妮?方案顯著延長(zhǎng)PFS，提高ORRPFS(%)隨機(jī)化后時(shí)間（月）11.1月4.1月HR(95%CI):0.18(0.13–0.26)p<0.001吡咯替尼+卡培他濱安慰劑+卡培他濱PHENIX-吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比安慰劑聯(lián)合卡培他濱治療既往使用過(guò)曲妥珠單抗和紫杉類(lèi)藥物的HER2表達(dá)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照III期研究吡咯替尼+卡培他濱組mPFS11.1個(gè)月ZefeiJiang,etal.ASCO,2019,abstract1001×4倍ORRp<0.001CRPRORR吡咯替尼+卡培他濱（n=185）安慰劑+卡培他濱（n=94）III期PHOEBE研究，進(jìn)一步驗(yàn)證艾瑞妮?在曲妥珠單抗經(jīng)治患者的療效分層因素:激素受體狀態(tài)(ER和/或PR陽(yáng)性vs

ER及PR陰性)晚期階段已接受的化療線數(shù)(≤1vs2)BICR，盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估吡咯替尼

(400mg口服qd)+卡培他濱

(1000mg/m2

口服bidD1–14/21天周期)病理證實(shí)的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往接受過(guò)曲妥珠單抗及紫杉類(lèi)治療，接受或未接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)晚期階段接受過(guò)≤2線化療拉帕替尼

(1250mg口服qd)+卡培他濱

(1000mg/m2

口服bidD1–14/21天周期)主要終點(diǎn):PFS(BICR)次要終點(diǎn):OSORRDoRCBRTTP安全性臨床試驗(yàn)登記號(hào)：NCT03080805R1:1*根據(jù)RECISTv1.1評(píng)估腫瘤緩解情況

XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.吡咯替尼對(duì)比拉帕替尼的隨機(jī)對(duì)照研究PHOEBE研究證實(shí)艾瑞妮?顯著延長(zhǎng)PFS，OS獲益趨勢(shì)明顯+5.7個(gè)月吡咯替尼組中位PFS12.5個(gè)月較拉帕替尼組顯著延長(zhǎng)5.7個(gè)月吡咯替尼組一年總生存率91.3%拉帕替尼組僅77.4%P＜0.0001HR=0.39（95%CI,0.27-0.56）HR=0.46（95%CI,0.22-0.99）*兩組患者均未達(dá)到中位OS，數(shù)據(jù)有待成熟XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.曲妥珠單抗跨線使用面臨耐藥問(wèn)題，晚期二線療效有限耐藥機(jī)制原發(fā)耐藥繼發(fā)耐藥發(fā)生率胞內(nèi)/胞外p95HER2過(guò)表達(dá)是未知20%~60%（HER2陽(yáng)性乳腺癌）胞外HER2突變是未知未知胞內(nèi)/胞外HER2?16是未知89%（局部淋巴結(jié)陽(yáng)性）胞外MUC4過(guò)表達(dá)是未知未知胞外PI3K信號(hào)通路異常活化PTEN丟失是未知22~47%胞內(nèi)PI3KCA突變是可能13%~31%胞內(nèi)激活替代通路HER3是未知未知胞內(nèi)IGF-1R是未知未知胞內(nèi)EGFR是是10%~36%（過(guò)表達(dá)）胞內(nèi)卡培他濱曲妥珠單抗+卡培他濱

P=0.03388.2月5.6月TTP月卡培他濱曲妥珠單抗+卡培他濱P=0.257OS月25.5月20.4月晚期二線使用曲妥珠單抗mTTP8.2月晚期二線使用曲妥珠單抗OS無(wú)獲益GBG-26研究：曲妥珠單抗+卡培他濱治療既往曲妥珠單抗治療中進(jìn)展的HER2陽(yáng)性MBC3多種機(jī)制引起曲妥珠單抗耐藥1-21.PohlmannPRetal.ClinicalCancerResearch,2009,15(24):7479-7491.2.MitraD,etal.MolCancerTher.2009Aug;8(8):2152-623.vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006.曲妥珠單抗跨線使用屬歷史的無(wú)奈，隨著新藥涌現(xiàn)，已逐漸被取代2012201320182019分層I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦抗HER-2二線治療

L*X（拉帕替尼+卡培他濱）（1A）1.H*+更換化療藥（2A）2.T-DM1（1B）H*L*

（曲妥珠單抗+拉帕替尼）（2B）2.L*+其他化療藥（如長(zhǎng)春瑞濱）（2B）分層I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦抗HER-2二線治療LX（拉帕替尼+卡培他濱）（1A）1.吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱（2A）2.T-DM1（1A）1.TKI+其他化療藥（如長(zhǎng)春瑞濱）（2B）2.HL（曲妥珠單抗+拉帕替尼）（2B）3.H*+更換化療藥（2B）曲妥珠單抗+化療晚期二線可選方案2曲妥珠單抗+化療晚期二線其他推薦方案3-5NCCNCSCO-BC曲妥珠單抗+更換化療晚期二線II級(jí)推薦6曲妥珠單抗+更換化療晚期二線III級(jí)推薦7曲妥珠單抗+化療晚期二線優(yōu)選方案11.NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌（2012.V1）2.NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌（2013.V1）3.NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌（2018.V1）4.NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌（2019.V3）5.NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌（2020.V1）6.CSCO乳腺癌診療指南（2018.v1）2020分層I級(jí)推薦II級(jí)推薦III級(jí)推薦H治療失敗吡咯替尼+卡培他濱（1A）1、T-DM1（1A）2、拉帕替尼+卡培他濱（2B）1、吡咯替尼單藥2、TKI聯(lián)合其他化療（2B）3、H聯(lián)合其他化療（2B）曲妥珠單抗+更換化療晚期二線III級(jí)推薦87.CSCO乳腺癌診療指南（2019.v1）8.CSCO乳腺癌診療指南（2020.v1）國(guó)際指南推薦的晚期二線藥物T-DM1同樣面臨耐藥問(wèn)題EMILIA研究1-T-DM1用于晚期二線顯著優(yōu)于拉帕替尼時(shí)間(月)PFS（%）T-DM1(n=495)卡培他濱+拉帕替尼(n=496)HR=0.65095%CI=0.55-0.77P<0.0019.6月6.4月DM1：Emtansine微管蛋白抑制劑曲妥珠單抗T-DM1本質(zhì)為曲妥珠單抗-化療藥物偶聯(lián)2用于晚期二線同樣可能面臨曲妥珠單抗耐藥問(wèn)題ADC：抗體藥物偶聯(lián)1.VermaSet.al.NEnglJMed.2012,367(19):1783-92.KADCYLA?FDA說(shuō)明書(shū)：20190503版T-DM1獲益雖優(yōu)于其他二線方案，但已被艾瑞妮?超越吡咯替尼*吡咯替尼*拉帕替尼安慰劑拉帕替尼+卡培他濱T-DM1拉帕替尼+卡培他濱卡培他濱PHOEBE1PHENIX2EMILIA4EGF1001515GBG-266曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.ZefeiJiang,etal.ASCO,2019,abstract1001MaF,etal.JClinOncol.2019Aug20:JCO1900108VermaSet.al.NEnglJMed.2012,367(19):1783-91GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006.吡咯替尼*拉帕替尼吡咯替尼Ⅱ期研究3*IRC評(píng)估的PFSN=266N=279N=128N=991N=324N=156T-DM1在亞裔人群OS無(wú)顯著獲益，血小板減少發(fā)生率較總?cè)巳焊逧MILIA研究終期總生存分析總?cè)巳褐蠺-DM1組OS顯著獲益，而亞裔人群OS無(wú)顯著獲益DiérasV,etal.LancetOncol.2017Jun;18(6):732-742.亞裔人群≥3級(jí)血小板減少發(fā)生率是總?cè)巳旱?倍1EMILIA研究中總?cè)巳汉蛠喴崛巳骸?級(jí)血小板減少發(fā)生率發(fā)生率PHEREXA：晚期二線H+P雙靶未能顯著增加患者獲益P=0.0731PHEREXA研究納入452例曲妥珠單抗治療期間或治療后疾病進(jìn)展的HER2陽(yáng)性MBC患者，1:1隨機(jī)分組，接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+卡培他濱或曲妥珠單抗+卡培他濱，主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS和安全性。研究失敗PFS主要終點(diǎn)沒(méi)達(dá)到，一切次要皆枉然UrruticoecheaA,etal.JClinOncol.2017Sep10;35(26):3030-3038.H+P用于晚期二線關(guān)鍵研究未達(dá)到主要終點(diǎn)帕妥珠單抗在二線使用既無(wú)適應(yīng)癥，也無(wú)指南推薦艾瑞妮?為曲妥珠單抗經(jīng)治HER2陽(yáng)性MBC帶來(lái)突破性獲益XuB,etal.2020ASCO,abstract1003.ZefeiJiang,etal.ASCO,2019,abstract1001MaF,etal.JClinOncol.2019Aug20:JCO1900108VermaS,et.al.NEnglJMed.2012,367(19):1783-91CEGeyer,etal.NEnglJMed,2006:2733-2743.FAndré,etal.LancetOncol.2014May;15(6):580-91.Blackwell,K.L,etal.JClinOncol,2010.28(7):1124-30mPFS/mTTP（月）ORR無(wú)論基線是否存在腦轉(zhuǎn)移，吡咯替尼均可改善其生存

CSCOBC指南推薦艾瑞妮?可用于HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療化療或靶向治療可能有效藥物包括：卡培他濱、拓?fù)涮婵?、替莫唑胺等HER陽(yáng)性患者可考慮TKI（吡咯替尼或拉帕替尼）2020CSCOBC指南推薦的腦轉(zhuǎn)移藥物治療2020CSCO乳腺癌診療指南2.ZefeiJiang,etal.ASCO,2019,abstract1001基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移mPFSHR(95%CI):0.17(0.12–0.25)p<0.001吡咯替尼+卡培他濱安慰劑+卡培他濱風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)吡咯替尼組16414110365381130安慰劑組8437112000011.1月4.1月PFS(%)隨機(jī)化后時(shí)間（月）+7月6.9月4.2月HR(95%CI):0.32(0.13–0.77)p=0.011吡咯替尼+卡培他濱安慰劑+卡培他濱基線有腦轉(zhuǎn)移mPFSPFS(%)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)吡咯替尼組21181063200安慰劑組106300000隨機(jī)化后時(shí)間（月）+2.7月艾瑞妮?

-HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期二線的標(biāo)準(zhǔn)治療

療效、安全性、適應(yīng)癥、價(jià)格、指南地位