多靶點(diǎn)循環(huán)改善劑安步樂克

多靶點(diǎn)循環(huán)改善劑安步樂克第1頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一5-羥色胺的作用及ANPLAG的作用點(diǎn)作用點(diǎn)改善作用血管平滑肌5-HT2受體第2頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一靶點(diǎn)一：抑制血小板凝集靶點(diǎn)二：抑制病變血管收縮靶點(diǎn)三：抑制血管平滑肌增殖靶點(diǎn)四：改善側(cè)枝循環(huán)血流量靶點(diǎn)五：改善紅細(xì)胞變形能力

(三個(gè)抑制兩個(gè)改善）安步樂克—多靶點(diǎn)循環(huán)改善劑第3頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一口服ANPLAG后1.5小時(shí)即可出現(xiàn)抑制血小板凝集作用口服ANPLAG可顯著抑制同時(shí)添加5-羥色胺與膠原誘發(fā)的血小板凝集。凝集的抑制作用，出現(xiàn)比較快，服藥后1.5小時(shí)即可達(dá)到最高峰并持續(xù)4－8小時(shí)，12小時(shí)后凝集性示恢復(fù)傾向。健康成年男子6例口服ANPLAG100mg。1.5，4，6及12小時(shí)后測定血小板凝集率。小時(shí)服藥時(shí)間血小板凝集率抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.**:P<0.01第4頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一安步樂克對血管的雙重作用①抑制受損血管的收縮②抑制側(cè)枝血管的收縮改善循環(huán)血流量培達(dá)、德納、

PGI2擴(kuò)張正常血管DualEffect（受損血管＋側(cè)枝血管）≧血管擴(kuò)張作用第5頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一安步樂克對血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用１２３0無增殖因子5-羥色胺1uM血管緊張素Ⅱ１uMPDGF1uM內(nèi)皮素1uMSushilK.Sharma.et.al:AnnThoracSurg,71.1856,2001細(xì)胞數(shù)×１05對照安步樂克N=5P<0.05第6頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一山﨑義光：5-羥色胺研究在循環(huán)系統(tǒng)領(lǐng)域的新開展161-67，2002MedicalReview公司控制（n=40）0.10.080.060.040.020沙格雷酯（n=24）dIMT（mm/y）p<0.01給藥3年的頸動(dòng)脈平均肥厚度公司內(nèi)部資料用于2型糖尿病患者時(shí)，鹽酸沙格雷酯對頸動(dòng)脈平均肥厚度的影響第7頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一安步樂克(ANPLAG)改善5-羥色胺引起的側(cè)枝循環(huán)障礙結(jié)扎單側(cè)股動(dòng)脈，2-4周后在形成側(cè)枝循環(huán)的大鼠股動(dòng)脈起始部注入5-羥色胺，可觀察到下肢血流減少且有側(cè)枝循環(huán)障礙。安步樂克具有隨劑量增加而增強(qiáng)的功能，其對由5-羥色胺引起的下肢側(cè)枝循環(huán)血流量的減少具有改善作用。用設(shè)置在足底部激光多普勒血流計(jì)測定下肢流量對側(cè)支循環(huán)障礙型的血流改善作用血流量對照mean＝S.E.用藥量(n=10)(n=5)(n=7)第8頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一對側(cè)枝循環(huán)障礙的血流改善作用（動(dòng)物模型Rat）*

p<0.05、*

*

p<0.01vs対照群

(t-test)?p<0.05vs西洛他唑組（Dunnettmethod)晶利明ほか:薬理と治療32(11)781-86,20045040302010血流増加率（％）沙格雷酯

30mg/kg得納300μg/kg西洛他唑100mg/kg平均値±SE（n=8）***

結(jié)扎大鼠右大腿動(dòng)脈7天，使側(cè)枝循環(huán)發(fā)達(dá)，將以下三種藥物經(jīng)口給藥，然后經(jīng)大腿動(dòng)脈給予添加了ADP的血小板血漿，以減少血流量。用激光多普勒血流儀測定足趾部血流量，計(jì)算與對照組（給藥組）之間的血流增加率。方法：?n.s.第9頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一安步樂克

給藥后安步樂克給藥前島袋勝也ほか：AngiologyFrontier6(3),264,2007癥例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾壊死性病変、左第2、3趾壊死、Fontaine分類Ⅳ度、ABPI右0.31、左0.59診斷：両側(cè)髂骨外動(dòng)脈狹窄、両側(cè)淺大腿動(dòng)脈閉塞造影CT撮影：口服安步樂克（300mg/day）17日后復(fù)查3D-CTを用いた側(cè)副血行路発達(dá)の評価

ーASOにサルポグレラートを使用した癥例ーCTA對側(cè)枝循環(huán)的評價(jià)-病例：安步樂克對動(dòng)脈硬化閉塞癥側(cè)枝循環(huán)的影響-第10頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一ANPLAG改善紅細(xì)胞過濾速度已知閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者及糖尿病患者的紅細(xì)胞過濾速度降低，閉塞性動(dòng)脈硬化癥(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服藥開始之日起就可使紅細(xì)胞變形能指標(biāo)的過濾速度上升。各檢查日的給藥后1.5小時(shí)采血，用Reid變法測定紅細(xì)胞過濾速度。過濾速度服藥前服藥開始日2周后4周后服藥后時(shí)間ASO患者的紅細(xì)胞過濾速度N=11McanS.E.*:P<0.05**:P<0.01改善微循環(huán)第11頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一準(zhǔn)確定位針對根本血栓形成與側(cè)枝血管收縮導(dǎo)致缺血加重側(cè)枝循環(huán)血管對5羥色胺高度敏感已有的血栓抑制血栓形成抑制血管收縮確保側(cè)枝循環(huán)暢通改善紅細(xì)胞變形能力改善微循環(huán)安步樂克針對病變血管側(cè)枝循環(huán)障礙第12頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一糖尿病與5羥色胺的關(guān)系

紅細(xì)胞膜蛋白的糖化血糖上升血中纖維蛋白原上升血液粘度上升（發(fā)生shearinduｃe凝集）激活血小板釋放5羥色胺等變形能力下降改善抑制5-HT2受體循環(huán)障礙血管收縮亢進(jìn)血小板凝集亢進(jìn)安步樂克改善促進(jìn)血管內(nèi)膜肥厚微循環(huán)障礙糖尿病糖尿病大血管障礙糖尿病小血管障礙糖尿病神經(jīng)障礙第13頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一安步樂克治療糖尿病PAD的臨床評價(jià)糖尿病合并ASO臨床療效1、2、3、4安步樂克與阿司匹林對照比較治療糖尿病下肢血管病變療效觀察安步樂克對糖尿病性神經(jīng)障礙的臨床效果安步樂克治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效觀察安步樂克治療糖尿病腎病安步樂克治療糖尿病足安步樂克對間歇性跛行患者歩行障害的改善效果（

WIQ項(xiàng)目）第14頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一糖尿病合并ＡＳＯ的臨床療效

1第15頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一溫度記錄法得出的皮膚溫度平均值，給藥前為25.0±2.7℃，給藥后為28.5±2.7℃，呈有意的上升，經(jīng)確認(rèn)，10例全部都上升。用溫度記錄法得出的足部皮膚溫度的變化安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對糖尿病并發(fā)ASO患者末梢循環(huán)的改善作用井村滿男等：MedPost42(2)111-14,2004針對2型糖尿病并發(fā)Fontaine分類Ⅰ度的ASO患者10例（59±7歲），進(jìn)行安步樂克（200mg/day）給藥2～4個(gè)月，用溫度記錄法對足部皮膚溫度進(jìn)行了測量。注意：安步樂克經(jīng)當(dāng)局批準(zhǔn)的用法/用量為1天300mg（分3次）。對象及方法:給藥前給藥后第16頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一右足背動(dòng)脈的血流量，在給藥前是13.6±9.7cm/s，給藥后是23.0±14.5cm/s，呈現(xiàn)有意的增加。多普勒超聲波檢查法得出的足背動(dòng)脈血流量的變化左足背動(dòng)脈的血流量，在給藥前是13.0±6.8cm/s，給藥后是22.2±16.2cm/s，呈現(xiàn)有意的增加。給藥前0給藥后102030405060cm/sP<0.01給藥前0給藥后102030405060cm/sP<0.05右足背動(dòng)脈左足背動(dòng)脈n=10n=10井村滿男等：MedPost42(2)111-14,2004安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對糖尿病并發(fā)ASO患者末梢循環(huán)的改善作用第17頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一糖尿病合并ＡＳＯ的臨床療效２第18頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一用溫度記錄法得出的足部皮膚溫度的變化（效果顯著的例子）進(jìn)行安步樂克給藥前進(jìn)行安步樂克給藥4個(gè)月后安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對糖尿病并發(fā)ASO患者末梢循環(huán)的改善作用井村滿男等：MedPost42(2)111-14,2004第19頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一HottaN,etal.ClinDrugInvest18:199-207,1999ASO自覺癥狀的改善效果重癥中度病癥輕度病癥無癥狀安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對糖尿病并發(fā)ASO患者的ASO自覺癥狀的改善效果對象方法：正使用飲食療法、口服降壓藥或胰島素療法進(jìn)行治療中的糖尿病并發(fā)ASO患者109例。 （空腹時(shí)血漿葡萄糖值≧140mg/dL或者75gOGTT的2小時(shí)值≧200mg/dL）：按1日3次口服100mg鹽酸沙格雷酯三個(gè)月，對自覺癥狀和外部觀察情況進(jìn)行了研討。 自覺癥狀：冷感、麻木、靜息痛 外部觀察情況：API（AnklePressureIndex）、振動(dòng)感覺閾、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳遞速度（MNCV）冷感100806040200（％）治療前（n=136）1個(gè)月后（n=135）2個(gè)月后（n=131）3個(gè)月后（n=130）靜息痛100806040200（％）治療前（n=73）1個(gè)月后（n=72）2個(gè)月后（n=70）3個(gè)月后（n=67）麻木100806040200（％）治療前（n=164）1個(gè)月后（n=164）2個(gè)月后（n=160）3個(gè)月后（n=158）第20頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一全部病例API≦0.91.00.5給藥前0.70.93個(gè)月后2個(gè)月后1個(gè)月后0.60.8API（n=125）（n=95）（n=93）（n=117）（n=60）（n=47）（n=49）（n=67）p<0.05vs給藥前p<0.01vs給藥前（pairedt-test）**********HottaN,etal.ClinDrugInvest18,199-207,1999安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對糖尿病并發(fā)ASO患者API的改善作用API的變化第21頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一糖尿病合并ＡＳＯ的臨床療效３第22頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一HottaN.etal.:ClinDrugInvest18（3）199-207，1999安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對糖尿病并發(fā)ASO患者神經(jīng)障礙的改善作用振動(dòng)覺閾值的變化給藥前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化給藥前給藥后1個(gè)月2個(gè)月3個(gè)月54321045403530振動(dòng)覺閾值(得分)MNCV（m/sec）所有病例（與給藥前相比，P=0.004）給藥前的閾值≦4的病例（與給藥前相比，P<0.0001）全部病例給藥前的MNCV≦40m/sec例＊p<0.05vs給藥前t-檢定＊n=166n=119n=112n=154n=95n=73n=79n=101n=86n=84n=48n=55弗里德曼試驗(yàn)第23頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一糖尿病合并ＡＳＯ的臨床療效４第24頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對糖尿病并發(fā)ASO患者ABI的改善作用鈴木伸治：TherapeuticResearch23(9)1923-34,2002ABI值的變化運(yùn)用自覺癥狀、ABI以及超聲波法等進(jìn)行診斷的結(jié)果為ASO患者的50例對象:按200～300mg/日的量，進(jìn)行30個(gè)月的鹽酸沙格雷酯給藥。對于并發(fā)癥，不終止以前開始使用的治療藥物，只是增加進(jìn)行鹽酸沙格雷酯給藥?！鯝SO癥狀和ABI■利用超音波檢查法檢查頸動(dòng)脈的肥厚度（IMT）方法:＊:運(yùn)用posthoctest（Bonferroni/Dunn），與給藥前進(jìn)行比較，呈有意（有意水平P<0.0018）1.21.11.00.90.80.70.6給藥前3M6M9M12M18M24M30M全部病例糖尿病并發(fā)病例非糖尿病并發(fā)病例P<0.000136非糖尿病并發(fā)病例P<0.000114糖尿病并發(fā)病例P<0.000150全部病例對分布進(jìn)行分析（one-waylayoutANOVA）病例數(shù)mean±S.D＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊第25頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一IMT值的變化＊：運(yùn)用posthoctest（Bonferroni/Dunn），與給藥前進(jìn)行比較，呈有意（有意水平P<0.0018）給藥前3M6M9M12M18M24M30M全部病例糖尿病并發(fā)病例非糖尿病并發(fā)病例P<0.000136非糖尿病并發(fā)病例P<0.000114糖尿病并發(fā)病例P<0.000150全部病例對分布進(jìn)行分析（one-waylayoutANOVA）病例數(shù)頸動(dòng)脈狹窄率的變化mean±S.D30％2520151050＊：運(yùn)用posthoctest（Bonferroni/Dunn），與給藥前進(jìn)行比較，呈有意（有意水平P<0.0018）給藥前3M6M9M12M18M24M30M全部病例糖尿病并發(fā)病例非糖尿病并發(fā)病例P<0.000136非糖尿病并發(fā)病例P<0.000114糖尿病并發(fā)病例P<0.000150全部病例對分布進(jìn)行分析（one-waylayoutANOVA）病例數(shù)mean±S.D2.0mm1.81.41.00.60.401.61.20.80.2＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對糖尿病并發(fā)ASO患者頸動(dòng)脈肥厚的改善作用鈴木伸治：TherapeuticResearch23(9)1923-34,2002第26頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一阿司匹林噻氯匹啶西洛他唑安步樂克山崎義光：方便臨床的頸動(dòng)脈超聲測定各種抗藥物對IMT抑制的效果第27頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一冷感的改善效果冷感：無冷感：有1009080706050403020100n=42給藥前n=42給藥8星期后（%）p<0.05檢定：X2檢定45.2%（n=19）21.4%（n=9）OgawaS.etal.:ClinExpPharmacolPhysiol26（5-6）461-4，1999開始制圖經(jīng)確認(rèn)，在對象患者42例中，有冷感癥狀的病例，給藥前有19例，給藥8周后，下降到9例。公司內(nèi)部資料安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對2型糖尿病并發(fā)動(dòng)脈硬化閉塞癥患者的臨床療效第28頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一OgawaS.etal.:ClinExpPharmacolPhysiol26（5-6）461-4，1999平均值±SE對下肢有冷感、麻木的ASO患者42例，進(jìn)行安步樂克（鹽酸沙格雷酯）300mg/日、持續(xù)8星期的給藥，對冷感的改善程度以及對尿蛋白排泄量所產(chǎn)生影響進(jìn)行了研討。4261.9±1.710.6±1.224/1818（43）6（14）18（43）16（38）病例數(shù)年齡（歲）糖尿病患病期間（年）性別（男/女）吸煙率（％）缺血性心臟疾病并發(fā)率（％）高血壓并發(fā)率（％）高血脂并發(fā)率（％）對象及方法:安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對2型糖尿病并發(fā)閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者的臨床療效患者背景※在合用阿斯匹林、噻氯匹定、華法林、普伐他汀、ACE阻滯藥、西洛他唑的情況下，不予變更，繼續(xù)給藥。公司內(nèi)部資料第29頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一對尿蛋白排泄的影響API尿蛋白量9008007006005004003002001000（mg/日）（n=9）＜0.9≧100（n=4）＜0.9＜100（n=16）≧0.9≧100（n=13）≧0.9＜100?＊給藥前給藥后平均值±SE:p<0.01:p<0.05＊?OgawaS.etal.:ClinExpPharmacolPhysiol26（5-6）461-4，1999開始制圖把對象患者42例，按照API、尿蛋白量的情況，分為4組進(jìn)行研討后確認(rèn)，發(fā)現(xiàn)100mg/日以上的組，尿蛋白的排泄發(fā)生有意的下降。（有針對性的t-檢定）公司內(nèi)部資料安步樂克（鹽酸沙格雷酯）對2型糖尿病并發(fā)閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者的臨床療效第30頁，共34頁，2023年，2月20日，星期一OgawaS.etal.:ClinExpPharmacolPhysiol26（5-6）461-4，1999血漿中TXB2的變化給藥前2001000平均值±SE＊p<0.01vs給藥前（有針對性的t-檢定）給藥后＊（pg/mL）在對象患者42例中，為了研討藥物對血漿中TXA2所產(chǎn)生的影響，對TX