2022年“不可成藥挑戰(zhàn)”年度盤點(diǎn)-14正式版

ForPersonalUseOnly2022年“不可成藥挑戰(zhàn)”年度盤點(diǎn)藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)出品2022年12月每日免費(fèi)獲取報(bào)告1、每日微信群內(nèi)分享7+最新重磅報(bào)告；2、每日分享當(dāng)日華爾街日?qǐng)?bào)、金融時(shí)報(bào)；3、每周分享經(jīng)濟(jì)學(xué)人4、行研報(bào)告均為公開版，權(quán)利歸原作者所有，起點(diǎn)財(cái)經(jīng)僅分發(fā)做內(nèi)部學(xué)習(xí)。掃一掃二維碼關(guān)注公號(hào)回復(fù)：研究報(bào)告加入“起點(diǎn)財(cái)經(jīng)”微信群。。本期看點(diǎn)：2022年，多款FDA批準(zhǔn)的新藥針對(duì)的是歷史上難以成藥的靶點(diǎn)，主要側(cè)重共價(jià)抑制和別構(gòu)抑制等機(jī)制一些蛋白降解療法針對(duì)難以成藥靶點(diǎn)，已邁入臨床試驗(yàn)。未來此類技術(shù)有望成為攻克“難以成藥”靶點(diǎn)的生力軍針對(duì)諸如p53、Myc、WEE1等不可成藥靶點(diǎn)，多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出了可靠的針對(duì)性策略，并有望拓展到其他不可成藥或難以成藥的靶點(diǎn)。在解決“難以成藥”的靶點(diǎn)上，產(chǎn)業(yè)投融資事件較為活躍，共有47起早期投融資事件（涉及43家新銳），融資約28.5億美元。ForPersonalUseOnly前言縱觀新藥開發(fā)歷史，“難以成藥”的靶點(diǎn)始終是科學(xué)家們想要挑戰(zhàn)的圣杯。隨著首個(gè)KRAS抑制劑在去年獲批上市，這一領(lǐng)域又掀起了一波新的熱潮。今年這一領(lǐng)域共有43家新銳獲得約28.5億美元的早期融資。在這篇文章中，我們將為大家回顧2022年在解決“難以成藥”難題上的諸多進(jìn)展和突破，并展望這一領(lǐng)域的未來發(fā)展趨勢。1ForPersonalUseOnlyFDA新藥：共價(jià)或別構(gòu)抑制2022年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了6款與“難以成藥靶點(diǎn)”相關(guān)的新藥，其中不乏一些具有里程碑式的創(chuàng)新療法?？紤]到這些療法多為“first-in-class”新藥，或是治療某類疾病的“首款”療法，這也表明一些“不可成藥”或“難以成藥”的靶點(diǎn)已成為過去，許多原先“無藥可用”的患者的困境也將得到改善。*數(shù)據(jù)來源：公開資料，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制作今年9月，Sotyktu（deucravacitinib）成為首款獲FDA批準(zhǔn)上市的TYK2抑制劑。這款療法在去年就被預(yù)測是今年的諸多重磅療法之一，一方面，這是因?yàn)樗侵兄囟茹y屑病口服療法上，近10年來的首個(gè)創(chuàng)新；另一方面，這也是因?yàn)門YK2這個(gè)靶點(diǎn)的特殊性。作為JAK家族成員之一，TYK2是一種介導(dǎo)IL-23、IL-12和I型干擾素（IFN）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激酶。由于激酶催化蛋白域結(jié)構(gòu)上的相似性，靶向催化位點(diǎn)的激酶抑制劑往往不能獲得很高的特異性。先前，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)針對(duì)TYK2的抑制劑，也會(huì)抑制JAK家族的其他激酶，帶來額外的副作用。而2ForPersonalUseOnlydeucravacitinib則表明通過靶向結(jié)合假激酶（pseudokinase）蛋白域，可以更特異地抑制激酶活性，并生成具有臨床效益的新藥。這一全新的藥物開發(fā)思路有望用于其他激酶，解決其他同樣“難以成藥”靶點(diǎn)的藥物開發(fā)難題。今年12月，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)了第二款直接抑制KRAS突變體活性的靶向療法——Mirati公司KRASG12C抑制劑Krazati（adagrasib）。這一療法的問世不僅為攜帶KRASG12C突變的NSCLC患者提供新的治療選擇，也進(jìn)一步宣告KRAS抑制劑的成功不是偶然。未來針對(duì)KRAS其他突變，乃至其他傳統(tǒng)上“不可成藥”靶點(diǎn)的療法同樣值得期待。除了這兩款藥物外，今年FDA批準(zhǔn)的新藥中還有數(shù)款藥物同樣使用共價(jià)抑制或別構(gòu)抑制的機(jī)制（詳見上表）。展望未來，輝瑞（Pfizer）開發(fā)的一款用于治療斑禿的共價(jià)雙激酶抑制劑ritlecitinib，以及SageTherapeutics和渤健（Biogen）開發(fā)的用于治療產(chǎn)后抑郁癥和抑郁癥的GABAA受體陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑zuranolone均已在美國遞交上市申請(qǐng)，有望在2023年獲得回復(fù)。這些療法的進(jìn)展，也從側(cè)面反映了當(dāng)下產(chǎn)業(yè)開發(fā)小分子藥物的一些策略。3ForPersonalUseOnly?藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖蛋白降解療法，未來的生力軍在共價(jià)抑制劑和別構(gòu)抑制劑之外，以PROTAC、分子膠為代表的蛋白降解療法在近年來取得飛速發(fā)展，也成為了未來攻克“難以成藥”靶點(diǎn)的新希望。今年，此類技術(shù)朝著攻克“難以成藥”靶點(diǎn)的目標(biāo)邁出了勇敢的步伐，比如KymeraTherapeutics的KT-333已在今年正式進(jìn)入臨床，挑戰(zhàn)知名的難成藥靶點(diǎn)STAT3。根據(jù)該公司最新信息，這款療法已在劑量遞增試驗(yàn)中顯示出了實(shí)質(zhì)性的靶點(diǎn)敲低作用，且未觀察到劑量限制毒性。又比如Plexium公司今年獲得1.02億美元的融資開發(fā)新一代靶向蛋白降解療法，而其中就包括一款選擇性降解IKZF2轉(zhuǎn)錄因子的分子膠——傳統(tǒng)意義上說，轉(zhuǎn)錄因子是一類難成藥的靶點(diǎn)。除了這些進(jìn)展外，其他一些蛋白降解療法主要集中于已知可成藥的靶點(diǎn)，以做概念的進(jìn)一步驗(yàn)證。譬如Arvinas開發(fā)的PROTAC蛋白降解劑ARV-471日前公布了最新數(shù)據(jù)，在治療晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者的2期臨床試驗(yàn)中取得了38%的臨床獲益率（CBR）。NurixTherapeutics的BTK靶4ForPersonalUseOnly向降解劑NX-2127在接受過多種前期治療的復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中，也顯示可以強(qiáng)力而且持久地降解BTK，讓多名患者獲得有意義的臨床獲益。5ForPersonalUseOnly?藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖多項(xiàng)科學(xué)突破引人關(guān)注，未來可期2022年，對(duì)于諸如p53、Myc、WEE1等“老大難”的不可成藥靶點(diǎn)，多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出了可靠的針對(duì)性策略，并獲得了令人欣喜的初步成果，為后續(xù)類似靶點(diǎn)的藥物開發(fā)提供了可借鑒的路徑。在靶向p53上，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的KevanM.Shokat教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一款能夠與p53Y220C突變體結(jié)合的小分子共價(jià)化合物，并實(shí)現(xiàn)了把其熱穩(wěn)定性恢復(fù)到和野生型p53相當(dāng)?shù)某潭取＿@一突破性研究有望打開靶向p53這一歷史上“不可成藥”靶點(diǎn)的大門。這一進(jìn)展正是源自KRAS抑制劑帶來的啟示——Shokat教授的課題組已在靶向KRAS領(lǐng)域深耕多年?？紤]到RAS蛋白本身缺乏可供藥物結(jié)合的活性口袋，其團(tuán)隊(duì)在2013年的一篇《自然》論文中描述了將KRASG12C突變體“鎖死”在失活構(gòu)象的“口袋”，為特異性抑制KRASG12C突變體的活性提供了潛在靶標(biāo)。這一思路有望同樣應(yīng)用于p53這個(gè)靶點(diǎn)。由Shokat教授聯(lián)合6ForPersonalUseOnly創(chuàng)建的NestedTherapeutics公司也在今年獲得了9000萬美元助力，朝著這個(gè)目標(biāo)發(fā)起沖擊。與RAS蛋白類似，Myc蛋白也缺乏典型的活性口袋，而且在有些情況下甚至沒有固定的構(gòu)象，很難被小分子藥物靶向。耶魯大學(xué)的蛋白降解先驅(qū)CraigM.Crews教授團(tuán)隊(duì)在其之前開發(fā)的PROTAC蛋白降解技術(shù)基礎(chǔ)上，又開發(fā)了一種靶向降解目標(biāo)蛋白的新策略。由于Myc蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，該團(tuán)隊(duì)將Myc結(jié)合的保守DNA序列與能夠招募E3泛素連接酶的化學(xué)基團(tuán)連接在一起，以求通過這種方式降解Myc。體外實(shí)驗(yàn)顯示，此種蛋白降解劑能夠有效降低細(xì)胞內(nèi)的Myc水平。研究人員表示，這種新技術(shù)不但可以降解Myc蛋白，同樣也很容易拓展到靶向其它難以成藥的轉(zhuǎn)錄因子。除了靶點(diǎn)抑制和蛋白降解，反向利用泛素化酶，穩(wěn)定靶標(biāo)蛋白也是一種極具潛力的成藥策略。加州大學(xué)伯克利分校的DanielNomura教授團(tuán)隊(duì)與諾華生物醫(yī)學(xué)研究所（NIBR）的研究人員合作開發(fā)了一種稱為去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTACs）的新治療模式，該方法能利用去泛素化酶，去除會(huì)被降解的靶標(biāo)蛋白表面的泛素鏈，從而防止它們的降解并穩(wěn)定蛋白水平?；谠摍C(jī)制，研究人員已開發(fā)了一款能夠穩(wěn)定腫瘤抑制蛋白WEE1激酶的DUBTAC。今年7月，一家名為VicinitasTherapeutics的新銳公司獲得6500萬美元的A輪融資，拓展這一技術(shù)。7ForPersonalUseOnly?藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖投資賦能技術(shù)，別開蹊徑解決不可成藥今年，針對(duì)解決“不可成藥”靶點(diǎn)，投資人們也展現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)臒岢馈?duì)新銳公司的早期（B輪及B輪前）投融資活動(dòng)分析表明，投資人關(guān)注該領(lǐng)域的多種發(fā)展方向——2022年，這一領(lǐng)域共計(jì)有43家新銳獲得了約28.5億美元的融資。從早期投資結(jié)果我們可以發(fā)現(xiàn)，專注于開發(fā)賦能性技術(shù)的公司或平臺(tái)更受親睞。這些新銳公司的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)可能更好地模擬生物系統(tǒng)，提高研發(fā)速度和規(guī)模，讓對(duì)化學(xué)空間的探索更為有效和廣泛。2022年，多家“平臺(tái)型”或“發(fā)現(xiàn)引擎”公司獲得投資人關(guān)注，以下列舉幾家典型的公司：OdysseyTherapeutics在B輪融資中獲得了1.68億美元。通過結(jié)合人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)，該公司期望能更好地設(shè)計(jì)分子，并挑戰(zhàn)那些已被驗(yàn)證但尚無上市的解決方案的靶點(diǎn)；OMassTherapeutics在B輪融資中獲得了1億美元。它則利用天然質(zhì)譜技術(shù)（NativeMS）觀察天然狀態(tài)下的膜蛋白生物學(xué)，發(fā)現(xiàn)這些蛋白靶點(diǎn)上的天然變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，從而篩選可用于經(jīng)過高度驗(yàn)證但8ForPersonalUseOnly難以成藥的靶點(diǎn)的先導(dǎo)化合物；由諾獎(jiǎng)得主RobertLefkowitz教授共同創(chuàng)建的Septerna在A輪融資中獲得了1億美元。該公司基于其獨(dú)有的NativeComplex技術(shù)平臺(tái)，能夠在細(xì)胞環(huán)境之外重現(xiàn)GPCR的天然結(jié)構(gòu)、功能和動(dòng)力學(xué)，并基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物篩選和設(shè)計(jì)。除了創(chuàng)新藥物開發(fā)平臺(tái)，使用新方式抑制或降解具挑戰(zhàn)性靶點(diǎn)的公司也是投融資的熱點(diǎn)。TrianaBiomedicines公司在A輪融資中獲得了1.1億美元。該公司致力于開發(fā)基于E3泛素連接酶的分子膠，其藥物發(fā)現(xiàn)引擎能夠搜索600多種不同的E3連接酶，根據(jù)適應(yīng)癥和靶點(diǎn)挑選最佳E3連接酶進(jìn)行藥物開發(fā)；BonumTherapeutics是一家專注于開發(fā)基于其專有別構(gòu)調(diào)節(jié)平臺(tái)的條件性活化藥物的公司，在A輪融資中獲得了9300萬美元。其新聞稿稱，其開發(fā)的創(chuàng)新抗癌藥物能在接觸到腫瘤靶點(diǎn)后主動(dòng)“變形”，精準(zhǔn)抗癌的同時(shí)還能避免藥物的副作用；GluBioTherapeutics也在今年完成了兩次A輪融資，總計(jì)獲得近7200萬美元。該公司正在開發(fā)分子膠和雙特異性靶向蛋白降解劑，結(jié)語2022年，朝著攻克“難以成藥”靶點(diǎn)的難題，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)們邁出了多個(gè)堅(jiān)實(shí)的步伐——無論是新藥獲批、臨床進(jìn)展、學(xué)術(shù)研究，都有一些可圈可點(diǎn)的進(jìn)展。此外，多家具有潛力的公司也獲得了資金的積極支持，有望為未來帶來嶄新的活力。我們相信，這些階段性的進(jìn)展，僅僅只是開始，還有太多”不可成藥“的靶點(diǎn)等著我們?nèi)スタ?。我們也期待?023年能看到更多在這一領(lǐng)域上的好消息！9ForPersonalUseOnly“不可成藥”領(lǐng)域2022年獲得早期融資的初創(chuàng)公司清單公司名融資輪次融資金額融資時(shí)間NESTEDTHERAPEUTICS種子輪3500萬美元2022-01-01璧辰醫(yī)藥B輪3000萬美元2022-01-04ALUMISB輪2億美元2022-01-06AMBAGONTHERAPEUTICSA輪8500萬美元2022-01-0676BIO未披露1001萬美元2022-01-07晶蛋生物Pre-A輪近億元2022-01-07REVIRTHERAPEUTICSPre-A輪數(shù)千萬美元2022-01-17APPELLOB輪1350萬美元2022-01-24PHARMACEUTICALSSEPTERNATHERAPEUTICSA輪1億美元2022-01-27祐森健恒A輪2億人民幣2022-02-08CONGRUENCEA輪5000萬美元2022-02-09THERAPEUTICSTRIANABIOMEDICINES未披露3480萬美元2022-02-11勤浩醫(yī)藥B輪數(shù)億元2022-02-14PINTHERAPEUTICSB輪1680萬美元2022-02-21PLEXIUM未披露1.02億美元2022-02-23VIBLIOMEA輪2200萬美元2022-02-24格博生物A輪近5000萬美元2022-02-28宇道生物A+輪4000萬美元2022-03-14奧瑞藥業(yè)Pre-A輪近億元2022-03-26TRIANABIOMEDICINESA輪1.1億美元2022-04-06OMASSTHERAPEUTICSB輪1億美元2022-04-28DOSETHERAPEUTICS未披露1000萬美元2022-05-11ODYSSEYTHERAPEUTICSB輪1.68億美元2022-05-13醫(yī)諾康生物天使輪近億元2022-05-13TERREMOTOBIOSCIENCESA輪7500萬美元2022-05-25AMBAGONTHERAPEUTICS未披露4500萬美元2022-05-27SAPIENCETHERAPEUTICSB輪4100萬美元2022-05-31達(dá)歌生物A輪2200萬美元2022-06-09塔吉瑞生物B輪數(shù)億元2022-07-05BRIDGENEB輪3850萬美元2022-07-2710ForPersonalUseOnlyVICI