他汀類藥物合成工藝原理

薯蕷皂素開環(huán)裂解乙酰假皂素氧化開環(huán)醋酸酯-20-酮消除孕甾雙烯醇酮乙酸酯環(huán)氧化沃氏氧化16α,17α-環(huán)氧黃體酮溴化脫溴碘化置換醋酸化合物S犁頭霉菌氫化可的松17α－羥基黃體酮1目前一頁\總數(shù)六十頁\編于十二點他汀類降血脂藥物合成原理2目前二頁\總數(shù)六十頁\編于十二點主要內(nèi)容背景介紹他汀類藥物的結構特征及構效關系阿托伐他汀合成3目前三頁\總數(shù)六十頁\編于十二點羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸在肝細胞質中合成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇HMG-CoA還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物4目前四頁\總數(shù)六十頁\編于十二點HMG-CoA還原酶抑制劑體內(nèi)膽固醇的合成HMG-CoA還原酶5目前五頁\總數(shù)六十頁\編于十二點1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇美伐他?。∕evastatin）發(fā)現(xiàn)6目前六頁\總數(shù)六十頁\編于十二點后來又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin默克公司開發(fā)的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物第一代他汀類藥物7目前七頁\總數(shù)六十頁\編于十二點HMG-CoA還原酶抑制劑的結構特點三部分組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈洛伐他汀→活性必需

→通常連有酯基

→乙基或乙烯基8目前八頁\總數(shù)六十頁\編于十二點Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍辛伐他汀第二代他汀類藥物9目前九頁\總數(shù)六十頁\編于十二點PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥美伐他汀普伐他汀第二代他汀類藥物10目前十頁\總數(shù)六十頁\編于十二點因毒性太大，引起橫紋肌溶解，已被FDA撤銷西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀類藥物11目前十一頁\總數(shù)六十頁\編于十二點Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額達137億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥

阿托伐他汀鈣第三代他汀類藥物12目前十二頁\總數(shù)六十頁\編于十二點“超級他汀”2007阿斯利康制藥有限公司可定（瑞舒伐他汀）中國上市

匹伐他汀鈣13目前十三頁\總數(shù)六十頁\編于十二點14目前十四頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀鈣15目前十五頁\總數(shù)六十頁\編于十二點結構與命名通用名:阿托伐他汀鈣商品名:立普妥(Lipiotr)，阿樂(北京紅惠)化學名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲?；?-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣16目前十六頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀鈣藥理作用抑制HMG一CoA還原酶增加低密度脂蛋白受體抑制極低密度脂蛋白膽固醇合成抗動脈粥樣硬化作用17目前十七頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀鈣臨床應用阿托伐他汀鈣被認為是至今最好的調血脂藥物之一降低LDL膽固醇治療方面優(yōu)于其它他汀類藥物，療效比普伐他汀療效高47%；而且不良反應較少，與辛伐他汀相比要低24%。唯一被證明減少心血管事件優(yōu)于血管重建術的調脂藥物對骨質疏松癥、老年癡呆癥、心臟病、器官移植、中風和糖尿病都有一定的療效。18目前十八頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀鈣的專利狀況2000年，立普妥進入中國。阿托伐他汀具有歐洲專利，專利號EP0409281，2011年到期；美國專利，專利號US4681893本品為1999年批準的二類新藥在中國有一系列晶型專利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.719目前十九頁\總數(shù)六十頁\編于十二點結晶型阿托伐他汀鈣(立普妥?)無定型阿托伐他汀鈣晶型專利2016年7月才到期20目前二十頁\總數(shù)六十頁\編于十二點結晶型與無定型藥物相比，往往有不同的理化特性：包括熔點、化學反應性、外觀溶解度、溶解速率、旋光性和力學性能、蒸汽壓和密度等。這些都直接影響到藥品的貯存和生產(chǎn)，以及藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影響藥品的質量、安全性和療效。FDA,ANDAs:PharmaceuticalSolidPolymorphism(Dec.2004)(DraftGuidance)美國FDA仿制品藥物申請指南明確指出這也是很多仿制品藥物與原藥的差異所在。目前二十一頁\總數(shù)六十頁\編于十二點世界上最暢銷的藥是輝瑞公司的降膽固醇藥阿托伐他?。╝torvastatin，立普妥，Lipitor）。這只由前華納-蘭伯特科學家20多年前研發(fā)的“重磅之王”，是醫(yī)藥界的商業(yè)奇跡，先后為輝瑞帶來了1000多億美元的銷售額。他汀類藥是占中國調血脂市場份額最大的藥品類別之一，擁有非常廣闊的市場空間市場前景22目前二十二頁\總數(shù)六十頁\編于十二點市場前景23目前二十三頁\總數(shù)六十頁\編于十二點合成路線及其選擇阿托伐他汀鈣的化學結構可以分為兩部分：取代的吡咯環(huán)結構（主環(huán)）手性3，5一順式雙羥基庚酸結構(側鏈)。24目前二十四頁\總數(shù)六十頁\編于十二點合成路線及其選擇策略一(線性合成)：先合成出取代的吡咯環(huán)，然后在環(huán)上引入手性的3，5-順式雙羥基庚酸結構25目前二十五頁\總數(shù)六十頁\編于十二點胺化酰胺化水解環(huán)合水解縮合線性合成方法1:苯乙胺拆分26目前二十六頁\總數(shù)六十頁\編于十二點外消旋內(nèi)酯線性合成方法1:苯乙胺拆分27目前二十七頁\總數(shù)六十頁\編于十二點線性合成方法1:苯乙胺拆分R-(+)94%e.e.28目前二十八頁\總數(shù)六十頁\編于十二點線性合成方法1:苯乙胺拆分29目前二十九頁\總數(shù)六十頁\編于十二點線性合成方法2:手性Adoal縮合R,R：R,S=97:3Adoal縮合酯交換縮合30目前三十頁\總數(shù)六十頁\編于十二點合成路線及其選擇策略二(匯聚合成)：首先制備手性的3，5一順式雙羥基庚酸片段，然后與1，4二羰基化合物環(huán)合為取代吡咯，得到目標產(chǎn)物31目前三十一頁\總數(shù)六十頁\編于十二點匯聚合成方法1：Paal一Knorr縮合32目前三十二頁\總數(shù)六十頁\編于十二點匯聚合成方法2：“aza一wittig”反應33目前三十三頁\總數(shù)六十頁\編于十二點路線選擇線性合成策略：先合成出取代吡咯環(huán)再延伸碳鏈形成側鏈。主要有兩種方法，一是苯乙胺拆分法，二是手性的Adoal縮合。匯聚合成策略:

主環(huán)和側鏈分開來合成，可以分別控制主環(huán)和側鏈的質量。策略二較早的引入了手性基團，可以節(jié)省成本，比線性的合成策略更為實用,更利于工業(yè)化。34目前三十四頁\總數(shù)六十頁\編于十二點匯聚合成方法1：35目前三十五頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀中間體的合成側鏈：(3R，5R)-7-氨基-3，5二羥基庚酸酯衍生物主環(huán)：1，4-二羰基化合物(4-氟-α-〔2-甲基-1-氧丙基〕-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺)36目前三十六頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀主環(huán)的合成1,4-二酮主環(huán)合成路線

Stetter反應Knovengal反應37目前三十七頁\總數(shù)六十頁\編于十二點Stetter反應38目前三十八頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀主環(huán)的合成1,4-二酮主環(huán)合成路線239目前三十九頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀側鏈合成路線脫保護-90℃，選擇性還原雙羥基上縮酮保護基氰基還原胺化Kaneka醇40目前四十頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他汀側鏈與主環(huán)縮合Paal一Knorr縮合：1,4-二酮與氨或伯胺脫水縮合形成吡咯環(huán)的經(jīng)典的方法庚烷:甲苯:四氫呋喃（4:1:1）作混合溶劑新戊酸作催化劑縮合41目前四十一頁\總數(shù)六十頁\編于十二點阿托伐他鈣成鈣鹽

42目前四十二頁\總數(shù)六十頁\編于十二點43目前四十三頁\總數(shù)六十頁\編于十二點44目前四十四頁\總數(shù)六十頁\編于十二點45目前四十五頁\總數(shù)六十頁\編于十二點46目前四十六頁\總數(shù)六十頁\編于十二點47目前四十七頁\總數(shù)六十頁\編于十二點48目前四十八頁\總數(shù)六十頁\編于十二點49目前四十九頁\總數(shù)六十頁\編于十二點50目前五十頁\總數(shù)六十頁\編于十二點51目前五十一頁\總數(shù)六十頁\編于十二點“超級他汀”2007阿斯利康制藥有限公司可定（瑞舒伐他?。┲袊鲜?/p>

Witting反應52目前五十二頁\總數(shù)六十頁\編于十二點瑞舒伐他汀合成——母核Knovengal反應環(huán)合氧化甲胺化

甲磺?；€原氧化53目前五十三頁\總數(shù)六十頁\編于十二點瑞舒伐他汀合成——側鏈羥基保護酯水解脫水成環(huán)酐氫化脫芐重結晶酯交換活化成酸酐54目前五十四頁\總數(shù)六十頁\編于十二點瑞舒伐他汀合成——母核與側鏈縮合Witting反應脫保護選擇性還原酯水解成鈣鹽55目前五十五頁\總數(shù)六十頁\編于十二點瑞舒伐他汀合成改進56目前五十六頁\總數(shù)六十頁\編于十二點“超級他汀”Pitavastatincalcium(LIVALO?),

astatinagentwithastrongLDLcholesterolreduction,fortheindicationofhyperlipidemiawasmarketedin

Japanin2003.ItwasalsointroducedtoChinain2009.IthasbeenapprovedintheUnitedStates