遺傳藥理學(xué)課件

遺傳藥理學(xué)PHARMACOGENETICS第一頁，共七十四頁。2023/4/261研究藥物效應(yīng)的遺傳變異及其規(guī)律在正常個(gè)體間，藥物代謝酶的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(米氏常數(shù)Km,反應(yīng)最大速率Vmax)存有很大差異在體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)量到的藥物消除速率差異可自4倍~40倍以上大量的孿生子女和家族的研究顯示遺傳是造成高度個(gè)體間差異的主要因素遺傳藥理學(xué)第二頁，共七十四頁。2023/4/262不同病人清除藥物的固有能力是不同的一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量、更頻繁地給藥一位代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應(yīng)，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)對(duì)于安全范圍較窄的藥物尤為重要第三頁，共七十四頁。2023/4/26320世紀(jì)50年代，Motulsky和Vogel正式將遺傳藥理學(xué)作為一門藥理學(xué)分支提出來對(duì)藥物的異常反應(yīng)有時(shí)是由于遺傳決定的酶缺損而引起的1959年正式提出“遺傳藥理學(xué)（pharmacogenetcis）”遺傳藥理學(xué)的建立第四頁，共七十四頁。2023/4/264遺傳藥理學(xué)的里程碑工作1956，Carson等發(fā)現(xiàn)對(duì)伯氨喹敏感者的G6PD缺乏1957，Kalow證實(shí)對(duì)琥珀膽堿反應(yīng)異常是膽堿酯酶的親和力異常所致1960，Evans等發(fā)現(xiàn)異煙肼代謝率的遺傳差異2000，人類基因組項(xiàng)目完成第五頁，共七十四頁。2023/4/265人類基因組計(jì)劃促進(jìn)了遺傳藥理學(xué)的發(fā)展

受體多態(tài)性和蛋白質(zhì)多態(tài)性大多數(shù)藥物代謝酶系統(tǒng)的特征是基因和基因產(chǎn)物的多重性CYP450超家族由13個(gè)家族和許多亞家族組成人類基因組計(jì)劃將最終提供所有CYP450系列、解釋基因的復(fù)雜性第六頁，共七十四頁。2023/4/266遺傳藥理學(xué)的任務(wù)闡明遺傳在機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)個(gè)體變異中的作用建立以單核苷酸多態(tài)性為遺傳標(biāo)志的基因分型與藥物反應(yīng)的關(guān)系對(duì)藥物敏感性異常的遺傳機(jī)制遺傳變異對(duì)藥代和藥效的影響對(duì)藥物有無遺傳性異常反應(yīng)的預(yù)測(cè)方法藥物代謝酶、載體、受體多態(tài)性藥物對(duì)基因的影響(致癌、致畸)遺傳病的藥物和基因治療第七頁，共七十四頁。2023/4/267認(rèn)識(shí)和闡明藥物反應(yīng)個(gè)體和群體間差異的發(fā)生機(jī)制，提高藥物治療效果闡明遺傳在機(jī)體對(duì)藥物和外源性物質(zhì)反應(yīng)個(gè)體變異中的作用從生物化學(xué)、藥理學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)多學(xué)科研究與藥物反應(yīng)有關(guān)的蛋白質(zhì)和相關(guān)基因，闡明決定藥物反應(yīng)個(gè)體差異的根本機(jī)制第八頁，共七十四頁。2023/4/268

蛋白質(zhì)和相關(guān)基因的多態(tài)性

CYP450、N-乙?；D(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶UDP-葡萄醛酸基轉(zhuǎn)移酶、p-gp、有機(jī)陰離子和陽離子的轉(zhuǎn)運(yùn)、5-羥色胺受體、-受體、DA受體脂氧化酶、磷酸二酯酶、GTP-結(jié)合蛋白其它可能有關(guān)的蛋白質(zhì)和相關(guān)基因第九頁，共七十四頁。2023/4/269遺傳藥理學(xué)的研究方法臨床觀察全身麻醉藥引起體溫升高琥珀膽堿引起長(zhǎng)時(shí)間呼吸停止香豆素類抗凝血藥的耐受性雙生子法(twinmethod)

單卵雙生(monozygotictwin)二卵雙生(dizygotictwin)動(dòng)物模型基因組DNA多態(tài)性檢測(cè)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性檢測(cè)小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA多態(tài)性檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)第十頁，共七十四頁。2023/4/2610遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容以對(duì)藥物的敏感性增高或降低為特征的異常反應(yīng)及引起這些反應(yīng)異常的遺傳機(jī)理因?qū)λ幬锬褪芏鸬闹委熓∫蛩幬锎x酶誘導(dǎo)導(dǎo)致惡化的疾患可能因長(zhǎng)期慢性用藥而引起的疾患病因不明的可能與藥物有關(guān)的疾患與食物有關(guān)的疾患藥物代謝多態(tài)性、受體多態(tài)性第十一頁，共七十四頁。2023/4/2611

1.藥物生物轉(zhuǎn)化(代謝)酶2.調(diào)控細(xì)胞內(nèi)向和外向通透的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

3.靶受體和靶酶

4.信號(hào)傳遞復(fù)合物

5.上述系統(tǒng)和物質(zhì)的調(diào)控6.上述系統(tǒng)和物質(zhì)的相互作用和多效反應(yīng)闡明在決定藥物反應(yīng)個(gè)體差異中起作用的、最終可能有功能意義的候選蛋白及導(dǎo)致藥物反應(yīng)多態(tài)性的常見基因多態(tài)性第十二頁，共七十四頁。2023/4/26121.轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型2.有相似遺傳機(jī)制的其它有機(jī)生物體模型3.細(xì)胞培養(yǎng)和微生物模型4.可用于分析功能效應(yīng)的計(jì)算機(jī)模型5.發(fā)現(xiàn)和確立可用于確定表型的工具藥建立離體/在體模型和計(jì)算機(jī)模型；以此來研究人類基因及其多態(tài)性，闡明它們?cè)谒幬锓磻?yīng)個(gè)體差異中的功能作用第十三頁，共七十四頁。2023/4/2613對(duì)家系、病人、人群進(jìn)行遺傳學(xué)、分子生物學(xué)方面的流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)和闡明與藥物反應(yīng)變異相關(guān)的候選基因1.系譜連鎖分析2.同胞配對(duì)研究

3.相關(guān)等位基因研究4.相關(guān)全基因組研究5.人群的流行病學(xué)研究第十四頁，共七十四頁。2023/4/26141.影響惡性腫瘤生成的藥物反應(yīng)蛋白和基因

2.與心血管、肺、血液學(xué)系統(tǒng)有關(guān)的藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因3.小兒反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因的發(fā)育4.環(huán)境對(duì)藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因的影響5.參與精神疾患和認(rèn)知障礙治療的藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因6.參與酒精效應(yīng)或是改變酒精效應(yīng)的藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因闡明藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因在疾病發(fā)生等方面的作用第十五頁，共七十四頁。2023/4/2615乙?；饔茫?0%的美國(guó)人肝臟N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性低(慢乙?；?，乙?；磻?yīng)需要的時(shí)間長(zhǎng)，因而這些藥物更易引起不良反應(yīng)(如異煙肼引起周圍神經(jīng)炎，肼屈嗪和普魯卡因胺引起紅斑樣狼瘡)在其他人群中，乙?；磻?yīng)是快的，需要用較大的劑量或較多的給藥次數(shù)，以獲得所期望的治療效應(yīng)；同時(shí)乙?；a(chǎn)物在體內(nèi)積聚，更易發(fā)生肝臟毒性藥物生物轉(zhuǎn)化的差異第十六頁，共七十四頁。2023/4/2616血漿假性膽堿酯酶缺乏的人(約1:1500)對(duì)琥珀膽堿滅活能力減弱當(dāng)應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)，可以引起呼吸肌長(zhǎng)時(shí)間麻痹、持久的呼吸暫停，需要進(jìn)行機(jī)械通氣，直到該藥物能被其他代謝途徑消除為止水解作用第十七頁，共七十四頁。2023/4/26175%~10%的白種人對(duì)異喹胍轉(zhuǎn)化能力弱，服用異喹胍治療高血壓時(shí)會(huì)增加中毒危險(xiǎn)(如直立性低血壓)藥物的羥化作用降低，可引起藥物效應(yīng)增強(qiáng)(如用美托洛爾時(shí)出現(xiàn)高度的受體阻斷作用)；也可增加毒性(苯妥英出現(xiàn)過度的CNS抑制)受低羥化代謝影響的其他藥物：某些抗心律失常藥、三環(huán)類抗抑郁藥、鎮(zhèn)咳藥氧化作用第十八頁，共七十四頁。2023/4/2618大多數(shù)藥物性肝損害是不可預(yù)測(cè)性的發(fā)生機(jī)制分為代謝異常和過敏反應(yīng)兩類即代謝特異質(zhì)(metabolicidiosyncrasy)過敏特異體質(zhì)(hypersensitiveidiosyncrasy)特異體質(zhì)與個(gè)體的細(xì)胞色素P450(CYP450)遺傳多態(tài)性有關(guān)

代謝差異產(chǎn)生的原因第十九頁，共七十四頁。2023/4/2619超強(qiáng)代謝者(ultrarapidmetabolizer,UM)強(qiáng)代謝者（extensivemetabolizer,EM）弱代謝者(poormetabolizer,PM)第二十頁，共七十四頁。2023/4/2620

華法林活性降低某些個(gè)體在應(yīng)用治療量的華法林后表現(xiàn)出非常低的抗凝血活性，要產(chǎn)生期望的藥理效應(yīng)，劑量要高達(dá)正常量的20倍這些病例對(duì)華法林生物轉(zhuǎn)化作用并無異常，這種低活性是由遺傳控制的華法林和其受體的親和力降低所致

惡性高熱這種紊亂來自于并用去極化肌松藥(琥珀膽堿)和揮發(fā)性全身麻醉藥(氟烷、異氟烷和七氟烷)引起的反應(yīng)，出現(xiàn)威脅生命的體溫升高藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)差異第二十一頁，共七十四頁。2023/4/2621三者是對(duì)基因的功能所作的區(qū)分，以直線形式排列在染色體上結(jié)構(gòu)基因決定某種蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的一段DNA，能把攜帶的遺傳信息轉(zhuǎn)錄給mRNA，再以mRNA為模板合成具有特定氨基酸序列的蛋白質(zhì)受體的遺傳多態(tài)性結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因、操縱基因第二十二頁，共七十四頁。2023/4/2622調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄翻譯合成調(diào)節(jié)蛋白，指導(dǎo)結(jié)構(gòu)基因在需要時(shí)合成某種酶；不需要時(shí)則停止合成操控基因當(dāng)操控基因“開動(dòng)”時(shí)，由它控制的結(jié)構(gòu)基因就開始轉(zhuǎn)錄、翻譯和合成蛋白質(zhì)；當(dāng)“關(guān)閉”時(shí)，結(jié)構(gòu)基因就停止轉(zhuǎn)錄第二十三頁，共七十四頁。2023/4/2623結(jié)構(gòu)基因外顯子的突變引起受體蛋白質(zhì)多態(tài)性調(diào)節(jié)基因突變引起受體蛋白質(zhì)表達(dá)量的異常受體的遺傳多態(tài)性第二十四頁，共七十四頁。2023/4/2624藥物靶蛋白分子的基因多態(tài)性

2－adrenergicreceptor基因存在多態(tài)性受體蛋白的第16位氨基酸殘基的差異Arg16/Arg16（純合子）Gly16/Gly16（純合子）Arg16/Gly16（雜合子）第二十五頁，共七十四頁。2023/4/2625Gly16/Gly16純合子可加強(qiáng)2受體表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)Arg16/Arg16純合子對(duì)支氣管擴(kuò)張劑沙丁胺醇的作用更快、更有效，是決定沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張效應(yīng)的主要因素第二十六頁，共七十四頁。2023/4/26262.

受體蛋白的第27位氨基酸殘基的差異Glu27/Glu27純合子型可阻止受體的下調(diào)Gln27/Gln27Gln27/Glu27Glu27/Glu27第二十七頁，共七十四頁。2023/4/2627相關(guān)概念等位基因(allele)一個(gè)基因出現(xiàn)在同源染色體的相同座位常染色體顯性遺傳變異基因是顯性基因，純合子、雜合子都表現(xiàn)出疾病

常染色體隱性遺傳變異基因?yàn)殡[性基因，只有純合子表現(xiàn)疾病，雜合子不表現(xiàn)疾病第二十八頁，共七十四頁。2023/4/2628

性連鎖顯性遺傳X染色體所攜帶的基因遺傳，女性獲得顯性基因的幾率比男性高1倍

性連鎖隱性遺傳位于X染色體的隱性基因，男性發(fā)病率高于女性

單基因變異(monogenicvariance)由一對(duì)等位基因所引起的遺傳變異第二十九頁，共七十四頁。2023/4/2629藥物療效的個(gè)體差異為表型（phenotype）與藥物作用有關(guān)的基因結(jié)構(gòu)為基因型（genotype）以臨床觀察到的表型為起點(diǎn)，進(jìn)一步研究與表型相關(guān)的基因型以已知的基因型為起點(diǎn)，進(jìn)而尋找與有關(guān)表型間的聯(lián)系第三十頁，共七十四頁。2023/4/2630藥物代謝酶的變異

遺傳因素

引起藥物代謝酶的結(jié)構(gòu)變異，改變代謝功能；

環(huán)境因素

影響代謝酶的活性高低

第三十一頁，共七十四頁。2023/4/2631藥物代謝酶變異的類型和原因

藥物代謝的差異實(shí)質(zhì)上是酶的變異酶結(jié)構(gòu)的變異——遺傳性酶活性調(diào)控機(jī)制的變異——環(huán)境性酶含量(濃度)的變異——遺傳性或環(huán)境性第三十二頁，共七十四頁。2023/4/2632遺傳變異與藥物吸收先天性內(nèi)因子缺乏影響維生素B12的吸收，引起惡性貧血乳糖酶功能低下乳糖吸收不良，引起遺傳性乳糖不耐受癥醛縮酶B缺陷果糖吸收障礙，誘發(fā)腹痛

P-糖蛋白過量表達(dá)MDR及某些藥物的生物利用度降低第三十三頁，共七十四頁。2023/4/2633遺傳變異與藥物分布

白蛋白(HAS)變異或缺失血漿蛋白結(jié)合率高的藥物作用增強(qiáng)

1酸性糖蛋白(AGP)變異A、F1、S三種變異型對(duì)堿性藥物的親和力不同第三十四頁，共七十四頁。2023/4/2634基因遺傳與環(huán)境因素對(duì)藥物作用的影響及流行病學(xué)研究方法第三十五頁，共七十四頁。2023/4/2635雙生子研究同卵雙生子(monozygotictwin,MZ)具有相同的基因組，差異由母體宮內(nèi)或出生后的環(huán)境因素所致，該差異可作為環(huán)境對(duì)表型變異影響的量度異卵雙生子(dizygotictwin,DZ)遺傳特征不盡相同，但因有相同的出生順序，出生時(shí)母親的年齡相同，在環(huán)境方面比非雙生子有更多的相似性，為評(píng)價(jià)基因的影響程度提供了量度第三十六頁，共七十四頁。2023/4/2636雙生子安替比林半衰期與合子特性的關(guān)系

共同生活分開生活合子特性安替比林t1/2合子特性安替比林t1/2

MZ13.313.8MZ9.69.0MZ11.911.2MZ13.513.8MZ11.510.8MZ14.712.4MZ11.311.2MZ11.012.3MZ9.211.2DZ10.511.1MZ13.511.2DZ15.713.5DZ9.717.1DZ14.712.2DZ9.18.3DZ13.314.3DZ11.011.3DZ13.310.6DZ14.416.7DZ9.014.2第三十七頁，共七十四頁。2023/4/2637細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)的遺傳藥理學(xué)

第三十八頁，共七十四頁。2023/4/2638細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)(CYP)命名原則CYP450超家族分為家族、亞家族和酶?jìng)€(gè)體3級(jí)酶蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)中氨基酸順序的同源程度<40%者歸入不同家族，用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP1~CPY4將同源性>55%者劃入同一亞家族，用大寫英文字母表示，如CYP1A根據(jù)同一亞家族各個(gè)酶被鑒定的先后順序再用阿拉伯?dāng)?shù)字編序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示變異型，如CYP1A1*2第三十九頁，共七十四頁。2023/4/2639CYP450具有共同的結(jié)構(gòu)特征所有CYP450都含有一個(gè)非共價(jià)結(jié)合的血紅蛋白牢固地結(jié)合在細(xì)胞的內(nèi)膜上，是一種內(nèi)膜蛋白均通過NADPH/NADH的還原等價(jià)物以及氧分子來氧化底物第四十頁，共七十四頁。2023/4/2640哺乳動(dòng)物的CYP450可分為3大類線粒體P450，主要分布于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的線粒體，參與類固醇激素的生物合成，與藥物或外來化學(xué)物質(zhì)的內(nèi)代謝無關(guān)微粒體P450，主要存在于肝細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，參與藥物、致癌物、類固醇激素和脂肪酸的代謝，(CYP1、CYP2、CYP3、CYP4、CYP17、CYP19和CYP21)第四十一頁，共七十四頁。2023/4/2641線粒體和微粒體皆有分布的P450存在于肝內(nèi)或肝外組織，主要參與內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成與代謝，如血栓素、前列環(huán)素、膽固醇、維生素D3和膽汁酸等(CYP5、CYP7A1、CYP7B1、CYP8、CYP24、CYP27和CYP51)第四十二頁，共七十四頁。2023/4/2642P450的遺傳多態(tài)性(geneticpoly-morphism)遺傳多態(tài)性使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和CYP2D6的EM和PM

第四十三頁，共七十四頁。2023/4/2643CYP2D6是最具有多態(tài)性的酶系，有表型和基因型之分，酶活性由表型決定基因突變可以引起酶活性及數(shù)量的差異，造成對(duì)藥物反應(yīng)的顯著個(gè)體差異UM的酶活性較EM更高，這是由于基因擴(kuò)增而有1個(gè)或多個(gè)特別活躍的細(xì)胞色素2D6基因，使酶活性大大提高第四十四頁，共七十四頁。2023/4/2644人體P450家族及其亞族家族亞族分子種類CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1第四十五頁，共七十四頁。2023/4/2645在藥物代謝中起重要作用的CYPCYP3A4亞族，參與全部藥物的50%代謝CYP2D6約為30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6和CYP2C19分別占2%第四十六頁，共七十四頁。2023/4/2646N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶N-acetyltransferase,NATNAT1代謝活性呈單態(tài)性分布NAT2代謝活性呈多態(tài)性分布慢乙?；邽榧兒献与[性性狀純合子或雜合子的顯性性狀為EM非遺傳因素可誘導(dǎo)或抑制NTA2的活性遺傳多態(tài)性舉例第四十七頁，共七十四頁。2023/4/2647典型案例

特非那定為代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物，1986~1996年，17個(gè)國(guó)家976例嚴(yán)重心律失常，致死98例；特非那定主要由CYP3A4代謝為特非那定酸，該代謝物可發(fā)揮抗組胺作用，心臟毒性也比原型藥物顯著為低；抑制CYP3A4時(shí)，特非那定血藥濃度明顯升高，最終發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速第四十八頁，共七十四頁。2023/4/2648大環(huán)內(nèi)酯類抗生素唑類抗真菌藥物H2受體阻滯劑皮質(zhì)激素口服避孕藥

可抑制CYP3A4的藥物第四十九頁，共七十四頁。2023/4/2649美貝拉地爾(mibefradil)

T通道阻滯劑，于1997年8月批準(zhǔn)問世，該藥為強(qiáng)效CYP3A4和CYP2D6抑制劑，與美托洛爾并用，可使其血藥濃度增加4~5倍，導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過緩或嚴(yán)重心源性休克受影響的藥物包括：普萘洛爾、納多洛爾、尼索地平、環(huán)孢素、奎尼丁、特非那定、阿司咪唑、西沙比利第五十頁，共七十四頁。2023/4/2650在肝臟，抑制CYP3A4，使受變藥物代謝受阻在腸道，抑制腸道菌群，使受變藥物分解代謝受阻抑制P-gp表達(dá)，藥物吸收增加促進(jìn)胃腸動(dòng)力，使胃腸道蠕動(dòng)亢進(jìn)，吸收面積增大，均使受變藥物作用增強(qiáng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)藥物作用的影響第五十一頁，共七十四頁。2023/4/2651葡萄柚汁(grapefruitjuice,GFJ)可增加非洛地平、鈣通道阻滯劑、環(huán)孢素、咪達(dá)唑侖、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等20多種藥物的生物利用度，從而誘發(fā)不良反應(yīng)可以使部分藥物的血藥濃度增加5%~80%第五十二頁，共七十四頁。2023/4/2652利福平和利福噴汀

是一類強(qiáng)效、廣泛、特異的P450同功酶誘導(dǎo)劑(CYP1A2,CYP2C和CYP3A4)

導(dǎo)致部分藥物血藥濃度降低、作用減弱第五十三頁，共七十四頁。2023/4/2653主要經(jīng)NTA2代謝的藥物及藥物作用的差異藥物表型臨床意義異煙肼PM外周神經(jīng)炎EM肝臟毒性作用肼屈嗪PM抗核抗體和SLEsyndromEM治療高血壓時(shí)需較大劑量普魯卡因胺PMSLEsyndrom

EM易發(fā)生室性早搏醋氨苯砜

PM血液學(xué)不良反應(yīng)多見EM治療劑量較大第五十四頁，共七十四頁。2023/4/2654乙酰化酶多態(tài)性與疾病慢乙?；甙螂装┌l(fā)病率高對(duì)致癌芳香胺代謝不充分喉癌發(fā)病率高不能有效代謝致癌性胺類物質(zhì)快乙酰化者結(jié)腸直腸癌發(fā)病率高

氧位乙酰化代謝產(chǎn)物可摻入DNA乳腺癌發(fā)病率高？第五十五頁，共七十四頁。2023/4/2655甲基轉(zhuǎn)移酶methyltransferase,MT兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶，COMTCOMT基因外顯子第108密碼子發(fā)生GA突變，ValMetVal為高活性、高熱穩(wěn)定性Met為低活性、低熱穩(wěn)定性COMTLL活性比COMTHH低3~4倍第五十六頁，共七十四頁。2023/4/2656乙醛脫氫酶Aldehydedehydrogenase，ALDHALDH1~ALDH7ALDH2位于線粒體內(nèi)，具遺傳多態(tài)性45％的漢族人、30％的滿族人、25％的壯族人表現(xiàn)位ALDH2缺失突變后形成的純合子和雜合子均可導(dǎo)致ALDH2的缺乏(常染色體顯性遺傳)ALDH2缺乏者乙醇性肝炎的患病率低第五十七頁，共七十四頁。2023/4/2657常見藥物受體反應(yīng)的遺傳變異葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺乏癥Glucose-6-phosphateDehydrogenase,

G6PDG6PD缺乏癥是一種主要表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病，平時(shí)無癥狀，在吃蠶豆或伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)第五十八頁，共七十四頁。2023/4/2658G6PD缺乏的遺傳學(xué)特征決定G6PD結(jié)構(gòu)的基因位于X染色體，為性聯(lián)遺傳G6PD缺乏表現(xiàn)于男性半合子和女性雜合子中男性半合子將其致病基因遺傳給全部女兒雜合子，但不會(huì)傳給兒子女性G6PD缺乏者大多為雜合子第五十九頁，共七十四頁。2023/4/2659

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XYXXG6PD缺乏的遺傳方式第六十頁，共七十四頁。2023/4/2660G6PD酶有許多變異型各變異型的名稱以首先發(fā)現(xiàn)地的名稱命名世界各地正常人中最常見的G6PD稱為B型（GdB或B+）在正常黑人中較多見的稱為A型（GdA或A+）第六十一頁，共七十四頁。2023/4/2661在中國(guó)人和海外華人中已發(fā)現(xiàn)的G6PD變異型有10多種，其中最多見的一種稱為Gd廣州型(GdCanton)在地中海區(qū)和其他地區(qū)的白人中最多見的變異型是Gd地中海型(GdMediterranean)在黑人中最多見的是GdA–型前兩種變異型的酶的缺乏都比較嚴(yán)重，

GdA–型比較輕第六十二頁，共七十四頁。2023/4/2662現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的G6PD變異有400余種大多數(shù)G6PD變異型的酶活性仍屬正常，在平時(shí)或與氧化劑藥物或化學(xué)物品接觸后并不發(fā)生溶血和貧血，沒有重要的臨床意義Gd地中海型及Gd廣東型的酶活性更低，在幼稚紅細(xì)胞中已經(jīng)不易測(cè)出，因此對(duì)氧化劑更加敏感第六十三頁，共七十四頁。2023/4/2663根據(jù)酶活性及臨床表現(xiàn)可分為五類酶活性嚴(yán)重缺乏，平時(shí)即經(jīng)常有慢性貧血90％以上酶的活性缺乏40%~90％酶活性缺乏，此兩類平時(shí)無貧血，但在有誘因的條件下，可發(fā)生程度不同的急性溶血性貧血40％以下的酶活性缺乏，即使在氧化劑的損害作用下，一般也不發(fā)生貧血酶活性增加至超過正常的2倍第六十四頁，共七十四頁。2023/4/2664

G6PD缺乏癥外周血片示嵌合體綠箭頭示正常紅細(xì)胞；黃箭頭示G6PD缺乏紅細(xì)胞第六十五頁，共七十四頁。2023/4/2665G6PD缺乏者禁用或慎用的藥物抗瘧藥：伯氨喹啉，撲瘧母星，氯喹磺胺藥：磺胺嘧啶，TMP－SMZ等砜類藥：氨苯砜，普洛明止痛藥：阿司匹林，非那西丁抗菌藥：硝基呋喃類，氯霉素，對(duì)氨水楊酸其它：蠶豆，丙磺舒，大量維生素K等