善達(dá)對(duì)阿司匹林的穩(wěn)定作用

善達(dá)?在配方中提高阿司匹林穩(wěn)定性的應(yīng)用文章本文發(fā)表于2001年第5期的PharmaceuticalTechnology的期刊上乙酰水楊酸片劑水性腸溶薄膜包衣配方本研究的目的是確定哪些輔料組合可以使片心適用于水性腸溶薄膜包衣工藝。研究發(fā)現(xiàn)微晶纖維素（MCC）和部分預(yù)膠化淀粉（P-PGS）組成的相對(duì)簡(jiǎn)單的配方具有所需要的特性。配方中的微晶纖維素提供可壓性，可以抵抗薄膜包衣工藝過(guò)程中的機(jī)械力。部分預(yù)膠化淀粉提供溶出特性并在這種濕敏的腸溶薄膜包衣過(guò)程中保持藥物的穩(wěn)定性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)部分預(yù)膠化淀粉可以降低配方中超級(jí)崩解劑的不利作用。近年來(lái)，乙酰水楊酸（ASA，也稱為阿司匹林）已經(jīng)應(yīng)用于很多適應(yīng)癥。除了用于止痛、抗炎和退熱外，現(xiàn)在還用于預(yù)防和治療心臟病和中風(fēng)。正在進(jìn)行有關(guān)乙酰水楊酸支持免疫系統(tǒng)、治療認(rèn)知能力退化以及降低患結(jié)腸癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的更多研究。低劑量每日7581mg，經(jīng)常用于預(yù)防性的治療。歷史上，乙酰水楊酸有胃刺激性，研究顯示常規(guī)使用時(shí)胃腸道副作用的發(fā)生率增加。因此，腸溶包衣片劑有助于防止每日服用乙酰水楊酸治療的患者發(fā)生胃部不適或刺激。阿司匹林是一種濕敏性藥物，暴露于高濕度以及溫度升高時(shí)可以水解為乙酸和水楊酸。由于在包衣工藝過(guò)程中乙酰水楊酸會(huì)遇到高溫度和濕度，因此配方可以抵抗?jié)穸鹊南嗷プ饔脛t顯得非常重要。有人發(fā)現(xiàn)在高濕度環(huán)境下，乙酰水楊酸晶體周?chē)鷷?huì)產(chǎn)生親水區(qū)域，還發(fā)現(xiàn)與親水性崩解劑結(jié)合后，乙酰水楊酸晶體周?chē)鷷?huì)發(fā)生富集。所研究的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCS）、交聯(lián)聚維酮和微粉硅膠。在水性薄膜包衣過(guò)程中，有人認(rèn)為水分滲透入片心的深度可能與配方中使用的崩解劑的種類和用量直接相關(guān)。進(jìn)一步研究表明乙酰水楊酸片劑的水性包衣，包衣過(guò)程中的水分滲透不僅與配方有關(guān)，而且可能直接關(guān)系到最終包衣片劑的穩(wěn)定性。對(duì)五種市售乙酰水楊酸產(chǎn)品的成分分析發(fā)現(xiàn)，在多數(shù)情況下，主要輔料是微晶纖維素（MCC）和某些類型的淀粉。其它的輔料包括崩解劑（例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉）、潤(rùn)滑劑和不同的助流劑。所有五種產(chǎn)品均以錫箔封口的高密度聚乙烯（HDPE）瓶包裝，其中三種含有二氧化硅干燥劑。本研究的目的是確定哪種市售乙酰水楊酸片劑的輔料組合能使片心適用于水性腸溶薄膜包衣工藝。理想的腸溶片需要在未使用額外（和更昂貴）包裝措施例如干燥劑包裝或其它專用包裝材料時(shí)，在加速實(shí)驗(yàn)條件下表現(xiàn)出優(yōu)良的穩(wěn)定性。材料和設(shè)備阿司匹林1040（阿司匹林USP40目結(jié)晶，Rhodia公司，Cranbury，NJ）。本研究使用的輔料是部分預(yù)膠凝淀粉(P-PGS)(善達(dá)，卡樂(lè)康公司，西點(diǎn)，PA)；微晶纖維素(Emcocel50M,Penwest,Patterson，NY)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，F(xiàn)MC公司，普林斯頓，NJ)和硬脂酸NF(純化級(jí)，Oleotec公司，倫敦，UK)。包裝材料使用85mL錫箔密封的高密度聚乙烯瓶(DrugPlasticsandGlassCo.,Boyertown,PA)和干燥劑包(3964,Sud-ChemiePerformancePackaging,Belen,NM)。使用的包衣材料是水性腸溶包衣系統(tǒng)(Sureteric)和水性薄膜包衣系統(tǒng)(OpadryII)，均由卡樂(lè)康公司生產(chǎn)。所有配方成分在混合器(Patterson-KelleyCo.,EastStroudsburg,PA)中混合。在Piccola10立式旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Riva,BuenosAires,Argentina)上壓片。使用Multichek(Erweka,Milford,CT)檢測(cè)片劑硬度。使用側(cè)通風(fēng)15—寸包衣鍋(LabcoatII,O’HaraTechnologies,Toronto,Canada)進(jìn)行包衣。使用溶出試驗(yàn)裝置(VK7010,apparatusI,VanKel,Cary,NC)和紫外分光光度計(jì)(Varian,PaloAlto,CA)進(jìn)行藥物溶出度的測(cè)定。使用高效液相色譜系統(tǒng)(Alliance2690,WatersCorp.,Milford,MA)測(cè)定游離水楊酸濃度。試驗(yàn)方法混合和片劑制備含有相同量的乙酰水楊酸和潤(rùn)滑劑以及不同用量的微晶纖維素、部分預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉的六種配方(見(jiàn)表1)分別在混合器中混合15分鐘。每次混和的批量為5kg。表1研究配方成分用量(%w/w)ABCDEF恒阿司匹林50.050.050.050.050.050.0量硬脂酸0.50.50.50.50.50.5研微晶纖維素(MCC)49.529.546.546.526.526.5究Starch1500(P-PGS)0.020.00.00.020.020.0變量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.00.03.00.03.00.0(CCS)羧甲基淀粉鈉(SSG)0.00.00.03.00.03.0然后使用7.0mm標(biāo)準(zhǔn)淺凹沖在Piccola10立式旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上對(duì)六個(gè)批次的混合物進(jìn)行壓片。目標(biāo)片重為162.0mg，調(diào)整壓力使壓出的片劑硬度為6.0-7.0kp。使用裝備有單噴槍的側(cè)通風(fēng)15一寸包衣鍋進(jìn)行片劑包衣。包衣量為3kg。OpadryII分散于水中(15%w/w)包底衣層，理論片劑增重為2%。包好底衣后將Sureteric分散于水中(15%w/w)進(jìn)行腸溶包衣，理論增重10%。然后將歐巴代II分散于水中(15%w/w)進(jìn)行頂層的包衣，理論增重2%。所有六個(gè)包衣試驗(yàn)均在相同的溫度、噴霧速度和操作條件下進(jìn)行。通常來(lái)講，腸溶包衣中包底衣是可選的，并且依賴于片心的質(zhì)量。由于這六個(gè)批次含有不同的成分，因此對(duì)所有六個(gè)批次包底衣層可以避免片劑表面的微小變化對(duì)腸溶衣的影響。頂層包衣也是可選的，但是很多市售產(chǎn)品使用了頂層包衣對(duì)片劑進(jìn)行著色。溶出度和游離水楊酸實(shí)驗(yàn)根據(jù)USP23版中乙酰水楊酸片劑下的規(guī)定測(cè)定未包衣片劑的溶出度和游離水楊酸。包衣片劑根據(jù)USP23版中乙酰水楊酸腸溶包衣片的規(guī)定進(jìn)行測(cè)試。片劑硬度的測(cè)定未包衣片劑在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)前后測(cè)試硬度。取20片的平均值。包裝和穩(wěn)定性每種配方的未包衣片劑樣品包裝于高密度聚乙烯瓶中（每瓶120片）。每種配方的包衣片劑樣品以同樣的方式包裝，但一組樣品包裝時(shí)不加干燥劑而另一組則在每瓶中加入干燥劑。所有藥瓶用錫箔密封并在加速條件下（40°C和75%RH）儲(chǔ)存3個(gè)月。結(jié)果和討論未包衣乙酰水楊酸片劑在醋酸鹽緩沖液（pH=4.5）中進(jìn)行的溶出度實(shí)驗(yàn)顯示只含有微晶纖維素作為輔料的批次A在20分鐘內(nèi)溶出度低于80%。加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)后的溶出度結(jié)果與初始實(shí)驗(yàn)相比變化不大（見(jiàn)圖1）。圖1未包衣片劑在40C和75%RH條件下儲(chǔ)存3個(gè)月前后的溶出度曲線比較阿司匹林釋放<%曰5I-D15】口353035時(shí)間（分鐘）阿司匹林釋放<%，A（初始）A（3個(gè)月）?B（初始）B（3個(gè)月）C（初始）C（3個(gè)月）■D（初始）D（3個(gè)月）暴露于加速溫度和濕度條件下的片劑硬度結(jié)果的比較更有顯著意義（見(jiàn)圖2）。只含有乙酰水楊酸和微晶纖維素的片劑硬度下降8.75%，而含微晶纖維素一部分預(yù)膠化淀粉的片劑硬度下降最少，為3.0%。使用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉與微晶纖維素的使片劑硬度下降超過(guò)36.3%。有意思的是，當(dāng)相同用量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉與部分預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素混合應(yīng)用于片劑中時(shí)，片劑硬度的下降會(huì)減少。比較初始時(shí)間點(diǎn)和三

月后未包衣片劑中游離水楊酸的濃度，結(jié)果與片劑硬度相似（見(jiàn)圖3）。圖2未包衣片劑在40°C和75%RH條件下儲(chǔ)存3個(gè)月前后的硬度比較圖3未包衣片劑在40C和75%RH條件下儲(chǔ)存3個(gè)月前后的游離水楊酸比較（USP范圍<0.3%）0.1Wturn0.1Wturn0.1?<153.(UK-9MPmm2成E*OTM.初始；3個(gè)月美國(guó)藥典規(guī)定未包衣乙酰水楊酸片劑中游離水楊酸不超過(guò)0.3%。加速條件下儲(chǔ)存3個(gè)月后，只含有微晶纖維素作為輔料或者微晶纖維素與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或與羧甲基淀粉鈉作為輔料的片劑表現(xiàn)出游離水楊酸量的顯著升高，不符合美國(guó)藥典的規(guī)定。已經(jīng)顯示本研究使用的部分預(yù)膠化淀粉的吸濕性低于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉，并且在濕度增加的環(huán)境中吸收較少的水分進(jìn)入片劑。這可能解釋了它用在這個(gè)配方中的一些積極作用。數(shù)據(jù)也說(shuō)明部分預(yù)膠化淀粉可能使水分保留于配方中，因而延緩了水分與乙酰水楊酸的相互作用。乙酰水楊酸包衣片的初始結(jié)果包衣后，所有配方的