恩替卡韋膠囊課件

本次展示的內(nèi)容……什么是乙肝乙肝的危害乙肝致病機理乙肝的抗病毒治療乙肝治療的藥物選擇耐藥的風險如何預防耐藥的發(fā)生恩替卡韋的優(yōu)勢市場與銷售和定?恩替卡韋膠囊同效更經(jīng)濟銷售中可能遇到的問題什么是乙肝

什么是慢性乙肝？急性感染后超過6個月，HBV仍未被清除，轉變?yōu)槁砸腋?。HBsAg持續(xù)陽性6個月以上HBV-DNA高于105拷貝/毫升ALT持續(xù)升高或反復升高慢性乙肝的特點為：一般沒有明顯癥狀HBV仍在不斷復制肝臟仍在不斷受損乙肝病毒乙型肝炎病毒簡稱乙肝病毒。是一種DNA病毒，屬于嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae）。根據(jù)目前所知，HBV就只對人和猩猩有易感性，引發(fā)乙型病毒性肝炎疾病。乙肝病毒有兩層保護結構，存活能力很強。乙肝病毒的結構乙肝表面抗原（澳抗）（HbsAg）由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)和E抗原（HBeAg）組成環(huán)狀并且有缺口的DNA雙鏈，和依附在上面的DNA聚合酶乙肝的危害

在中國，

乙肝為十大傳染病“之首”約有57.6%的人過去曾經(jīng)或現(xiàn)在正受到乙肝病毒的感染目前約有1.3億人攜帶乙肝病毒目前慢性乙肝患者超過3000萬目前山東省的慢性乙肝患者超過200萬南沙群島

慢性乙肝：

——急性感染后超過6個月，HBV仍未被清除，轉變?yōu)槁砸腋巍Ｂ愿螕p傷是肝癌主要原因

乙肝病毒慢性肝損傷肝硬化基因改變肝細胞癌通常在15~30年后，約有10~20%的乙肝病毒感染病人發(fā)展為肝細胞癌丙肝病毒死亡失代償肝硬化乙肝的致病機理目前研究表明：乙型肝炎病人的肝臟受損,并不是乙型肝炎病毒在肝細胞內(nèi)繁殖的直接結果，而是機體的免疫反應造成的。乙型肝炎病毒感染人體后,可激發(fā)機體產(chǎn)生對乙型肝炎病毒的各種細胞免疫反應和體液免疫反應,機體的這些免疫反應,可清除已感染病毒的肝細胞,又可引起肝細胞的損傷,造成不同類型的病理變化及臨床轉歸。乙肝的抗病毒治療

美國消化協(xié)會乙肝治療規(guī)范：

首要治療目標和最終治療目標持續(xù)的HBVDNA抑制組織學改善和ALT正常化防止肝病進展為肝硬化、肝衰竭或肝癌減少死亡或肝移植首要治療目標最終的治療目標長期治療KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.國內(nèi)外的權威指南一致認為：

需持續(xù)抑制HBVDNA的復制從而

防止肝病進展至肝硬化防止肝衰竭和HCC防止肝病相關的肝移植和死亡

慢性乙肝需長期抗病毒治療乙肝治療的藥物選擇

慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世IFN被批準CHB治療119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2010國產(chǎn)恩替卡韋國產(chǎn)阿德福韋1992

干擾素alfa-2b被批準用于HBV治療2002

阿德福韋酯被批準用于HBV治療2005

恩替卡韋和聚乙二醇干擾素被批準

用于HBV治療1998

拉米夫定是首個被批準用于HBV治療的核苷類似物2006

替比夫定被批準用于HBV治療現(xiàn)有的抗HBV治療2008

替諾福韋被批準用于HBV治療進口藥物統(tǒng)計數(shù)據(jù)藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)上市時間規(guī)格價格干擾素（注射劑）IFN-α2a羅氏1999450萬單位263元/支IFN-α2b先靈葆雅1999500萬單位76.9元/支PEG干擾素先靈葆雅2004100微克1341元/支PEG干擾素羅氏2003180微克1161元/支核苷類似物（口服制劑）拉米夫定葛蘭素史克1999100mg15元/片恩替卡韋（博路定）百時施貴寶20050.5mg1.0mg33.5元/片66.3元/片阿德福韋葛蘭素史克200610mg21元/片替比夫定諾華2007600mg24元/片國產(chǎn)部分藥物統(tǒng)計數(shù)據(jù)通用名商品名稱生產(chǎn)企業(yè)規(guī)格價格

阿德福韋酯片代丁天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司10mg13元/片名正正大天晴10mg11元/片億來芬齊魯制藥10mg10元/片干擾素治療有哪些優(yōu)點和缺點？干擾素是通過調(diào)節(jié)機體免疫力達到治療目的。優(yōu)點：療程固定缺點：為注射制劑，使用不方便副作用較大，禁忌癥較多耐受率低核苷類藥物治療有哪些優(yōu)點和缺點？核苷類藥物直接抑制病毒復制優(yōu)點：能夠直接抑制HBV復制為口服制劑，使用方便安全性較好缺點：有耐藥性（拉米夫定、替比夫定）降病毒慢（阿德福韋酯）什么是乙肝病毒耐藥？乙肝病毒耐藥是由于乙肝在抗病毒治療過程中乙肝病毒（HBV）的結構發(fā)生了改變，原本對它有效的藥物失去了作用，從而導致藥物的治療效果下降，疾病反彈。乙肝病毒是以遺傳物質(zhì)－乙肝病毒DNA為基礎不斷進行復制、繁衍的。ADV─目前國內(nèi)唯一與

其他核苷類藥物沒有交叉耐藥的藥物M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTCLocarninietal.Antiviraltherapy2004;9(5):679-693乙肝病毒耐藥后果FungSandLokA.AntivirTher2004;9:1013–1026.慢乙肝患者類型耐藥后果代償性良好

炎癥復燃組織學進展和惡化

HBeAg血清學轉換減少

ALT異常和HBVDNA抑制減少肝硬化●

因治療失敗造成的肝炎嚴重惡化●

因為LVD耐藥株的持續(xù)感染造成增加肝炎復燃增加失代償?shù)奈ｋU肝移植

移植失敗和死亡另外，耐藥還可能給公共衛(wèi)生帶來極大的危害，核苷類似物耐藥突變從理論上講，可能導致HBsAg“a”決定簇發(fā)生變異，使現(xiàn)行乙型肝炎疫苗失去保護能力；同時也存在拉米夫定耐藥乙型肝炎病毒株傳播的可能，從而改變慢性乙型肝炎的自然史，給慢性乙型肝炎的防治工作造成困難。

耐藥YMDD影響耐藥發(fā)生的主要因素有哪些？

因素一：對病毒的抑制能力血液中的病毒水平越低（或病毒復制越不活躍），發(fā)生耐藥變異的幾率越低。0-8-6-4-2HBVDNA(log10

copy/毫升)恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋-6.9-5.4-6.5-3.6不同藥物抑制病毒的能力比較TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-16強弱病毒的水平越低，耐藥發(fā)生的幾率越低因素二：病毒變異需要突破的屏障病毒發(fā)生耐藥，需要突破藥物的基因屏障，這些基因屏障就象是阻止病毒變異后攻城掠地的防御工事。不同的藥物基因屏障高低不同?；蚱琳细叩乃幬铮退幇l(fā)生率低低耐藥屏障的藥物拉米夫定、阿德福韋、替比夫定等藥物，由于藥物中只有1道抵抗病毒變異的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐藥容易發(fā)生。高耐藥屏障的藥物而恩替卡韋由于藥物中有3道抵抗病毒變異的屏障，病毒難以突破這3道屏障的重重保護，耐藥發(fā)生的機率極低。耐藥-挽救治療策略不被提倡的原因產(chǎn)生LVD耐藥后,再使用耐藥基因屏障高的藥物,將使其基因屏障減弱。繼續(xù)換藥治療有可能出現(xiàn)越來越多的補償變異,多重耐藥的產(chǎn)生將導致無藥可用。因此恩替卡韋是初治患者首選藥物耐藥基因屏障越高，耐藥發(fā)生的幾率越低

多重耐藥的產(chǎn)生將導致無藥可用所有核苷類藥物都能引起HBV耐藥，但不同化學結構的藥物耐藥發(fā)生率有很大區(qū)別。因素三：藥物的化學結構

核苷類藥物的分類L-核苷類似物：如拉米夫定、替比夫定等

無環(huán)碳磷酸鹽化合物：如阿德福韋

脫氧鳥苷類似物：如恩替卡韋

根據(jù)化學結構核苷類藥物可分為三類，不同的類型的核苷類藥物因其分子結構，具有不同的耐藥特點核苷類似物耐藥數(shù)據(jù)的比較1.ColonnoRJ,etal.EASL,2007,Barcelona,Spain,Oralxxx.2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(4suppl1):222A(Oral91).因素四：用藥的依從性（用藥習慣及治療態(tài)度）病毒耐藥的發(fā)生跟患者的用藥習慣及治療態(tài)度有很大的關系：一些患者在服藥時見好就收、吃吃停停，病毒沒有徹底被抑制，更容易發(fā)生變異，從而助長了耐藥的發(fā)生。一些患者在發(fā)生耐藥后，就對治療失去信心，不再進行治療，失去對疾病的控制，產(chǎn)生嚴重后果。耐藥的風險在于藥物失效、患者病情惡化肝臟損傷加重，肝硬化、肝癌發(fā)生的可能性增加產(chǎn)生多種藥物耐藥交叉耐藥治療費用大大增加加大劑量和聯(lián)合用藥都會增加費用耐藥后的治療困境耐藥產(chǎn)生后讓后續(xù)用藥的選擇受到限制如何預防耐藥的發(fā)生？2耐藥發(fā)生率最低1抗病毒能力最強

肝病領域最具權威的國際性學術組織之一美國肝臟病學會(AASLD)，于2007年公布的最新全球性“乙肝防治指南”明確指出：首選的核苷類藥物應滿足下面兩個條件預防耐藥——第一步選藥很重要LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-539預防耐藥策略提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒“逃逸”避免序貫治療避免中斷治療選擇需要多個位點置換才耐藥的藥物最大限度抑制病毒復制使用最強抗病毒療效的藥物LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9(5):679–693.提高藥動學屏障提高藥物的暴露劑量提高病人的依從性對于乙肝治療耐藥的預防，養(yǎng)成良好的用藥習慣十分重要，治療的過程中應該注意：不隨意停用、改用、濫用藥物嚴格遵照醫(yī)囑，按時、按量服藥預防耐藥——第二步

養(yǎng)成良好的用藥習慣恩替卡韋的優(yōu)勢？

一、強抗病毒能力二、低耐藥性恩替卡韋的優(yōu)勢？

恩替卡韋是目前最強的抗病毒藥物

細胞培養(yǎng)中抑制HBV的EC50

比較（恩替卡韋抗病毒活性比其它核苷類似物強300倍以上）110100100010000ETVLVDADVLdTTFVEC50(nM)

恩替卡韋拉米夫定阿德福韋替比夫定替諾福韋

EC50：達到抑制HBVDNA合成,最大效應一半所需的濃度EC50越低越好14914263689502482《強效和低耐藥“雙重保護”確保持久抑制乙肝病毒復制》，王宇明，中國醫(yī)學論壇報，2008年10月30日使用ETV和ADV后病毒動力學的模型用藥天數(shù)HBVDNA水平(log10copies/ml)020406080345678910恩替卡韋345678910LeungN,etal.Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982).第十天出現(xiàn)顯著性差異阿德福韋LaiCL,etal.Hepatology2005;42(Suppl1):748A(AbstractLB01);LauG,etal.NEnglJMed2005;352:2882–2695;ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354:1000–1010;LaiCL,etal.NEnglJMed2006;354:1011–1020;MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808–816;MarcellinP,etal.NEnglJMed2004;348:1206–1217;HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800–807.抗病毒藥物在初治患者抑制病毒復制

HBeAg(-)0204060801006372519088PEG干擾素#

拉米夫定*阿德福韋#

替比夫定*恩替卡韋**HBVDNA水平<300copies/mL#

HBVDNA水平<400copies/mL%Patients2139256760020406080HBeAg(+)數(shù)據(jù)來源-非頭對頭研究（nothead-to-headstudy)HBeAg(+)4866396877020406080PEG干擾素48wk拉米夫定48wk

阿德福韋

48wk替比夫定52wk恩替卡韋48wk52623872651222302123ALT<1xULN組織學改善HBeAg

血清學轉換**Biopsytakenat72weeks.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45(2):507–539.病人顯效百分比(%)抗病毒藥物在初治患者的其他療效數(shù)據(jù)來源-非頭對頭研究（nothead-to-headstudy)HBeAg(-)病人顯效百分比(%)020406080ALT<1xULN384872747874646167*組織學改善70LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45(2):507–539.*Biopsytakenat72weeks.抗病毒藥物在初治患者的其他療效PEG干擾素48周拉米夫定48周

阿德福韋

48周替比夫定52周恩替卡韋48周數(shù)據(jù)來源-非頭對頭研究（nothead-to-headstudy)二、低耐藥性HBVDNA聚合酶基因突變位點野生株病毒阿德福韋-耐藥病毒拉米夫定-耐藥病毒替比夫定耐藥病毒阿德福韋1,4rtN236T+/orrtA181V替比夫定1,3

rtM204I

rtL180M±rtM204V/IrtT184orrtS202orrtM250恩替卡韋1,56年累積耐藥率1.2%1.LocarniniS,etal.JHepatol.2006;44:422-31.2.Zeffix?(lamivudine)SmPC.February2008.3.Sebivo?(telbivudine)SmPC.June2007.4.Hepsera?(adefovir)SmPC.October2007.5.Baraclude?(entecavir)SmPC.February2009.6.LokAS,etal.Hepatology2007;46:254-65.7.VilletS,etal.JHepatol2007;46:531-8.恩替卡韋耐藥株拉米夫定1,2rtM204V/I±rtL180MrtT184orrtS202orrtM250后續(xù)恩替卡韋治療核苷類似物耐藥數(shù)據(jù)的比較耐藥發(fā)生累積可能性(%)1.ColonnoRJ,etal.EASL,2007,Barcelona,Spain,Oralxxx.2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(4suppl1):222A(Oral91).對阿德福韋的基因型耐藥率3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345Yearoftreatment對拉米夫定的基因型耐藥率2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥發(fā)生率(%)YearoftreatmentYearoftreatment020406080100耐藥累積發(fā)生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐藥而導致的病毒反彈率4,54223912345YearoftreatmentHBeAg(+)和(-)患者恩替卡韋的基因型耐藥率10204060801001234耐藥發(fā)生累積可能性(%)<1%<1%<1%5<1%現(xiàn)有的口服抗病毒藥物耐藥特點ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.拉米夫定替比夫定L-核苷類似物耐藥發(fā)生率高阿德福韋替諾福韋無環(huán)碳磷酸鹽化合物

耐藥發(fā)生率較低脫氧鳥苷類似物恩替卡韋耐藥發(fā)生率極低總結替比夫定WORST耐藥發(fā)生率WORST抗病毒活性恩替卡韋阿德福韋拉米夫定市場與銷售

三大品種全球市場發(fā)展趨勢1.02.03.04.05.06.02005200620070.120.832.752.021.56200620072.612005恩替卡韋拉米夫定施貴寶2007、2008年度報告、葛蘭素史克2007年度報告Gilead公司2008年第四季度及全年財務報告7.03.023.41阿德福韋20082007億美元5.4120082006~2007醫(yī)院抗乙肝病毒品種銷售額阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋拉米夫定恩替卡韋阿德福韋酯其它其它數(shù)據(jù)來源：重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院核苷類抗乙肝病毒藥物未來市場預測

和定?恩替卡韋膠囊

同效更經(jīng)濟和定?恩替卡韋膠囊簡介產(chǎn)品特點慢性乙肝患者抗病毒認識和定?恩替卡韋分子式：C12H15N5O3?H2O分子量：295.3劑型：膠囊商標：和定規(guī)格：0.5mg/1.0mg適應癥適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

用法用量在醫(yī)生指導下使用服用（處方藥）必須空腹服用（餐前或餐后至少2小時）推薦劑量：成人和16歲以上青少年口服本品，每天1次，每次0.5mg。拉米夫定治療發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)耐藥的患者為每天1次，每次1.0mg。用法用量腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應調(diào)整用藥劑量。肝功能不全：肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。不良反應本品最常見的不良反應有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不是、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良反應多為輕到中度。在與拉米夫定對照的實驗中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當。包裝規(guī)格包裝：鋁塑包裝。7粒/盒，10粒/盒，14粒/盒規(guī)格：0.5mg和1mg恩替卡韋口服活化三磷酸ETV競爭結合病毒多聚酶的天然底物dGTP抑制啟動、逆轉錄負鏈的形成、正鏈的合成恩替卡韋治療乙肝的作用機理

生物等效性試驗數(shù)據(jù)和定?與博路定?擁有幾乎完全相同的藥代動力學特征劉芳等，恩替卡韋膠囊人體生物等效性試驗臨床報告，江蘇省中醫(yī)院生物等效性試驗數(shù)據(jù)和定?n=19博路定?n=19P>0.0590.5492.570.80.79.5711.07消除相半衰期t1/2單位（小時）達峰時間Tmax單位（小時）達峰濃度Cmax單位（ng/ml）劉芳等，恩替卡韋膠囊人體生物等效性試驗臨床報告，江蘇省中醫(yī)院生物等效性試驗結果

對兩制劑的的參數(shù)達峰濃度Cmax、曲線下面積AUC0-τ先進行方差分析，再進行雙單側t檢驗。雙單側t檢驗結果表明上述兩個參數(shù)生物等效，達峰時間Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗差異沒有顯著性意義(P>0.05)。以上結果表明：和定-恩替卡韋膠囊和施貴寶生產(chǎn)的恩替卡韋片生物等效。更嚴格的標準

原料藥、制劑雙重保障檢驗項目海南中和藥業(yè)有限公司上海施貴寶制藥有限公司原料藥重金屬

不得過百萬分之十成品制劑有關物質(zhì)

單個雜質(zhì)≤0.5%，總雜質(zhì)≤1.0%。

單個雜質(zhì)≤0.5%，總雜質(zhì)≤2.0%。異構體

對映異構體≤0.2%，更科學的產(chǎn)品包裝

和定恩替卡韋膠囊的包裝藥品利用度高，更利于崩解吸收，起效快，更能夠充分發(fā)揮恩替卡韋抗病毒見效快的特點；作為長期服用的藥物，膠囊劑型能夠有效避免藥物異味和片劑對病人味覺和消化道以及腸胃的刺激！銷售中可能遇到的問題目標推廣市場醫(yī)院臨床OTC市場兩條腿走路，快速搶占市場目標推廣科室傳染科（or感染科）肝病科消化內(nèi)科肝膽外科移植科腫瘤科目標推廣人群1、初次使用核苷類似物治療乙肝的患者

乙肝患者初次使用核苷類似物進行治療，該核苷類似物必須滿足強抗病毒能力和低耐藥性這兩個特點，和定?-恩替卡韋膠囊是此類患者最好的選擇。目標推廣人群2、使用拉米夫定、替比夫定治療發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)耐藥株的患者。

各國的乙肝防治指南中都明確提出使用拉米夫定治療發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者推薦使用恩替卡韋進行后續(xù)治療。目標推廣人群3、有肝纖維化或肝硬化病征的病人。

肝炎、肝硬化、肝癌是“乙肝三部曲”，肝纖維化是肝硬化的前期癥狀，意味著病人肝組織進一步惡化，預后較差，為了提高患者的生存質(zhì)量和生存時間，有必要采用強效、低耐藥率的抗病毒藥物進行治療，避免出現(xiàn)加藥或換藥目標推廣人群4、使用拉米夫定時間較短（少于3年）的病人。對于使用拉米夫定治療不足3年且HBVDNA＜2