臨床試驗申請IND藥物化學

BIOTECHNOLOGY

藥品注冊培訓許偉明1第一頁，共186頁。問題一、是否熟悉或者根本熟悉藥品注冊管理法律、法規(guī)和藥品注冊的技術要求？2第二頁，共186頁。問題二，知道或者根本知道對每一項申報資料的技術要求和藥審中心對每項申報資料審評的關注重點在哪里？3第三頁，共186頁。問題三、有木有以各種方式同藥審中心溝通過，比方咨詢，預約溝通，參加新藥評審會議等？4第四頁，共186頁。問題四、是否了解CDE各部門分工情況和責任人員？5第五頁，共186頁。問題五、是否經常上CDE網站？6第六頁，共186頁。問題六、有沒有仔細看過SFDA發(fā)布的技術指導原那么、技術要求和標準？7第七頁，共186頁。問題七、最后一個問題，國家藥監(jiān)局十七號令和二十八號令是什么，有何區(qū)別？8第八頁，共186頁。目錄

第一章：新藥注冊要求和程序

第一節(jié)：藥品注冊概述

第二節(jié)：新藥注冊管理

第三節(jié)：進口藥品、仿制藥品、非處方藥的注冊管理第四節(jié)：藥品補充申請和再注冊第五節(jié)：藥品注冊有關規(guī)定與法律責任9第九頁，共186頁。目錄第二章新藥注冊申報資料的技術要求

10第十頁，共186頁。目錄

第三章：國際注冊的根本知識FDA認證COS認證CTD文件簡介11第十一頁，共186頁。

第一章

第一節(jié)藥品注冊概述知識要求：掌握藥品注冊的概念與分類、新藥與藥品注冊標準的概念及藥品批準文號的識別熟悉藥品注冊標準的管理、新藥的技術轉讓、?進口藥品注冊證?、?醫(yī)療產品注冊證?、新藥證書號格式了解新藥的申報與審批程序與操作步驟、藥物研究的分類12第十二頁，共186頁。藥品申報和審批的有關法規(guī)和要求1.國家法律！中華人民共和國藥品管理法

2.局部規(guī)章新藥審批方法、新生物制品審批方法、新藥保護和技術轉讓的規(guī)定、仿制藥審批方法、進口藥品管理方法

同時，對藥品研制、臨床和生產全過程，國家藥品監(jiān)督管理局出臺了標準性要求：？GoodLaboratoryPractice，GLP，GoodclinicalPractice，GCP，GoodManufacturingPractice，GMP13第十三頁，共186頁。

3.技術指導性文件為幫助和指導新藥研制單位用科學標準的方法開展新藥研究申報工作，參照興旺國家標準，結合我國的實際，對新藥研究的技術要求做了詳細的規(guī)定，他們雖不是法規(guī)，但根據這些規(guī)定就能得到可靠的研究結果，同時，也是藥審、藥政機構審批的依據。新藥〔西藥〕臨床前藥學、藥理學和毒理學評價指導原那么新藥〔西藥〕臨床研究指導原那么中藥新藥研究指南

14第十四頁，共186頁。

藥品審評和注冊的管理機構國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司：負責起草有關規(guī)章并組織實施藥品審評和注冊的管理機構，代表國家藥品監(jiān)督管理局收審、下達審評任務、批準、發(fā)證

。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心：負責新藥、進口藥和仿制藥品的技術審評工作

中國藥品生物制品檢定院：對生物制品、第一類化學藥品、第一類中藥新藥、根據國家保密法已確定密級的中藥改變劑型、或增加新的適應癥的品種，兩家以上生產需統(tǒng)一質量標準的同一品種和進口藥品，進行質量標準實驗室技術復核，新藥的標準品、對照品的標定和分發(fā)15第十五頁，共186頁。

國家藥典委員會：負責新藥試行質量標準轉正的技術審核工作

國家中藥保護委員會省級、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督部門：負責受理轄區(qū)內新藥、仿制藥，并完成初審工作。16第十六頁，共186頁。國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號

?藥品注冊管理方法?于2007年6月18日經國家食品藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過，現(xiàn)予公布，自2007年10月1日起實施。局長：邵明立二00七年七月十日17第十七頁，共186頁。一、藥品注冊的含義及有關術語藥品注冊術語藥品注冊：：指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的平安性、有效性、質量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。藥品注冊申請人：指提出藥品注冊申請并承擔相應法律責任的機構藥品注冊申請：包括新藥申請、仿制藥品申請、進口藥品申請、補充申請、再注冊申請18第十八頁，共186頁。

4、新藥申請：是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的，按照新藥申請管理。5、進口藥品申請：是指境外生產的藥品在中國境內上市銷售的注冊6、仿制藥品申請：是指生產國家食品藥品監(jiān)督管理局已經公布正式標準的藥品的注冊申請。

19第十九頁，共186頁。

7、補充申請：是指新藥申請、已有國家標準的藥品申請或者進口藥品申請經批準后，改變、增加或取消原批準事項或者內容的注冊申請。8、藥品的再注冊：支隊藥品批準證明文件有效期滿后軍需生產、進口的藥品實施的審批過程。9、進口藥品分包裝：藥品在境外完成最終制劑生產過程，在境內由大包裝規(guī)格改為小包裝規(guī)格，或者對已完成內包裝的藥品進行外包裝、放置說明書、黏貼標簽和我們關系不大，但對企業(yè)很重要！20第二十頁，共186頁。

第二節(jié)新藥注冊管理21第二十一頁，共186頁。

藥品注冊管理的目的意義把握藥品質量，確保用藥平安有效鼓勵創(chuàng)新，促進開發(fā)新藥加快審批進度，促進科學開展22第二十二頁，共186頁。

一、新藥的定義和注冊分類〔一〕新藥的定義新藥：系指未曾在中國境內上市銷售的藥品。已生產的藥品①改變劑型、②改變給藥途徑的，亦按新藥管理23第二十三頁，共186頁?！捕承滤幏诸?、中藥、天然藥物注冊分類〔1〕未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物中提取的有效成份及其制劑；〔2〕新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑；〔3〕新的中藥材代用品；〔4〕藥材新的藥用部位制成的制劑；〔5〕未在國內上市銷售的從從植物、動物、礦物中提取的有效成份及其制劑；〔6〕未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑；〔7〕改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑；〔8〕改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑；〔9〕仿制藥24第二十四頁，共186頁。2、化學藥品：(1).未在國內外上市銷售的藥品：〕通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；〕天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；〕用拆分或者合成等方法制得的藥物中的光學異構體及其制劑；〕由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；〕新的復方制劑；〕已在國內外上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新的適應癥。

25第二十五頁，共186頁。

〔2〕改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。〔3〕已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：1〕已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；2〕已在國外上市銷售的復方制劑；3〕改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4〕國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。〔4〕改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基〔或者金屬元素〕，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑?！?〕改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑?！?〕已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。26第二十六頁，共186頁。3、治療用生物制品1.未在國內外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細胞治療及其制品。4.變態(tài)反響原制品。5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。7.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。8.含未經批準菌種制備的微生態(tài)制品。27第二十七頁，共186頁。

9.與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品〔包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng)不同而產生、消除或者改變翻譯后修飾，對產物進行化學修飾等〕。10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品〔例如采用不同表達體系、宿主細胞等〕。11.首次采用DNA重組技術制備的制品〔例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發(fā)酵技術等〕。12.國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14.改變給藥途徑的生物制品〔不包括上述12項〕。15.已有國家藥品標準的生物制品。28第二十八頁，共186頁。二、新藥申報資料工程綜述資料：藥學研究資料：藥理毒理研究資料：臨床試驗資料：29第二十九頁，共186頁。三、新藥臨床前研究〔一〕臨床前研究內容1、藥學研究：包括藥物的合成工藝、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始原材料的來源、質量標準、保存條件、生物學特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學的研究等。2．藥理研究：一般藥理試驗，主要藥效學試驗，動物藥代動力學試驗等3．毒理研究：急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性和局部刺激性試驗、致突變試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗，依賴性試驗等30第三十頁，共186頁。三、新藥臨床前研究〔二〕臨床前研究的要求藥物臨床前研究應當執(zhí)行有關管理規(guī)定，其中平安性評價研究必須執(zhí)行?藥物非臨床研究質量管理標準?即GLP。31第三十一頁，共186頁。四、新藥的臨床研究藥物臨床研究必須經SFDA批準后實施。藥物臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。臨床研究必須執(zhí)行?藥物臨床試驗質量管理標準?〔GCP〕。32第三十二頁，共186頁?！惨弧撑R床試驗的分期及最低病例數(shù)要求臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期?！?〕Ⅰ期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體平安性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。要求：開放試驗；病例：20-30例。33第三十三頁，共186頁。

〔2〕Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段。要求：盲法對照試驗；病例：≥100例。34第三十四頁，共186頁。

〔3〕Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段。要求：盲法對照和開放試驗；病例：試驗組≥300例。35第三十五頁，共186頁。

〔4〕Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反響；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系，改進給藥劑量等要求：開放試驗；病例：≥2000例36第三十六頁，共186頁。

2、生物等效性試驗：

與已生產對照藥品的生物利用度比較試驗。要求：盲法或開放試驗；病例：18-24例

37第三十七頁，共186頁。〔二〕藥物臨床試驗的質量管理藥物臨床試驗場所申請人應從具有藥物臨床試驗資格的機構中選擇進行臨床試驗臨床研究用藥制備和使用管理臨床試驗藥物應當在符合GMP條件的車間，嚴格按照GMP要求制備、提供。申請人對臨床研究用藥的質量負有全部責任。臨床研究藥物使用由臨床研究者負責，必須保證按研究方案使用于受試者；不得把藥物交給任何非臨床研究者。臨床研究用藥物不得銷售。38第三十八頁，共186頁?！捕乘幬锱R床試驗的質量管理按時向藥品監(jiān)督管理部門報送資料臨床研究方案及相關資料應按規(guī)定在臨床研究實施前報送SFDA和省級藥品監(jiān)督管理局。申請人完成每期臨床試驗后，應提交臨床研究和統(tǒng)計分析報告。臨床研究時間超過1年的，申請人每年都應提交研究進展報告。藥學研究年度報告！

39第三十九頁，共186頁。〔二〕藥物臨床試驗的質量管理臨床研究批文的有效時限藥物臨床研究被批準后應當在2年內實施，逾期作廢，應當重新申請。保障受試者平安臨床研究機構和臨床研究者有義務采取必要措施，保障受試者平安。密切注意藥物不良反響，按照規(guī)定進行報告和處理。出現(xiàn)大范圍、非預期的藥物不良反響，或確證臨床試驗藥物有嚴重質量問題，SFDA或省級藥品監(jiān)督管理部門，可以責令暫?；蚪K止臨床研究。40第四十頁，共186頁。五、新藥的申報與審批〔一〕新藥申報與審批程序

新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報審批和生產上市申報審批。省級藥品監(jiān)督管理部門負責初審指定的藥檢所負責樣品檢驗和申報的藥品標準復核SFDA負責對新藥進行技術審批和所有資料的全面審評41第四十一頁，共186頁?！捕承滤帉徟嘘P規(guī)定1．對報送材料的要求申請新藥注冊所報送的資料應當完整、標準、數(shù)據必須真實、可靠；引用文獻資料應當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應當按照要求提供中文譯本。42第四十二頁，共186頁?！捕承滤帉徟嘘P規(guī)定2．聯(lián)合研制的新藥申報多個單位聯(lián)合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復申請。需要聯(lián)合申請注冊的，應當共同署名作為該新藥的申請人。除加快審批創(chuàng)新藥物外，新藥申請批準后每個品種只能由一個單位生產，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產。43第四十三頁，共186頁?！捕承滤帉徟嘘P規(guī)定3、新藥臨床研究的審批程序申請人填寫?藥品注冊申請表?→省FDA：形式審查、現(xiàn)場考察→省藥檢所：注冊檢驗〔樣品檢驗、標準復核〕→SFDA：予以受理發(fā)受理通知單→技術審評→?藥物臨床研究批件?44第四十四頁，共186頁?！捕承滤帉徟嘘P規(guī)定4、新藥報生產的審批程序申請人報送臨床研究資料等→省FDA：形式審查、現(xiàn)場考察、抽連續(xù)3批樣→省藥檢所：注冊檢驗→SFDA：予以受理發(fā)受理通知單→全面審評→?藥物注冊批件?→新藥證書，同時發(fā)布藥品注冊標準和說明書→〔具?藥品生產許可證者?〕藥品批準文號樣品生產要求：在具有?藥品生產許可證?、?藥品GMP?認證證書的車間生產45第四十五頁，共186頁?！捕承滤帉徟嘘P規(guī)定5．新藥的藥品說明書藥品說明書由SFDA根據申請人申報的資料核準。藥品生產企業(yè)應當對藥品說明書的正確性與準確性負責，并應當跟蹤藥品上市后的平安性、有效性情況，必要時應當及時提出修改藥品說明書的申請。藥品說明書必須按照SFDA的規(guī)定印制。46第四十六頁，共186頁。六、新藥監(jiān)測期的管理〔一〕新藥的監(jiān)測期SFDA根據保護公眾健康的要求，可以對批準生產的新藥設立監(jiān)測期，對該新藥的平安性繼續(xù)進行監(jiān)測。監(jiān)測期內的新藥，SFDA不批準其他企業(yè)生產和進口。新藥進入監(jiān)測期后，SFDA不再受理其他申請人同品種的新藥申請。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應當將已經收到的申請退回申請人。新藥的監(jiān)測期自批準該新藥生產之日起計算，不超過5年。47第四十七頁，共186頁。六、新藥監(jiān)測期的管理監(jiān)測期內的新藥，藥品生產企業(yè)應當經?？紤]生產工藝、質量、穩(wěn)定性、療效及不良反響等情況，每年向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局報告。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局對于新藥有嚴重質量問題、嚴重的或者非預期的不良反響，應當立即組織調查，并報告SFDA。48第四十八頁，共186頁?！踩成婕氨O(jiān)測期新藥其它藥物的申請審批設立監(jiān)測期的新藥從批準之日起2年內沒有生產的，SFDA可以批準其他藥品生產企業(yè)生產該新藥的申請，并繼續(xù)進行監(jiān)測。新藥進入監(jiān)測期時，已經批準其他申請人進行藥物臨床研究的，該申請可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理；符合規(guī)定的，SFDA可以批準生產或進口，并對境內藥品生產企業(yè)生產的該新藥一并進行監(jiān)測。49第四十九頁，共186頁?！踩成婕氨O(jiān)測期新藥其它藥物的申請審批新藥進入監(jiān)測期時，SFDA已經受理但尚未批準其他申請人藥物臨床研究的，該項申請應當予以退審；該新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以提出已有國家標準的藥品注冊申請。50第五十頁，共186頁。七、新藥的技術轉讓新藥技術轉讓，是指新藥證書的持有者，將新藥生產技術轉讓給藥品生產企業(yè)，并由該藥品生產企業(yè)申請生產該新藥的行為。

51第五十一頁，共186頁。七、新藥的技術轉讓新藥技術轉讓時，應當一次性轉讓給一個藥品生產企業(yè)。受讓的藥品生產企業(yè)由于特殊原因不能生產的，新藥證書持有者可以持該受讓方放棄生產該藥品的合同或者有關證明文件，將新藥技術再轉讓一次。原受讓方已就該新藥取得藥品批準文號的，國家食品藥品監(jiān)督管理局應當按照規(guī)定注銷其藥品批準文號。52第五十二頁，共186頁。七、新藥的技術轉讓接受新藥技術轉讓的企業(yè)不得將該技術再次轉讓接受新藥技術轉讓的藥品生產企業(yè)必須持有?藥品生產許可證?和?藥品生產質量管理標準?認證證書。新藥技術轉讓涉及的新藥應當與受讓方?藥品生產許可證?和?藥品生產質量管理標準?認證證書中載明的生產范圍和認證范圍一致。

53第五十三頁，共186頁。第三節(jié)進口藥品、仿制藥品、非處方藥的注冊管理54第五十四頁，共186頁。一、進口藥品注冊管理〔一〕申請進口藥品的要求1、獲得上市許可或經SFDA批準申請進口的藥品，必須獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產國家或者地區(qū)獲得上市許可，經SFDA確認該藥品平安、有效而且臨床需要的，可以批準進口。2、符合GMP申請進口的藥品應當符合所在國家或者地區(qū)藥品生產質量管理標準及中國?藥品生產質量管理標準?的要求3、藥包材、原輔料來源合法：

55第五十五頁，共186頁?！捕成暾垖徟绦蛱顚?藥品注冊申請表?，報送有關資料、樣品、相關證明文件→SFDA→SFDA形式審查→受理，發(fā)給受理通知單→中檢所藥品注冊檢驗〔→SFDA現(xiàn)場考察〕→復核的藥品標準、檢驗報告書和復核意見報送SFDA→SFDA全面審評→批準臨床研究臨床研究結束后，報送臨床研究資料、樣品及其他變更、補充資料→SFDA→全面審評→發(fā)給?進口藥品注冊證?或?醫(yī)藥產品注冊證?。56第五十六頁，共186頁?！踩尺M口藥品再注冊?進口藥品注冊證?或?醫(yī)藥產品注冊證?有效期5年。有效期屆滿前6個月提出再注冊申請。57第五十七頁，共186頁?！菜摹尺M口藥品分包裝的申報與審批1、定義指藥品已在境外完成最終制劑過程，在境內由大包裝改為小包裝，或者對已完成內包裝的藥品進行外包裝，放置說明書、粘貼標簽等。58第五十八頁，共186頁?！菜摹尺M口藥品分包裝的申報與審批2、進口藥品分包裝有關要求〔1〕申請進行分包裝的藥品已經取得了?進口藥品注冊證?或者?醫(yī)藥產品注冊證?；〔2〕該藥品應當是中國境內尚未生產的品種，或者雖有生產但是不能滿足臨床需要的品種；〔3〕同一制藥廠商的同一品種應當由一個藥品生產企業(yè)分包裝，期限一般不超過5年〔4〕必須持有?藥品生產許可證?，并取得GMP認證證書；分包裝的藥品應當與受托方?藥品生產許可證?和?藥品生產質量管理標準?認證證書中載明的生產范圍一致?！?〕除片劑、膠囊劑外，分包裝的其他及劑型應當在境外已完成內包裝。

59第五十九頁，共186頁?！菜摹尺M口藥品分包裝的申報與審批3、申請與審批程序〔1〕境外制藥廠商應當與境內的藥品生產企業(yè)簽訂合同后，向境內藥廠所在地省級藥監(jiān)局提出申請；〔2〕省級藥監(jiān)局在規(guī)定時限內完成審核，報送SFDA；〔3〕SFDA對資料進行審查，符合規(guī)定的發(fā)給藥品批準文號；60第六十頁，共186頁?！菜摹尺M口藥品分包裝的申報與審批4、藥品分包裝有關規(guī)定〔1〕分包裝的藥品應執(zhí)行進口藥品注冊標準〔2〕分包裝的前3批產品應當送SFDA指定的藥品檢驗所檢驗合格前方可銷售〔3〕包裝、標簽說明書執(zhí)行SFDA的有關規(guī)定，同時標明分包裝的批準文號和進口藥品注冊證號61第六十一頁，共186頁?！菜摹尺M口藥品分包裝的申報與審批分包裝藥品不在境內銷售使用的，由進行包裝的境內藥品生產企業(yè)向所在地省藥監(jiān)局提出申請，經批準前方可進行包裝，并向SFDA備案，但不發(fā)給藥品批準文號。62第六十二頁，共186頁。二、仿制藥品的申報與審批〔一〕申請人條件申請人應當是持有?藥品生產許可證?、?GMP?認證證書的藥品生產企業(yè)。所申請的藥品應當與?藥品生產許可證?和?GMP?認證證書中載明的生產范圍一致。63第六十三頁，共186頁。二、仿制藥品的申報與審批〔二〕仿制藥品的條件仿制藥指具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格、相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產的品種，應當參照有關技術指導原那么選擇被仿制藥進行對照研究。64第六十四頁，共186頁。二、仿制藥品的申報與審批〔三〕臨床試驗申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究。需要進行臨床研究的，化學藥品可僅進行生物等效性試驗；需要用工藝和標準控制藥品質量的中成藥和生物制品，應當進行臨床試驗。在補充申請中，已上市藥品增加新適應癥或者生產工藝等有重大變化的，需要進行臨床研究。65第六十五頁，共186頁。二、仿制藥品的申報與審批〔四〕申請審批程序申請人填寫?藥品注冊申請表?→省FDA：形式審查、現(xiàn)場考察、抽連續(xù)3批樣品→省藥檢所樣品檢驗→SFDA：予以受理發(fā)受理通知單→技術審評〔→需臨床研究者：?藥物臨床研究批件?→臨床研究結束報送有關資料〕→SFDA發(fā)?藥品注冊批件?對符合規(guī)定的，發(fā)給藥品批準文號?GMP?認證證書中載明的生產范圍一致。66第六十六頁，共186頁。三、非處方藥的申報與審批〔一〕非處方藥的申報規(guī)定申請仿制的藥品屬于按非處方藥管理的，申請人應當在?藥品注冊申請表?的“附加申請事項〞中標注非處方藥項。申請仿制的藥品屬于同時按處方藥和非處方藥管理的，申請人可以選擇按照處方藥或者非處方藥的要求提出申請。67第六十七頁，共186頁?！捕撤翘幏剿幍纳陥笈c審批屬于以下情況的，申請人可以在?藥品注冊申請表?的“附加申請事項〞中標注非處方藥項，符合非處方藥有關規(guī)定的，按照非處方藥審批和管理；不符合非處方藥有關規(guī)定的，按照處方藥審批和管理。

1、經國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；

2、使用國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥活性成份組成的新的復方制劑。68第六十八頁，共186頁?！踩撤翘幏剿幍钠渌?guī)定非處方藥的注冊申請，其藥品說明書和包裝標簽應當符合非處方藥的有關規(guī)定。進口的藥品屬于非處方藥的，適用進口藥品的申報和審批程序，其技術要求與境內生產的非處方藥相同。

69第六十九頁，共186頁。

第四節(jié)藥品補充申請和再注冊70第七十頁，共186頁。一、藥品補充申請的申報與審批變更研制新藥、生產藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應當提出補充申請。補充申請的申請人，應當是藥品批準證明文件的持有人或者藥品注冊申請人

71第七十一頁，共186頁。一、藥品補充申請的申報與審批〔一〕申報申請人應當填寫?藥品補充申請表?，向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送有關資料和說明。進口藥品的補充申請，申請人應當向國家食品藥品監(jiān)督管理局報送有關資料和說明，提交生產國家或者地區(qū)藥品管理機構批準變更的文件。72第七十二頁，共186頁。一、藥品補充申請的申報與審批〔二〕審批修改藥品注冊標準、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質量的生產工藝等的補充申請，由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出審核意見后，報送國家食品藥品監(jiān)督管理局審批，同時通知申請人。

修改藥品注冊標準的補充申請，必要時由藥品檢驗所進行標準復核。73第七十三頁，共186頁。一、藥品補充申請的申報與審批改變國內藥品生產企業(yè)名稱、改變國內生產藥品的有效期、國內藥品生產企業(yè)內部改變藥品生產場地等的補充申請，由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理并審批，符合規(guī)定的，發(fā)給?藥品補充申請批件?，并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局備案；不符合規(guī)定的，發(fā)給?審批意見通知件?，并說明理由。

按規(guī)定變更藥品包裝標簽、根據國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改說明書等的補充申請，報省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案。74第七十四頁，共186頁。一、藥品補充申請的申報與審批進口藥品的補充申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。其中改變進口藥品制劑所用原料藥的產地、變更進口藥品外觀但不改變藥品標準、根據國家藥品標準或國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進口藥說明書、補充完善進口藥說明書的平安性內容、按規(guī)定變更進口藥品包裝標簽、改變注冊代理機構的補充申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局備案。75第七十五頁，共186頁。二、藥品的再注冊〔一〕定義藥品的再注冊，是指對藥品批準證明文件有效期滿后繼續(xù)生產、進口的藥品實施的審批過程?！捕持鞴軝C關藥品生產企業(yè)向省DA提出，填寫?藥品再注冊申請表?，并提供有關申報資料。進口藥品的再注冊申請由申請人向SFDA提出。76第七十六頁，共186頁。〔三〕不予再注冊的情形1、未在規(guī)定時間內提出再注冊申請的；

2、未完成SFDA批準上市時提出的有關要求的；

3、未按照要求完成IV期臨床試驗的；

4、未按照規(guī)定進行藥品不良反響監(jiān)測的；

5、經SFDA再評價屬于淘汰品種的；

6、按照?藥品管理法?的規(guī)定屬于撤銷藥品批準證明文件的；

7、不具備?藥品管理法?規(guī)定的生產條件的；

8、未按規(guī)定履行監(jiān)測期責任的；

9、其他不符合有關規(guī)定的。77第七十七頁，共186頁。第五節(jié)藥品注冊有關規(guī)定與法律責任78第七十八頁，共186頁。一、藥品注冊檢驗的管理〔一〕定義申請藥品注冊必須進行藥品注冊檢驗。藥品注冊檢驗，包括對申請注冊的藥品進行樣品檢驗和藥品標準復核。1、樣品檢驗：是指藥品檢驗所按照申請人申報的藥品標準對樣品進行的檢驗。2、藥品標準復核：是指藥品檢驗所對申報的藥品標準中檢驗方法的可行性、科學性、設定的指標能否控制藥品質量等進行的實驗室檢驗和審核工作。79第七十九頁，共186頁。3、機構及分工藥品注冊檢驗由省級藥品檢驗所承擔。進口藥品的注冊檢驗由中國藥品生物制品檢定所組織實施。以下藥品的注冊檢驗由中國藥品生物制品檢定所或者SFDA指定的藥品檢驗所承擔：1、未在中國境內上市銷售的從從植物、動物、礦物中提取的有效成份及其制劑；2、未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；3、生物制品、反射性藥品；4、SFDA規(guī)定的其他藥品。80第八十頁，共186頁。二、藥品注冊標準的管理1、國家藥品標準：國家為保證藥品質量所制定的質量指標、檢驗方法以及生產工藝等的技術要求，包括SFDA公布的?中華人民共和國藥典?、藥品注冊標準和其他藥品標準。2、藥品注冊標準：是指SFDA批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標準。81第八十一頁，共186頁。二、藥品注冊標準的管理3、藥品注冊標準的要求藥品注冊標準不得低于中國藥典的規(guī)定。

藥品注冊標準的工程及其檢驗方法的設定，應當符合中國藥典的根本要求、國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的技術指導原那么及國家藥品標準編寫原那么。82第八十二頁，共186頁。二、藥品注冊標準的管理4、藥品標準物質是指供藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質，包括標準品、對照品、對照藥材、參考品。

中國藥品生物制品檢定所負責標定國家藥品標準物質。中國藥品生物制品檢定所可以組織有關的省、自治區(qū)、直轄市藥品檢驗所、藥品研究機構或者藥品生產企業(yè)協(xié)作標定國家藥品標準物質。83第八十三頁，共186頁。三、標簽和說明書藥品說明書和標簽由申請人提出，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心根據申報資料對其中除企業(yè)信息外的內容進行審核，在批準藥品生產時由國家食品藥品監(jiān)督管理局予以核準。

84第八十四頁，共186頁。四、法律責任一〕藥品監(jiān)督管理部門及其工作人員的法律責任1、藥品監(jiān)督管理部門及其工作人員違反本法的規(guī)定，有以下情形之一的，由其上級行政機關或者監(jiān)察機關責令改正；情節(jié)嚴重的，對直接負責的主管人員和其他直接責任人員依法給予行政處分：

85第八十五頁，共186頁。四、法律責任2、藥品監(jiān)督管理部門及其工作人員在藥品注冊過程中索取或者收受他人財物或者謀取其他利益，構成犯罪的，依法追究刑事責任；尚不構成犯罪的，依法給予行政處分。86第八十六頁，共186頁。四、法律責任3、藥品監(jiān)督管理部門在藥品注冊過程中有以下情形之一的，由其上級行政機關或者監(jiān)察機關責令改正，對直接負責的主管人員和其他直接責任人員依法給予行政處分；構成犯罪的，依法追究刑事責任：

〔一〕對不符合法定條件的申請作出準予注冊決定或者超越法定職權作出準予注冊決定的；

〔二〕對符合法定條件的申請作出不予注冊決定或者不在法定期限內作出準予注冊決定的；

〔三〕違反本方法第九條的規(guī)定未履行保密義務的。87第八十七頁，共186頁。〔二〕藥品注冊申請人違法的法律責任1、申請人在申報臨床試驗時，報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的，藥品監(jiān)督管理部門不予受理或者對該申報藥品的臨床試驗不予批準，對申請人給予警告；已批準進行臨床試驗的，撤銷批準該藥物臨床試驗的批件，并處1萬元以上3萬元以下罰款，3年內不受理該申請人提出的該藥物臨床試驗申請。

藥品監(jiān)督管理部門對報送虛假資料和樣品的申請人建立不良行為記錄，并予以公布。88第八十八頁，共186頁。四、法律責任2、申請藥品生產或者進口時，申請人報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的，國家食品藥品監(jiān)督管理局對該申請不予受理或者不予批準，對申請人給予警告，1年內不受理其申請；已批準生產或者進口的，撤銷藥品批準證明文件，5年內不受理其申請，并處1萬元以上3萬元以下罰款。89第八十九頁，共186頁。四、法律責任3、?藥品生產許可證?被依法撤消或者繳銷的，由國家食品藥品監(jiān)督管理局注銷藥品批準文號，并予以公布4、在藥品注冊中未按照規(guī)定實施?藥物非臨床研究質量管理標準?或者?藥物臨床試驗質量管理標準?的，依照?藥品管理法?第七十九條的規(guī)定處分。90第九十頁，共186頁。四、法律責任5、藥品檢驗所在承擔藥品審批所需要的檢驗工作時，出具虛假檢驗報告的，依照?藥品管理法?第八十七條的規(guī)定處分。6、根據本方法第二十七條的規(guī)定，需要進行藥物重復試驗，申請人拒絕的，國家食品藥品監(jiān)督管理局對其予以警告并責令改正，申請人拒不改正的，不予批準其申請。91第九十一頁，共186頁。四、法律責任2、申請藥品生產或者進口時，申請人報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的，國家食品藥品監(jiān)督管理局對該申請不予受理或者不予批準，對申請人給予警告，1年內不受理其申請；已批準生產或者進口的，撤銷藥品批準證明文件，5年內不受理其申請，并處1萬元以上3萬元以下罰款。92第九十二頁，共186頁。藥品注冊申請資料的形式要求(1)

□注冊申請資料報送2+1套(兩套完整資料，第三套為?方法?附件二申報資料工程的第一局部綜述資料〕。二套資料應當全部是原件。

申請表4份，第一套資料中放兩份，其余每套資料中放一份?！跹a充申請資料報送2套，一套資料應當全部是原件。93第九十三頁，共186頁。藥品注冊申請資料的形式要求(2)

□資料按套裝入檔案袋□檔案袋正面：藥品名稱本袋所屬第×套第×袋每套共×袋本袋內裝入的資料工程編號申請申請人名稱藥品代理機構名稱

☆省局報送資料前應將省局發(fā)給的原始編號、申請編號寫在檔案袋正面和申請表右上角?！顕揖质芾砗?，應將國家局的受理號標注在檔案袋封面和申請表右上角。94第九十四頁，共186頁。藥品注冊申請資料的形式要求(2)資料封面樣稿注冊分類：資料工程編號：藥品名稱資料工程名稱研究機構名稱：〔加蓋公章〕研究機構地址：研究機構：研究機構主要研究者姓名：〔簽字〕試驗者姓名：試驗起止日期：原始資料的保存地點：聯(lián)系人姓名、：

各申請人機構名稱：〔分別加蓋公章95第九十五頁，共186頁。藥品注冊申請資料的形式要求(3)

申報資料的整理：□申報資料按規(guī)定的資料工程序號編號□使用A4幅面紙張，5號～4號宋體字打印□按局部裝訂資料□封面依次打印如下工程：

資料工程編號，藥品名稱，資料工程名稱,研究機構名稱〔加蓋公章〕及其地址、，研究機構主要研究者姓名〔簽字〕和試驗者姓名，試驗起止日期，原始資料的保存地點和聯(lián)系人姓名、，各藥品注冊申請人名稱、藥品代理機構名稱〔分別加蓋公章〕。96第九十六頁，共186頁。資料封面樣稿注冊分類：資料工程編號：藥品名稱資料工程名稱研究機構名稱：〔加蓋公章〕研究機構地址：研究機構：研究機構主要研究者姓名：〔簽字〕試驗者姓名：試驗起止日期：原始資料的保存地點：聯(lián)系人姓名、：

各申請人機構名稱：〔分別加蓋公章〕97第九十七頁，共186頁。藥品注冊申請資料的形式要求(4)

申報資料形式要求：□每套申報資料排列順序：申請表省局審查意見現(xiàn)場考察報告藥檢所檢驗報告及復核意見〔如有〕申報資料目錄按工程編號排列的申報資料98第九十八頁，共186頁。藥品注冊申請表〔1〕

藥品名稱：化學藥品應按照國家藥典會確定的藥品通用名稱填寫，沒有確定通用名的，應及早向藥典會申請確定。申請已有國家標準藥品的注冊，不要填寫申請商品名。規(guī)格：一個制劑規(guī)格填寫一份表，不同的包裝規(guī)格可填寫一份表。99第九十九頁，共186頁。藥品注冊申請表〔2〕申請人：新藥的注冊申請人，必須填寫新藥證書申請人機構2，與機構1重復，也應填寫。申請已有國家標準藥品注冊的申請人，只能填寫藥品生產企業(yè)〔機構1〕，與所附的機構證明性文件一致。注冊負責人應簽字。各申請人機構的名稱、公章、法定代表人簽字、日期。申請表應經省局經辦人審查，經辦人簽字、日期，確保工程填寫正確，各頁的數(shù)據核對碼一致。省局編號、申請編號不應漏寫。100第一百頁，共186頁。藥品補充申請表申請表填寫內容為擬變更內容。第30項“補充申請的內容〞應詳細填寫擬變更的內容，并與31項“原批準注冊的內容〞相對應。集團內品種調整：調出方：填19項原生產企業(yè)名稱項。調入方：填機構1。集團公司：填機構2。上述三家機構均需加蓋公章、法定代表人簽字、日期。申請事項填“其他〞。省局審查，經辦人簽字、日期〔同藥品注冊申請表〕。101第一百零一頁，共186頁。省局審查意見表

應對規(guī)定工程逐項、完整地填寫。如受理日期、通知檢驗日期。形式審查意見和其他審查意見工程應盡量詳細反映省局審查工作的情況和該項申請存在的問題。注意加蓋省局公章、注明簽發(fā)日期。不要使用注冊專用章。102第一百零二頁，共186頁?，F(xiàn)場考核報告〔1〕現(xiàn)場考核地址應為考核到的樣品試制的實際地址，包括區(qū)、路及門牌號，不可僅以機構名稱代替。樣品批號應包括自檢報告中的樣品批號。申請已有國家標準藥品的注冊，中試樣品的試制應在生產單位完成。無論是否需進行臨床研究，與新藥的注冊申請生產一樣，需報告至少三批樣品。103第一百零三頁，共186頁?，F(xiàn)場考核報告〔2〕檢驗日期應為從開始檢驗到檢驗結束的時間段。試制量填寫實際試制量，不可填寫理論值。注意加蓋省局公章、注明簽發(fā)日期。不要使用注冊專用章。104第一百零四頁，共186頁。證明性文件根據?方法?附件二申報資料工程說明的規(guī)定，證明性文件包括：申請人合法登記證明文件：?營業(yè)執(zhí)照?、?藥品生產許可證?、GMP證書，均為復印件。申請的藥物或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。如為特殊藥品須提供國家局安監(jiān)司的立項批復。申請新藥生產時應當提供?藥物臨床研究批件?。直接接觸藥品的包裝材料和容器的?藥品包裝材料和容器注冊證?或者?進口包裝材料和容器注冊證?復印件。105第一百零五頁，共186頁。證明性文件-申請人合法登記證明文件

新藥：藥品生產企業(yè)：藥品生產許可證、企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、按GMP實施規(guī)劃要求提供GMP證書，均為復印件。新藥證書申請人：企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書等由登記管理機關依法出具的登記證明，均為復印件。106第一百零六頁，共186頁。證明性文件-申請人合法登記證明文件

已有國家標準藥品：藥品生產許可證、營業(yè)執(zhí)照、GMP證書復印件。新開辦企業(yè)或新建車間或新增劑型，須提供立項批復，且藥品生產許可證必須具備相應劑型的生產范圍。107第一百零七頁，共186頁。證明性文件-不構成侵權聲明

申請人對他人的已有專利不構成侵權的保證書內容包括：〔1〕所提供申請的藥物、處方、工藝等，對他人的專利不構成侵權?！?〕根據?方法?第十一條，保證書中應承諾對可能的侵權后果負責。108第一百零八頁，共186頁。證明性文件-包材注冊證

如申報新藥和已有國家標準藥品注冊時，所使用包材尚未批準注冊，應提供國家局的注冊受理通知單。申報“變更直接接觸藥品的包裝材料或容器〞的補充申請時，應提供包材注冊證。109第一百零九頁，共186頁。證明性文件-中保辦檢索單

申請已有國家標準的中藥注冊和申請已有國家標準中藥增加規(guī)格，需提供國家中藥品種保護辦公室近期出具的中藥品種保護檢索單原件。110第一百一十頁，共186頁。原料藥的合法來源證明文件

根據?方法?附件二要求，原料藥的合法來源證明文件包括：原料藥生產企業(yè)的?營業(yè)執(zhí)照?、?藥品生產許可證?、GMP證書、銷售發(fā)票、檢驗報告書、藥品標準等資料復印件。使用進口原料藥的，應當提供?進口藥品注冊證?、口岸藥檢所檢驗報告書、藥品標準等復印件。111第一百一十一頁，共186頁。原料藥的合法來源證明文件中應注意的問題

原料藥批準證明文件，屬換發(fā)文號的應提供換發(fā)批準文號的文件。原料藥正在申報注冊的，應提供國家局的注冊受理通知單或省局對該原料藥的審查意見表。購貨發(fā)票：發(fā)票日期和購置數(shù)量與現(xiàn)場考核報告的日期和試制量不能矛盾。112第一百一十二頁，共186頁。

已有國家標準藥品的品種資格國家正式標準，不屬于臨床公告或新藥保護期、過度期、監(jiān)測期的品種，試行標準不能申報。有進口注冊標準，也受臨床公告或新藥保護的限制。113第一百一十三頁，共186頁。

第二章國際注冊根底知識114第一百一十四頁，共186頁。藥品國際注冊的定義：藥品國際注冊是指藥品出口到國外時必須獲得進口國的許可，即獲得許可證，按照進口國對進口藥品注冊等級管理方法編制相關文件，提出申請，遞交資料，獲得許可證的過程。115第一百一十五頁，共186頁。2.分類藥品國際注冊的分類：1)按區(qū)域分：美國注冊〔簡稱FDA注冊〕；歐洲藥典委員會注冊〔即COS〕；出口到歐洲的某個國家〔即EDMF〕；世界上其它國家的注冊〔如在印度，日本，南非，俄羅斯等國的注冊〕。116第一百一十六頁，共186頁。2)按種類分：

FDA注冊；申請COS；申請EDMF號.3)按注冊藥品的使用對象分：人用藥注冊，即DMF注冊;獸用藥注冊，即VMF注冊.117第一百一十七頁，共186頁。3.FDA、COS和EDMF相關內容1)FDA的相關內容：a.FDA簡介FDA即美國食品與藥物管理局的英文縮寫，全稱USFoodandDrugAdministration。FDA成立于1906年，現(xiàn)有職工約7500人，其中藥品局約300人。FDA隸屬于美國衛(wèi)生教育福利部，負責全國藥品、食品、生物制品、化裝品、獸藥、醫(yī)療器械及診斷品等的管理。118第一百一十八頁，共186頁。FDA的相關內容b)FDA管制要求FDA要求所有的外國廠商〔化裝品除外〕在進入美國市場以前進行生產設施及產品注冊，以便于FDA對產品的全稱跟蹤與監(jiān)控。FDA是一執(zhí)法機構而非效勞機構。119第一百一十九頁，共186頁。FDA的相關內容NewDrugDevelopmentProcess

新藥的研發(fā)過程1. Research&Development(研究和開發(fā)〕2. Pre-clinicalStudies〔藥理毒理研究〕3. InvestigationalNewDrug(IND) PhaseI,II,IIIClinicalTrials〔臨床試驗〕4. NewDrugApplication(NDA)〔新藥申請〕5. Post-marketing〔新藥批準后的市場調查跟蹤〕Post-approvalchanges〔批準后的生產工藝變更〕120第一百二十頁，共186頁。臨床試驗申請(IND)藥物化學、制造程序以及藥物鑒定、質量、純度的控制(CMC)藥物描述，包含化學、物理、生物特性、分析方法以確認鑒定、質量、純度，試驗過程中的穩(wěn)定性藥物產品，包含所有的組分，非活性物幾其可能的替代品藥物成分的含量及可能的變動藥物產品的制造、包裝廠的描述，藥量的可接受上下限，分析方法以確認鑒定、質量、純度，試驗過程中的穩(wěn)定性有關撫慰劑組成、制造以及控制的簡單描述標簽環(huán)境影響評估或者聲明環(huán)境影響甚微121第一百二十一頁，共186頁。臨床試驗申請(IND)藥理和毒理信息已有的經歷其他信息藥物依賴性及可能的濫用孩童使用的有效性與平安性其他122第一百二十二頁，共186頁。臨床試驗申請(IND)FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效可以進行臨床試驗可以將試驗藥物送交臨床試驗人員臨床試驗年度報告試驗暫停FDA發(fā)出暫停令試驗對象受傷害的風險太高試驗人員的資質不夠試驗人員手冊有誤導性或錯誤，或者不完備試驗對象代表性不能保證123第一百二十三頁，共186頁。臨床試驗申請(IND)FDA/申請方的第二期臨床試驗結束會議討論第三期臨床實驗藥物上市前期會議(Pre-NDAMeeting)討論臨床試驗未解決的問題確定有關藥物有效性的研究確定還需要進行的研究以確定該藥物對孩童的有效性討論藥物上市申請124第一百二十四頁，共186頁。新藥申請(NewDrugApplication)(NDA)總述(Summary)：NDA各種數(shù)據(有效性、平安性、藥理、毒理、代謝數(shù)據等等)及信息標簽，包括用藥指南藥理類別，包括藥理、用途和藥物的醫(yī)療作用國外上市的歷史該藥物的制造化學、制造方法、及分析控制手段(稱CMC)該藥物的非臨床試驗藥理及毒理試驗該藥物的人體藥理動力學和生效性(bioavailability)臨床試驗數(shù)據及分析結論，包含benefit/risk，及提出附加試驗和上市后監(jiān)測手段125第一百二十五頁，共186頁。新藥申請(NDA)技術局部該藥物的制造化學、制造方法、及分析控制手段藥物的化學、物理、生物特性，制造商及制造過程，分析質控及生效性控制方法，藥物的化學、物理、生物特性，制造商及制造過程，分析質控及生效性控制方法包含用來試驗生效性和生體等同性的batchrecord及總制造記錄環(huán)境影響分析非臨床試驗藥理及毒理試驗結果該藥物的人體藥理動力學和生效性(bioavailability)如果是抗感染類藥物，總述相關微生物信息臨床試驗數(shù)據及分析兒童使用試驗126第一百二十六頁，共186頁。新藥申請(NDA)樣品及標簽四份以下各樣品：藥物，藥品，試驗空白樣品藥品包裝存檔用副本必須包括三份在藥物的制造化學、制造方法、及分析控制手段局部的分析方法和分析對樣品的描述12份藥品標簽或4份標簽草案病例報告包含第二期、第三期臨床試驗的每一個病人的病例報告每一個已死亡和因不良反響退出臨床試驗對象的病例報告127第一百二十七頁，共186頁。FDA審批程序FDA收到新藥申請后60天內決定該申請是否入檔(filinganapplication)FDA將新藥申請入檔標明該申請根本完整FDA將新藥申請入檔180天內需批復(審批期)：批準(approvalletter)在…條件下可批準(approvableletter)提供申請方聽證時機不可批準新藥申請(notapprovableletter)提供申請方聽證時機128第一百二十八頁，共186頁。FDA審批程序FDA不批準新藥申請申請人在FDA寄出approvable或者notapprovable信之后10天內對新藥物申請?zhí)岢鲂拚蛘咄ㄖ狥DA將修正新藥申請(此舉被視同延長審批期，最多180天)，或者在10天內要求FDA給予聽證的時機，該聽證會在60天內舉行申請人如果在10天內不作發(fā)應，該新藥申請視同撤消129第一百二十九頁，共186頁。FDA審批程序FDA拒絕新藥申請的理由(21CFR125(b)藥物的制造及質量控制無法確保藥物的認定、強度、質量、純度、生效性該申請有關確保藥物在所述的用藥條件下的平安性的信息缺乏試驗證明藥物不平安或無法保證其平安性有關該藥物平安性的信息不充分該藥物的有效性證據缺乏藥品的標簽有誤導性新藥申請有不實內容新藥申請無生效性或者生體等價性數(shù)據130第一百三十頁，共186頁。ANDA新藥申請ANDA新藥申請的根底一般是一個已標列的藥物(ListedDrug，俗稱FDA黃頁)所標列藥的相關信息，包括藥名、劑型、劑量，指出該標列藥物是否有市場獨有權醫(yī)療用途指出該標列藥物標簽上所列的醫(yī)療用途已被批準以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標簽佐證131第一百三十一頁，共186頁。ANDA新藥申請活性成分對單方藥品，指出該藥的活性成分與標列藥物的活性成分等同對復方藥品，指出除已批準的更換申請中活性成分外，其他活性成分與該標列藥物一致用藥途徑、劑型、劑量指出信息說明除已批準的更換申請中的變化之外如果用藥途徑、劑型、劑量與該標列藥物不同，提供相關信息(與已批的更換申請一致)132第一百三十二頁，共186頁。ANDA新藥申請生體等價性(bioequivalence)提出信息說明ANDA新藥與該標列藥物生體等價如果ANDA基于已批準的更換申請，提出生效性與生體等價性試驗數(shù)據或其他數(shù)據說明替換的有效成分與標列藥物的有效成分有相同的藥理和治療類別并預期有相同的醫(yī)療效果就每一個生體等價試驗提出其分析方法與統(tǒng)計方法的描述133第一百三十三頁，共186頁。2)COS相關內容：簡介歐盟委員會規(guī)定，任何想要進入歐盟市場的原料藥，都應該得到主管部門頒發(fā)的銷售許可證明。歐洲藥典適用性證書(CertificateofSuitability)，簡稱COS或CEP，就是由歐洲藥典委員會批準的一種原料藥質量符合歐洲藥典標準的證書。擁有COS證書，說明該原料藥采用歐洲藥典的有關專論，能夠檢查藥物原料、輔料，證明其適用于藥物制劑的生產。134第一百三十四頁，共186頁。b.COS的目的COS的目的是為了方便和簡化異國之間的交流，保證原料藥的質量符合最新的歐洲藥典要求。申請人只要獲得了COS證書，原料藥生產商就只需向歐洲客戶出示并提供證書復印件，歐洲客戶即可憑此COS證書復印件向歐洲藥管當局申請上市，并可在35個歐洲藥典委員會成員國中的任一國上市。135第一百三十五頁，共186頁。d.COS申請根本流程按CTD格式編寫EDMF文件；將申請表和申請文件遞交給歐盟藥品質量指導委員會(EDQM)，并繳納審查費3000歐元；按指定方式向EDQM認證秘書處寄送2批足夠量的(一般為10克左右)具有商業(yè)代表性的樣品進行全檢；認證秘書處核實收到的申報文件的完整性后，于八天內寄出收函通知。并在4個月內指定主評審專家和助理對文件進行審閱；假設通過審核的話，秘書處于第5個月內作出結論并頒發(fā)COS證書；COS有效期為五年，有效期滿前6個月應進行更新；假設EDQM認為必要時，將會通知廠家接受GMP現(xiàn)場檢查，廠家需支付檢查費用5000歐元。完成一個COS認證過程大約需要兩年時間，最快也要一年半，其中編寫COS文件大約需6~9個月的時間。136第一百三十六頁，共186頁。3)EDMF的相關內容a.EDMF簡介歐洲藥物管理檔案(EDMF，即EuropeanDrugMasterFile)，是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的關于在制劑產品中所使用的原料藥根本情況的支持性技術文件，又稱原料藥主文件檔案(ASMF，即ActiveSubstanceMasterFile)。137第一百三十七頁，共186頁。EDMF適用于以下三類原料藥的申請：--仍由專利保護的新的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中；--已過專利保護期的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中；--包括在歐洲藥典或任何一個成員國的藥典之中的原料藥，當這種原料藥使用一個可能留下藥典專論沒有提到的雜質并且藥典專論不能足夠控制其質量的方法生產時。EDMF的變動和更新138第一百三十八頁，共186頁。5.ICHCTD格式的DMF:1)ICH簡介及其影響ICH的全文是InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，即“人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會〞，它是由歐洲聯(lián)盟、日本和美國三方的藥品管理部門和生產部門組成，六個參加單位分別是：歐洲聯(lián)盟(EU)、歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制藥工業(yè)協(xié)會(JPMA)、美國食品與藥品管理局(FDA)和美國藥物研究和生產聯(lián)合會(PRMA)。ICH由指導委員會、專家工作組和秘書處組成。139第一百三十九頁，共186頁。世界各國對藥品注冊的技術要求各不相同，這不利于國際貿易及技術交流，在藥品的平安性、有效性和質量方面得不到應有的保證。ICH打破了國與國的界限，從病人利益出發(fā)，以高科技為依托，收集來自管理部門和藥物研究開發(fā)部門各方面專家的意見，制訂出統(tǒng)一的技術要求，這無疑有利于促進藥品研究、開發(fā)、生產和管理，有利于提高新藥上市的質量。140第一百四十頁，共186頁。2)CTDFormatDMF內容CTDFormat(CommonTechnicalDocumentFormat)，即通用技術文件格式，它是一種歐盟，日本和美國三方認可的編寫文件的格式。進行FDA注冊時的DMF不分公開局部和保密局部，所以通常所說的DMF是指美國DMF，而歐洲DMF常稱為EDMF。141第一百四十一頁，共186頁。DMF根據美國的聯(lián)邦管理法規(guī)定，藥品進入美國須向美國FDA申請注冊并遞交有關文件，化學原料藥按要求提交一份藥物管理檔案(DMF)。DMF是一份文件，是由生產商提供的某藥品生產全過程的詳細資料，便于FDA對該廠產品有個全面了解，內容包括：生產、加工、包裝和貯存某一藥物時所用的具體廠房設施和監(jiān)控的資料，以確定藥品的生產是通過GMP得到保證的。142第一百四十二頁，共186頁。DMF文件共有五種類型：I型，生產地點和廠房設施、人員；II型，中間體、原料藥和藥品；III型，包裝物料；IV型，輔料、著色劑、香料、香精及其它添加劑；V型，非臨床數(shù)據資料和臨床數(shù)據資料。143第一百四十三頁，共186頁。國內原料藥生產企業(yè)向FDA申報的DMF文件屬于II型，申請文件的主要內容有：遞交申請書、相關行政管理信息、企業(yè)的承諾聲明、申請產品的物理和化學性質描述、產品生產方法詳述、產品質量控制與生產過程控制、產品穩(wěn)定性實驗、包裝和標簽、標準操作規(guī)程、原材料及成品的貯存與管理、文件管理、驗證、批號管理制度、退貨及處理。

144第一百四十四頁，共186頁。上報的DMF文件原件在FDA收到后經初審，如符合有關規(guī)定的根本要求，F(xiàn)DA就會發(fā)通知函并頒發(fā)給一個DMF登記號。145第一百四十五頁，共186頁。

第三章新藥注冊申報資料根本技術要求146第一百四十六頁，共186頁。新藥注冊申報資料根本技術要求申請注冊新藥：按照?申報資料工程表?的要求報送資料工程1～30〔資料工程6除外〕臨床試驗完成后報送的資料工程包括重新整理的綜述資料1～6、資料工程12和14、臨床試驗資料28～32以及重新整理的與變更相關的資料和補充的資料，并按申報資料工程順序排列147第一百四十七頁，共186頁。新藥注冊申報資料根本技術要求對于注冊分類1的品種，臨床試驗完成后應根據臨床期間進行的各項研究的結果，重新整理報送資料工程1～30的全部資料同時申請注冊屬于注冊分類3的原料藥和屬于注冊分類6的制劑的，其原料藥的注冊申請應當符合申報生產的要求。148第一百四十八頁，共186頁。新藥注冊申報資料根本技術要求申請注冊已有國家標準的藥品：按照?申報資料工程表?的要求報送資料工程1～16和28～30。需進行臨床試驗的，在臨床試驗完成后報送資料工程28～32以及其他變更和補充的資料，并按申報資料工程順序排列。149第一百四十九頁，共186頁。新藥注冊申報資料根本技術要求新藥申報分三類：A：申報臨床B：申報生產C：仿制藥的申報150第一百五十頁，共186頁。1號資料：藥品名稱A：包括通用名、商品名、化學名、英文名、漢語拼音，并注明其化學結構式、分子量、分子式等〔見藥審中心要求〕。如果是新劑型、新命名、應附上藥典委員會的復函B：同AC：同A外，需提供：國家標準

注：不允許有商品名151第一百五十一頁，共186頁。2號資料：證明性文件A：藥品生產企業(yè)：“三證〞〔GMP與生產許可證的單位名稱和生產地址一致〕新藥證書申請人：有效的營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人證書及其變更登記證明專利查詢報告、不侵權聲明特殊藥品：SFDA安監(jiān)司的立項批件152第一百五十二頁，共186頁。2號資料：制劑用原料藥的合法來源〔一套〕直接購置：a、原料廠三證〔三證與原料的批準證明文件的單位名稱、地址必須一致〕b、原料的批準證明文件〔?藥品注冊批件?、?藥品注冊證?、統(tǒng)一換發(fā)文號的文件等〕c、原料的質量標準及原料藥出廠檢驗報告d、購貨發(fā)票〔贈送的，提供相關證明〕新增：申報生產時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的，不批準e、購銷合同或供貨協(xié)議復印件153第一百五十三頁，共186頁。2號資料：商標查詢單或商標注冊證〔可推遲至報生產〕直接接觸藥品的包裝材料和容器的包材證或受理通知單委托試驗：應提供委托合同，并附該機構合法登記證明、必要的資質證明。相關證明性文件的變更證明文件申請申報OTC的證明文件等需由非法定代表人簽名的，應當由法定代表人授權的負責人簽名，并提供委托簽字授權書原件154第一百五十四頁，共186頁。2號資料：B：同A，還提供：臨床批件臨床試驗用藥的質量標準中檢所出具的制備標準品的原材料受理單〔原料〕新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型，在取得載明相應生產范圍的?生產許可證?前方可申報生產C：同A〔如有臨床同B〕；無商品名、商標的查詢單155第一百五十五頁，共186頁。3號資料：立題目的與依據A：分為以下六局部撰寫〔具體內容照“化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原那么：立題目的與依據撰寫格式和內容〞，特別注意陳述規(guī)格的依據〕品種根本情況立題背景品種的特點國內外有關該品種的知識產權等情況綜合分析參考文獻新增要求：制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述156第一百五十六頁，共186頁。3號資料B：同AC：同A，特別闡述清楚規(guī)格〔仿制全部規(guī)格還是局部仿制？是否增加新規(guī)格〕157第一百五十七頁，共186頁。3號資料規(guī)格依據〔常見的〕：現(xiàn)行說明書上的表述說明書臨床使用依據〔不低于最小量，不大于最大量〕新增規(guī)格同品種其他廠家有相同的規(guī)格上市的依據國外有此規(guī)格上市的文獻資料〔如說明書原文及譯文〕新增：“雖有同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的〞不批準158第一百五十八頁，共186頁。4號資料：對主要研究結果的總結及評價A：分以下五局部來撰寫〔具體內容照“化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原那么：對主要研究結果的總結及評價撰寫格式和內容〞〕品種根本情況藥學主要研究結果及評價藥理毒理主要研究結果及評價臨床主要研究結果及評價綜合分析及評價申請人對主要研究結果進行的總結；從平安性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價159第一百五十九頁，共186頁。4號資料B：同A，增加了：臨床研究的結果、穩(wěn)定性考察〔長期〕的結果〔全部研究是否緊扣立題目的〕C：同A〔有臨床研究的就同B〕160第一百六十頁，共186頁。5號資料：藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻A：包括按有關規(guī)定起草的藥品說明書說明書各項內容的起草說明〔準確擬定“適應癥〞〕相關文獻B：同A，注意說明書中各項應緊扣各項研究的數(shù)據與結果〔結合臨床與文獻資料，準確描述“適應癥、用法用量、不良反響、本卷須知等〞〕C：同A，提供被仿〔指用于平行研究的〕產品的最新的說明書復印件161第一百六十一頁，共186頁。6號資料：包裝、標簽設計樣稿A：可無B：按24號令規(guī)定設計的word版樣稿〔不要求彩稿，也不是上市件〕C：同B，可加上已注冊的商標162第一百六十二頁，共186頁。7號資料：藥學研究資料綜述A：資料格式與內容照藥審中心要求〔化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原那么：藥學研究資料綜述撰寫格式和內容〕，包括：合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩(wěn)定性研究、國內外文獻資料的綜述B：如果在申報臨床審評階段〔最好不是在臨床試驗中〕藥學某些方面作了修改，本號資料需重新提供，增加修改的內容，反之，可不提供C：同A163第一百六十三頁，共186頁。8號資料：原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料A：詳見技術指導原那么〔化學藥物制劑研究根本技術指導原那么、化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原那么〕164第一百六十四頁，共186頁。8號資料原料包括：工藝流程和化學反響式〔多條合成路線的比較、取舍的原因〕起始原料和有機溶媒等反響條件〔溫度、壓力、時間、催化劑等〕操作步驟精制方法主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據積累及文獻資料對環(huán)保的影響及其評價〔對三廢的處理〕新增：工藝驗證資料不接受一步合成的工藝165第一百六十五頁，共186頁。8號資料制劑包括：處方依據〔多個處方取舍必須有處方篩選的過程〕劑型選擇理由規(guī)格依據工藝流程〔文字＋流程圖〕工藝參數(shù)確實立依據〔包括工藝條件〕原輔料的作用及其輔料用量的依據166第一百六十六頁，共186頁。8號資料藥物粉碎的具體方法，粒度要求藥物與輔料的混合方法，采用的設備、混合時間片劑濕法制粒時黏合劑的參加