藥物研發(fā)的整體流程講座

藥品研發(fā)整體流程講座黃從海博士年9月藥物研發(fā)的整體流程講座第1頁(yè)新藥研究與開(kāi)發(fā)歷程新藥分類(SFDA)新藥開(kāi)發(fā)普通程序

新藥研發(fā)六個(gè)主要步驟一、研發(fā)靶標(biāo)確實(shí)立、新藥品實(shí)體發(fā)覺(jué)和確立二、臨床前研究三、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)）四、臨床試驗(yàn)+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充五、新藥申請(qǐng)（NDA）六、上市及監(jiān)測(cè)

藥物研發(fā)的整體流程講座第2頁(yè)藥品研發(fā)流程綱領(lǐng)

藥品研發(fā)戰(zhàn)略（發(fā)展、產(chǎn)品、風(fēng)險(xiǎn)）————研發(fā)評(píng)定篇

產(chǎn)品戰(zhàn)略、研發(fā)戰(zhàn)略、風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略處方前研究階段（研發(fā)籌備階段）————項(xiàng)目準(zhǔn)備篇

文件檢索、工藝設(shè)計(jì)、物料和人員籌備等處方研發(fā)階段（臨床前等研發(fā)）————處方研發(fā)篇

原料藥及制劑等臨床前研發(fā)產(chǎn)品臨床階段（臨床試驗(yàn)等開(kāi)發(fā)））————產(chǎn)品試驗(yàn)篇

項(xiàng)目臨床試驗(yàn)（及機(jī)理研究）申報(bào)、注冊(cè)（取得受理號(hào)）————項(xiàng)目注冊(cè)篇

申報(bào)材料匯總和評(píng)定、申報(bào)注冊(cè)審批

————研發(fā)總結(jié)篇

審批過(guò)程（提交、現(xiàn)場(chǎng)考評(píng)、動(dòng)態(tài)考評(píng)、意見(jiàn)等）

藥物研發(fā)的整體流程講座第3頁(yè)

新藥研究與開(kāi)發(fā)歷程確定候選藥品研究階段開(kāi)發(fā)階段藥物研發(fā)的整體流程講座第4頁(yè)01候選化合物藥代/安全性同意

II期臨床

注冊(cè)I期臨床發(fā)覺(jué)與優(yōu)化51015價(jià)值貢獻(xiàn)度時(shí)間：年新藥研究與開(kāi)發(fā)各個(gè)階段價(jià)值貢獻(xiàn)III期臨床

假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評(píng)價(jià)費(fèi)用5萬(wàn)元，共1000萬(wàn)元假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共3000萬(wàn)元藥物研發(fā)的整體流程講座第5頁(yè)新藥分類(SFDA)

中藥、天然藥品注冊(cè)分類國(guó)粹精華機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存1.未在國(guó)內(nèi)上市銷售從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效成份及其制劑。2.新發(fā)覺(jué)藥材及其制劑。3.新中藥材代用具。4.藥材新藥用部位及其制劑。5.未在國(guó)內(nèi)上市銷售從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效部位及其制劑。6.未在國(guó)內(nèi)上市銷售中藥、天然藥品復(fù)方制劑。7.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥品給藥路徑制劑。8.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥品劑型制劑。9.仿制藥。藥物研發(fā)的整體流程講座第6頁(yè)新藥分類(SFDA)化學(xué)藥品注冊(cè)分類1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售藥品：

(1)經(jīng)過(guò)合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；

(2)天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過(guò)發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；

(3)用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

(4)由已上市銷售多組份藥品制備為較少組份藥品；

(5)新復(fù)方制劑；

(6)已在國(guó)內(nèi)上市銷售制劑增加國(guó)內(nèi)外均未同意新適應(yīng)癥。2.改變給藥路徑且還未在國(guó)內(nèi)外上市銷售制劑。

3.已在國(guó)外上市銷售但還未在國(guó)內(nèi)上市銷售藥品：

(1)已在國(guó)外上市銷售制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿﹦┬?，但不改變給藥路徑制劑；

(2)已在國(guó)外上市銷售復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿﹦┬停桓淖兘o藥路徑制劑；

(3)改變給藥路徑并已在國(guó)外上市銷售制劑；

(4)國(guó)內(nèi)上市銷售制劑增加已在國(guó)外同意新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用原料藥及其制劑。

5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型，但不改變給藥路徑制劑。

6.已經(jīng)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)原料藥或者制劑。藥品市場(chǎng)實(shí)用主體系當(dāng)今任重未來(lái)道遠(yuǎn)藥物研發(fā)的整體流程講座第7頁(yè)新藥分類(SFDA)

生物制品注冊(cè)分類1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4.變態(tài)反應(yīng)原制品。5.由人、動(dòng)物組織或者體液提取，或者經(jīng)過(guò)發(fā)酵制備含有生物活性多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新復(fù)方制品。7.已在國(guó)外上市銷售但還未在國(guó)內(nèi)上市銷售生物制品。8.含未經(jīng)同意菌種制備微生態(tài)制品。9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售制品（包含氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表示系統(tǒng)不一樣而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。10.與已上市銷售制品制備方法不一樣制品（比如采取不一樣表示體系、宿主細(xì)胞等）。11.首次采取DNA重組技術(shù)制備制品（比如以重組技術(shù)替換合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12.國(guó)內(nèi)外還未上市銷售由非注射路徑改為注射路徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥制品。13.改變已上市銷售制品劑型但不改變給藥路徑生物制品。14.改變給藥路徑生物制品（不包含上述12項(xiàng)）。15.已經(jīng)有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)生物制品。迅猛發(fā)展王國(guó)可能主導(dǎo)者藥物研發(fā)的整體流程講座第8頁(yè)新藥開(kāi)發(fā)普通程序Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期藥物研發(fā)的整體流程講座第9頁(yè)發(fā)覺(jué)新藥路徑定向篩選：設(shè)計(jì)某一特定疾病模型或觀察指標(biāo)；設(shè)計(jì)、合成一定結(jié)構(gòu)化合物進(jìn)行篩選；廣泛篩選：有目標(biāo)、有針對(duì)性對(duì)大量樣品進(jìn)行廣泛活性篩選，以供深入研究，如化學(xué)藥品所用高通量篩選、生物菌株等廣泛篩選等；一藥多篩：建立模擬人類疾病動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ停春Y選系統(tǒng)，對(duì)每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選；藥效關(guān)系研究：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或立體結(jié)構(gòu)相同化合物，可能含有相同或相反生物活性。（圖1-1，1-2）；新方法、新技術(shù)：評(píng)價(jià)生物活性新方法、新技術(shù)，對(duì)于發(fā)覺(jué)新活性物質(zhì)致關(guān)主要；如對(duì)高通量篩選反思、對(duì)現(xiàn)有評(píng)價(jià)思緒反思和發(fā)展（藥效、藥代效果甚至制劑方法等綜合考量）；偶然發(fā)覺(jué)。建立在大量研發(fā)工作和細(xì)心全方面總結(jié)基礎(chǔ)上，如“偉哥”發(fā)覺(jué)。藥物研發(fā)的整體流程講座第10頁(yè)新藥研發(fā)六個(gè)主要步驟一、研發(fā)靶標(biāo)確實(shí)立、新藥品實(shí)體發(fā)覺(jué)和確立二、臨床前研究三、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)）四、臨床試驗(yàn)+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充五、新藥申請(qǐng)（NDA）六、上市及監(jiān)測(cè)藥物研發(fā)的整體流程講座第11頁(yè)一、研發(fā)靶標(biāo)確實(shí)立、新藥品實(shí)體發(fā)覺(jué)和確立依據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥品設(shè)計(jì)、天然藥品、生物藥品現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)理論、偶然發(fā)覺(jué)或現(xiàn)有臨床經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥品實(shí)體（化學(xué)或生物實(shí)體）起源方案天然物提取和篩選植物：長(zhǎng)春花——長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿太平洋紅豆杉樹(shù)——紫杉醇動(dòng)物：胰島素、激素、天花疫苗有機(jī)合成和篩選分子設(shè)計(jì)合成

體外、體內(nèi)活性篩選

特異性疾病動(dòng)物模型篩選（藥效、藥代等）化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化再評(píng)價(jià)新化合物實(shí)體（NCE）現(xiàn)有藥品分子改造（藥品升級(jí)換代）頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不停擴(kuò)大和增強(qiáng)。生物制品實(shí)體設(shè)計(jì)、發(fā)覺(jué)和篩選其它路徑：如現(xiàn)有藥品適應(yīng)癥拓展和轉(zhuǎn)變、復(fù)方研發(fā)等藥物研發(fā)的整體流程講座第12頁(yè)二、臨床前研究化學(xué)或生物實(shí)體工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備

開(kāi)發(fā)出符合新藥申報(bào)要求化合物實(shí)體制備工藝研發(fā)，并按照該工藝制備足夠量化合物實(shí)體(藥品)用以臨床前試驗(yàn)、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗(yàn)證。生物學(xué)特征研發(fā)及方案確立藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)處方研究物化性質(zhì)最初處方設(shè)計(jì)藥物研發(fā)的整體流程講座第13頁(yè)化學(xué)或生物實(shí)體工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備該部分為確立（化學(xué)、生物）藥品實(shí)體后臨床前研發(fā)主體工作；該部分研發(fā)是系統(tǒng)體系，需要嚴(yán)格依據(jù)對(duì)應(yīng)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)等要求，過(guò)程和結(jié)果必須符合指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果必須考慮放大和生產(chǎn)可能性、藥品有效性和安全性（兩方面都必須與現(xiàn)有類似品種對(duì)照）、原料藥/制劑/藥理藥代過(guò)程系統(tǒng)配合和效果融合等等；

研發(fā)過(guò)程中不停判斷宏微觀效果、并作方案調(diào)整、優(yōu)化和再評(píng)價(jià)，并在不一樣階段作出對(duì)應(yīng)決議。藥物研發(fā)的整體流程講座第14頁(yè)二、藥品研發(fā)流程綱領(lǐng)

藥品研發(fā)戰(zhàn)略（發(fā)展、產(chǎn)品、風(fēng)險(xiǎn)）————研發(fā)評(píng)定篇

產(chǎn)品戰(zhàn)略、研發(fā)戰(zhàn)略、風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略處方前研究階段（研發(fā)籌備階段）————項(xiàng)目準(zhǔn)備篇

文件檢索、工藝設(shè)計(jì)、物料和人員籌備等處方研發(fā)階段（臨床前等研發(fā)）————處方研發(fā)篇

原料藥及制劑等臨床前研發(fā)產(chǎn)品臨床階段（臨床試驗(yàn)等開(kāi)發(fā)））————產(chǎn)品試驗(yàn)篇

項(xiàng)目臨床試驗(yàn)（及機(jī)理研究）申報(bào)、注冊(cè)（取得受理號(hào)）————項(xiàng)目注冊(cè)篇

申報(bào)材料匯總和評(píng)定、申報(bào)注冊(cè)審批

————研發(fā)總結(jié)篇

審批過(guò)程（提交、現(xiàn)場(chǎng)考評(píng)、動(dòng)態(tài)考評(píng)、意見(jiàn)等）

藥物研發(fā)的整體流程講座第15頁(yè)藥品研發(fā)戰(zhàn)略產(chǎn)品戰(zhàn)略行業(yè)發(fā)展領(lǐng)域？

大健康市場(chǎng)百分比、藥品類別市場(chǎng)百分比、適應(yīng)癥主流和細(xì)分市場(chǎng)、地域百分比

分布、技術(shù)主導(dǎo)及可行性行業(yè)整合情況、主流企業(yè)及競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手分析等。國(guó)內(nèi)外未來(lái)趨勢(shì)

上述情況若干個(gè)五年中改變趨勢(shì)，如大健康產(chǎn)品趨漲、研發(fā)技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)

與歐美一體化、生物藥份額和技術(shù)趨漲、國(guó)內(nèi)行業(yè)企業(yè)快速整合、企業(yè)產(chǎn)品

線平衡等。

企業(yè)本身戰(zhàn)略定位

大健康產(chǎn)業(yè)兼營(yíng)還是專注特定領(lǐng)域；國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)戰(zhàn)略定位；藥品類別技術(shù)

導(dǎo)向還是適應(yīng)癥導(dǎo)向；適應(yīng)癥等搶奪主流、主導(dǎo)細(xì)分還是多重發(fā)展等。

其它戰(zhàn)略：如服務(wù)于并購(gòu)和被并購(gòu)等。藥物研發(fā)的整體流程講座第16頁(yè)藥品研發(fā)戰(zhàn)略—項(xiàng)目評(píng)定篇（續(xù)）

研發(fā)戰(zhàn)略據(jù)產(chǎn)品戰(zhàn)略要求，結(jié)合研發(fā)市場(chǎng)需求（資金、技術(shù)等）制訂對(duì)應(yīng)戰(zhàn)略；

合理把控自主研發(fā)及外聯(lián)（虛擬）研發(fā)百分比和內(nèi)容；

據(jù)企業(yè)發(fā)展及產(chǎn)品戰(zhàn)略制訂短中長(zhǎng)久產(chǎn)品線布局和研發(fā)階段產(chǎn)出預(yù)期要求并保持合理投入產(chǎn)出比；

合理布局創(chuàng)新藥、搶仿藥、普仿藥布局安排，充分利用國(guó)家等各方資金和技術(shù)與企業(yè)相關(guān)結(jié)合；

據(jù)企業(yè)產(chǎn)品戰(zhàn)略及對(duì)應(yīng)研發(fā)規(guī)劃制訂短中長(zhǎng)久研發(fā)團(tuán)體建設(shè)和維護(hù)；

研發(fā)戰(zhàn)略整個(gè)過(guò)程中親密結(jié)合國(guó)家政策及國(guó)際技術(shù)導(dǎo)向，與監(jiān)管部分、國(guó)際產(chǎn)品和研發(fā)技術(shù)主流親密聯(lián)絡(luò)和互動(dòng)；

及時(shí)把控研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：研發(fā)戰(zhàn)略整個(gè)過(guò)程中據(jù)宏微觀變動(dòng)調(diào)整研發(fā)戰(zhàn)略、產(chǎn)品（線）布局等等；……請(qǐng)耐心看，此乃肺腑之言也！藥物研發(fā)的整體流程講座第17頁(yè)藥品研發(fā)戰(zhàn)略—項(xiàng)目評(píng)定篇（續(xù)）研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)對(duì)策略研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略備注立項(xiàng)規(guī)劃與（動(dòng)態(tài)中）市場(chǎng)、技術(shù)改變及對(duì)應(yīng)改變企業(yè)戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)；策略調(diào)整立項(xiàng)規(guī)劃，首先適應(yīng)新需求，同時(shí)不動(dòng)搖研發(fā)基本面，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)結(jié)合市場(chǎng)靈活控制研發(fā)成本等。如政策性調(diào)整（如中西結(jié)合）、技術(shù)革新等。研發(fā)產(chǎn)品（線）市場(chǎng)和審批政策、技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等改變；及時(shí)評(píng)定和調(diào)整研發(fā)方案、調(diào)整研發(fā)模式，甚至重新評(píng)定和立項(xiàng)；方案設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮發(fā)展趨勢(shì)，盡早作預(yù)備方案（如化藥三技點(diǎn)、中藥質(zhì)控等）不一樣類別及不一樣研發(fā)產(chǎn)品實(shí)際成功率及技術(shù)難度。產(chǎn)品線規(guī)劃時(shí)考慮客觀成功率；同產(chǎn)品采取多重開(kāi)發(fā)渠道（自研、外聯(lián)、虛擬研發(fā)等）及替換產(chǎn)品。在規(guī)劃及預(yù)算上預(yù)留空間；并據(jù)實(shí)際靈活控制研發(fā)成本等國(guó)內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手動(dòng)態(tài)及產(chǎn)品注冊(cè)性質(zhì)改變規(guī)劃時(shí)預(yù)判可能性；研發(fā)時(shí)據(jù)可能及實(shí)際改變控制研發(fā)效率、調(diào)整研發(fā)計(jì)劃；如化藥3類變6類；新專利信息等等。企業(yè)預(yù)算、構(gòu)架等改變結(jié)合研發(fā)產(chǎn)品和現(xiàn)實(shí)狀況調(diào)整，“有所謂有所不為”。當(dāng)今和未來(lái)時(shí)代研發(fā)恒穩(wěn)，企業(yè)才能長(zhǎng)青！風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)存在，預(yù)判和應(yīng)對(duì)隨行！??！藥物研發(fā)的整體流程講座第18頁(yè)臨床前研究階段-項(xiàng)目準(zhǔn)備篇階段1：文件檢索專利評(píng)定、論證：橙皮書(shū)

(orangeguide)、FDACDER、WWW及專利顧問(wèn)

Note:橙皮書(shū),即FDA《經(jīng)過(guò)治療等同性評(píng)價(jià)同意藥品》

（approveddrugproductswiththerapeuticequivalenceuations）市場(chǎng)調(diào)查：IMS年度匯報(bào)、產(chǎn)品（線）中國(guó)市場(chǎng)調(diào)查（銷售額、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、

產(chǎn)品市場(chǎng)發(fā)展動(dòng)態(tài)評(píng)定

文件檢索、分析：

CP,USP，BP，PDR(ProjectDefinitionReport)，Codex(法規(guī))，Martindale（英藥學(xué)會(huì)一非法定藥典），Merck.在線檢索、論證：

電學(xué)資料庫(kù)（原料藥、制劑等工藝調(diào)研和總結(jié)，檢測(cè)方法，

溶出，藥品雜質(zhì)(原料藥、制劑)，藥品動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)文章及出版物）FDACDER/SFDACDE:臨床試驗(yàn)信息，生物等效性研究參數(shù)評(píng)定等。

企業(yè)內(nèi)部平衡評(píng)定等

知己知彼，百戰(zhàn)百勝！藥物研發(fā)的整體流程講座第19頁(yè)階段2：研發(fā)方案規(guī)劃和確立研發(fā)策略選擇（自研、外聯(lián)等）及風(fēng)險(xiǎn)把控辦法和方案（包含備選方案）確實(shí)定；據(jù)前期調(diào)研和項(xiàng)目論證，選擇、確定對(duì)應(yīng)合成工藝方案、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)方案、制劑相關(guān)方案、（藥理相關(guān)方案）、臨床相關(guān)方案、申報(bào)注冊(cè)方案等；確立項(xiàng)目研發(fā)計(jì)劃進(jìn)度安排及統(tǒng)一進(jìn)度時(shí)間表；需要外聯(lián)及協(xié)作單位（如所需GMP,GLP,GCP相關(guān)單位）確定項(xiàng)目研發(fā)總體及各執(zhí)行步驟（知識(shí)產(chǎn)權(quán)策略、合成、分析、制劑、注冊(cè)）執(zhí)行預(yù)算；

Note:全部規(guī)劃和方案均需考慮備選方案及動(dòng)態(tài)改變應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)存在，預(yù)判和應(yīng)對(duì)隨行！藥物研發(fā)的整體流程講座第20頁(yè)

階段3：團(tuán)體人員配置、培訓(xùn)據(jù)項(xiàng)目標(biāo)研發(fā)和注冊(cè)要求，安排合成、分析、制劑、藥理相關(guān)等

研發(fā)組及知識(shí)產(chǎn)權(quán)、臨床、注冊(cè)等跟進(jìn)人員；

落實(shí)GMP,GLP,GCP等相關(guān)執(zhí)行和聯(lián)絡(luò)人員等；

項(xiàng)目進(jìn)程和動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管人員

階段4：物料、設(shè)備籌備

原料、試劑、中間體、輔料；對(duì)照品（API及中間體等、制劑相關(guān)、雜質(zhì)）；研發(fā)各步驟需要設(shè)備等；原輔料等供給商遴選和評(píng)定（注冊(cè)要求）；兵馬需到，糧草需先行藥物研發(fā)的整體流程講座第21頁(yè)臨床前研發(fā)階段

原料藥相關(guān)研發(fā)（合成、分析、GMP工廠等）;

制劑相關(guān)研發(fā)（制劑、分析、GMP工廠等）；

藥效、PK/PD等相關(guān)研發(fā)（藥理、GLP試驗(yàn)室等）；

臨床研究申報(bào)與審批分步邁向共產(chǎn)主義藥物研發(fā)的整體流程講座第22頁(yè)APIR&DMILESTONESProjectevaluationProjectinitationAPIscale-up&SpeciificationsAvailableT&MTransferInitialresearchProcess&AnalyticalDevelopmentCompleteConclusionoftotalCTDandApplicationtoSFDA(&FDA,EMA?)API’sR&DAvaliableSyntheticRoute’sr&dandSelectionProductFormDefinitionConfirmStrategy(S&Tdoable;IPavailbleBetterifmonopolized)Thedesignedrouterun-throughandcomfirmedetc.--S&AUnitOperationsOptimization(reaction,Crystallization,filtration,dryingetc.--S&A)Yield/PurityEfficiencyOptimization,costestimationetc.--S&AImpuritiesIdetification,control,limit,obtaining(SorP)etc.--S&AHazardStudiesAndWasteHanding/Recoveryetc.--S&AAnalyticalR&D,optimization,verificafionetc.--S&ASpecificationsrelated(Includingthestability).etc.--S&A

CompilationofTechnologyInformation(工藝驗(yàn)證流程及匯報(bào))scale-up&manufactureVenfication（檢測(cè)匯報(bào)）EnoughAPIproducttobetransfer(制劑、分析、企業(yè)、監(jiān)管)Materials(API,impuritiesetc.)toformulationetc.AnalyticalmethodsandSpecificationstoformulationetc.

AllrelatedCTDfilespreparation(includingManu.)走最正確路！讓他人無(wú)路可走！Productionoflabbatches(atleast3batches)APIandIntermediatesfittheSpecificationsAPI’sProcess&Analyticalsaredoableandrepeatable藥物研發(fā)的整體流程講座第23頁(yè)制劑處方研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性確定、研發(fā)最初處方

I期臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥品無(wú)其它藥用輔料膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)處方通常含少許有藥用輔料。在II期臨床試驗(yàn)期間，最終劑型被選擇和開(kāi)發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請(qǐng)?zhí)幏?。藥物研發(fā)的整體流程講座第24頁(yè)FORMULATION

R&DMILESTONESProjectevaluationProjectinitationF-PManufacture&SpeciificationsAvailableT&MTransferInitialresearchProcess&AnalyticalDevelopmentCompleteConclusionoftotalCTDandApplicationtoSFD(&FDA,EMA?)Formulation’sR&DAvaliable

prescriptions&process’sr&dandSelectionFormulationproductFormDefinitionConfirmStrategy(S&Tdoable;IPavailble,Betterifmonopolized)

Thedesignedprescriptionsrun-throughandcomfirmedetc.--F&A

PrescriptionsOptimization(process,filtration,dryingetc.--F&A)YieldEfficiencyOptimization,costestimationetc.--F&AImpuritiesIdetification,control,limit.etc.--F&A&SHazardStudiesetc.--F&A

AnalyticalR&D,optimization,

verificafionetc.--F&ASpecificationsrelated.(Includingthestability).etc.--F&A

CompilationofTechnologyInformation(工藝驗(yàn)證流程、批統(tǒng)計(jì)及匯報(bào))Scale-up&manufactureVenfication（檢測(cè)匯報(bào)）EnoughFormulationsampletobetransfer(分析、企業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu))

Materials(Products)totransfer.etc.

AllrelatedCTDfilespreparation(includingManu.)工藝之美，技術(shù)之道，盡在其中！Productionoflabbatches(atleast3batches)Formulationproduct&accessoriesfittheSpecificationsProcess&Analyticalsaredoableandrepeatable藥物研發(fā)的整體流程講座第25頁(yè)藥效、PK/PD等相關(guān)研發(fā)（臨床前及臨床藥理系統(tǒng)研發(fā)、生物學(xué)特征研發(fā)）包涵但不限于以下部分：

新藥申報(bào)資料之第三部分藥理毒理資料

——引自SFDA《藥品注冊(cè)管理方法》之附件二16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。18.普通藥理學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。19.急性毒性試驗(yàn)資料及文件資料。20.長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)資料及文件資料。21.過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）

刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文件資料。22.復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響試驗(yàn)資料及文件資料。23.致突變?cè)囼?yàn)資料及文件資料。24.生殖毒性試驗(yàn)資料及文件資料。25.致癌試驗(yàn)資料及文件資料。26.依賴性試驗(yàn)資料及文件資料。

27.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。注：紅色黑體字部分工作需要在GLP試驗(yàn)室進(jìn)行

藥物研發(fā)的整體流程講座第26頁(yè)生物學(xué)特征研發(fā)及方案確立目標(biāo)

判斷一個(gè)化合物是否含有足夠安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個(gè)有前景新藥，必須經(jīng)過(guò)全方面研究以取得相關(guān)藥效；怎樣吸收、在體內(nèi)整個(gè)分布/積蓄/代謝/排泄情況；以及怎樣作用于機(jī)體細(xì)胞、組織和器官。參入范圍需要應(yīng)用于新藥開(kāi)發(fā)生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥品動(dòng)力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參加共同完成。藥物研發(fā)的整體流程講座第27頁(yè)生物學(xué)特征之藥理學(xué)與治療作用相關(guān)主要藥效學(xué)研究普通藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究-急性毒性試驗(yàn)-大鼠長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)-犬長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)-皮膚刺激性試驗(yàn)-皮膚過(guò)敏試驗(yàn)-致突變?cè)囼?yàn)-生殖毒性試驗(yàn)-致癌試驗(yàn)藥品依賴性試驗(yàn)藥物研發(fā)的整體流程講座第28頁(yè)受試樣品：API相關(guān)事宜；試驗(yàn)動(dòng)物：離體動(dòng)物組織、整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）試驗(yàn)方法：

-體外試驗(yàn)：分子水平--酶系統(tǒng)工作

-細(xì)胞水平：體外細(xì)胞培養(yǎng)和樣品測(cè)試

-組織、器官水平

-整體動(dòng)物試驗(yàn)試驗(yàn)分組：空白（模型）對(duì)照陽(yáng)性藥對(duì)照樣品：低劑量、中劑量、高劑量給藥方式：靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)；

生物統(tǒng)計(jì)處理與治療作用相關(guān)主要藥效學(xué)研究藥物研發(fā)的整體流程講座第29頁(yè)目標(biāo)：了解新藥主要藥效作用以外廣泛藥理作用。指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：“當(dāng)發(fā)覺(jué)一個(gè)化合物含有某種藥理活性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行廣泛動(dòng)物藥理學(xué)試驗(yàn)，以測(cè)定其是否含有任何可供治療應(yīng)用作用”?！皯?yīng)在機(jī)體主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜述，以揭示藥品其它作用，不論這種作用是希望，還是不希望”。主要觀察指標(biāo)：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)3、呼吸系統(tǒng)4、其它普通藥理學(xué)研究藥物研發(fā)的整體流程講座第30頁(yè)目標(biāo)：觀察受試樣品一次給予動(dòng)物后所引發(fā)毒性反應(yīng)和死亡情況。動(dòng)物：樣品：方法：劑量選擇給藥路徑、體積觀察指標(biāo)結(jié)果：LD50或最大給藥量Note:LD50是半數(shù)致死劑量，指在預(yù)定時(shí)間之內(nèi)，如96h，造成50%被暴露個(gè)體死亡劑量。常與ED50【半最大效應(yīng)濃度】配累計(jì)算治療指數(shù)LD50/ED50，用以評(píng)價(jià)藥品安全性，治療指數(shù)大藥品相對(duì)安全。急性毒性試驗(yàn)藥物研發(fā)的整體流程講座第31頁(yè)目標(biāo)：觀察受試樣品連續(xù)給予動(dòng)物后所引發(fā)毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度，提供毒性反應(yīng)靶器官及損害可逆性，確定無(wú)毒反應(yīng)劑量。動(dòng)物：樣品：方法：試驗(yàn)分組：對(duì)照組、低、中、高劑量

動(dòng)物數(shù)：

給藥方法：

檢測(cè)指標(biāo)：

普通觀察、血液學(xué)、血液生化、尿液、系統(tǒng)尸解、組織病理學(xué)、心電圖（只對(duì)犬）、其它；恢復(fù)性觀察資料整理大鼠、犬長(zhǎng)久毒性試驗(yàn)藥物研發(fā)的整體流程講座第32頁(yè)目：觀察動(dòng)物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生刺激反應(yīng)情況。試驗(yàn)材料：動(dòng)物

受試物試驗(yàn)方法：用藥后不一樣時(shí)間，觀察用藥部位紅斑，水腫情況。結(jié)果判斷：表1、2皮膚刺激試驗(yàn)藥物研發(fā)的整體流程講座第33頁(yè)藥物研發(fā)的整體流程講座第34頁(yè)依據(jù)受試物化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對(duì)遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)不一樣，進(jìn)行微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、動(dòng)物微核試驗(yàn)1、微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)

組胺酸缺點(diǎn)型鼠傷寒沙門氏菌樣品（溶媒，陽(yáng)性藥）回變菌落數(shù)哺乳動(dòng)物肝微粒體酸（S9）結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)回變菌落數(shù)增加，超出對(duì)照2倍，有量效關(guān)系。（2）某測(cè)試點(diǎn)超出對(duì)照2倍以上，可重復(fù)并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。致突變?cè)囼?yàn)48-72h藥物研發(fā)的整體流程講座第35頁(yè)2、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)

中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞樣品（溶媒，陽(yáng)性藥）染色體畸變率

S9結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)染色體畸變數(shù)增加劑量相關(guān)。（2）某一側(cè)試點(diǎn)展現(xiàn)可重復(fù)，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義增加。3、嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)

NIH小鼠—給樣品(溶媒、陽(yáng)性藥)

取骨髓、涂片、染色微核出現(xiàn)頻度

結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)微核頻率增加與劑量相關(guān)。（2）某一測(cè)試點(diǎn)微核增加可呈重復(fù)，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義增加12-72h選適當(dāng)選樣時(shí)間計(jì)數(shù)1000個(gè)多染紅細(xì)胞觀察100個(gè)中期分裂相藥物研發(fā)的整體流程講座第36頁(yè)1、普通生殖毒性試驗(yàn)

設(shè)計(jì)：合籠前給藥，♂，60-80d，♀，14d。孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期。

觀察指標(biāo)：普通情況，體重、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)及重量。外觀及內(nèi)臟和骨骼改變。2、致畸敏感期毒性試驗(yàn)

設(shè)計(jì)：于胚胎器官形成期給藥，大鼠孕后6-15d，小鼠6-15d，兔6-18d，20d處死動(dòng)物。

計(jì)錄指標(biāo)：孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內(nèi)臟檢驗(yàn)，1/2胎仔作骨骼檢驗(yàn)。3、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

設(shè)計(jì)：孕中后期開(kāi)始給藥，至產(chǎn)后21d（小鼠），28d（大鼠），31d（兔）。計(jì)錄指標(biāo)：母體及胎仔情況，包含子代生長(zhǎng)發(fā)育情況。生殖毒性試驗(yàn)藥物研發(fā)的整體流程講座第37頁(yè)1、短期致癌試驗(yàn)：哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn)2、動(dòng)物長(zhǎng)久致癌試驗(yàn)？致癌試驗(yàn)藥物研發(fā)的整體流程講座第38頁(yè)1、身體依賴性試驗(yàn)：自然戒斷試驗(yàn) 替換試驗(yàn) 催促試驗(yàn) 誘導(dǎo)試驗(yàn)2、精神依賴性試驗(yàn)??藥品依賴性試驗(yàn)藥物研發(fā)的整體流程講座第39頁(yè)生物學(xué)特征——藥動(dòng)學(xué)研究ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代謝：metabolism及排泄excretion）方法：及時(shí)搜集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后組織和器官。目標(biāo)：藥品從各種路徑給藥后吸收程度和速度，包含一個(gè)推薦為人體給出