糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座

目錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對糖尿病神經(jīng)病變無效糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南提議治療應(yīng)改進(jìn)微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改進(jìn)微循環(huán)后期應(yīng)用凱時靶向改進(jìn)病變血管微循環(huán)3糖尿病神經(jīng)病變治療糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第1頁中國糖尿病防治指南中國糖尿病微血管并發(fā)癥患病率高中國糖尿病防治指南指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、神經(jīng)病變患病率都很高，尤其是神經(jīng)病變，高達(dá)60.3%。糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第2頁

KORAF4研究顯示：

糖尿病前期人群也易發(fā)生周圍神經(jīng)病變IFG和IGT人群中多發(fā)性四肢末端感覺運(yùn)動神經(jīng)病變（DSPN）患病率與糖尿病患者相同，其中IFG-IGT人群患病率靠近正常人群3倍DiabetesCare.

publishedonlineJune29,糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第3頁糖尿病神經(jīng)病變危害周圍神經(jīng)病變—可致關(guān)節(jié)脫位、畸形，影響關(guān)節(jié)功效，并造成下肢潰瘍、壞疽甚至截肢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量自主神經(jīng)病變—可引發(fā)胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀，可造成無痛性心梗甚至猝死2008年中國糖尿病防治指南糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第4頁神經(jīng)病變與病程呈正相關(guān)YagihashiS,YamagishiS,WadaR.Pathologyandpathogeneticmechanismsofdiabeticneuropathy:correlationwithclinicalsignsandsymptoms.DiabetesResClinPract.;77S184-9.病變早期神經(jīng)纖維變性或者髓鞘再生功效損害，臨床表現(xiàn)為疼痛或感覺異常等陽性癥狀晚期神經(jīng)纖維數(shù)量逐步降低，表現(xiàn)為感覺消失（陰性癥狀）區(qū)域以及嚴(yán)重程度不停增加神經(jīng)內(nèi)膜微血管數(shù)量伴隨神經(jīng)纖維數(shù)降低對應(yīng)降低，且基底膜增厚糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第5頁致殘性有癥狀無癥狀無證據(jù)N3：致殘性神經(jīng)病變N2：癥狀性神經(jīng)病變N2a：有癥狀、體征且檢測異常N2b：N2a+顯著踝關(guān)節(jié)內(nèi)翻缺點N1：無癥狀性糖尿病神經(jīng)病變N1a：沒有癥狀或體征但神經(jīng)病變檢測*異常N1b：檢測異常且神經(jīng)檢驗（+）N0：無糖尿病神經(jīng)病變客觀證據(jù)無癥狀≠無神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變分期*神經(jīng)傳導(dǎo)，定量感覺檢驗（QST），或自主神經(jīng)檢測異常ANDREWJMB,etal.DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER6,JUNE.糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第6頁糖尿病神經(jīng)病變漏診率高納入40歲以上糖尿病患者419例，調(diào)研其下肢病變發(fā)病率，顯示糖尿病神經(jīng)病變無癥狀患者占患者總數(shù)二分之一以上，造成漏診率高，治療延遲。EDWARDWG,etal.DIABETESCARE,VOLUME27,NUMBER7,JULY.發(fā)生率（%）下肢動脈疾病周圍神經(jīng)病變潰瘍?nèi)魏蜗轮膊√悄虿∩窠?jīng)病變治療和思考專家講座第7頁糖尿病早期神經(jīng)病變無癥狀患者

百分比較高，造成漏診率高有神經(jīng)病變主訴者—25%經(jīng)音叉震動覺檢驗—50%電生理檢驗—增至80%經(jīng)復(fù)雜周圍感覺神經(jīng)與自主神經(jīng)功效檢驗陽性率高達(dá)90%趙志剛.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第14次全國學(xué)術(shù)會議.蘇州，年11月.糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第8頁Steno-2研究-多原因干預(yù)治療13.3年

神經(jīng)病變患病率仍很高GaedeP,etal.NEnglJMed.;358(6):580-91.強(qiáng)化治療傳統(tǒng)治療糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第9頁治療效果不盡如人意

我們忽略了什么？應(yīng)依據(jù)發(fā)病機(jī)制選擇適當(dāng)治療方法ANDREWJM,etal.DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL.糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第10頁目錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對糖尿病神經(jīng)病變無效糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南提議治療應(yīng)改進(jìn)微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改進(jìn)微循環(huán)后期應(yīng)用凱時靶向改進(jìn)病變血管微循環(huán)3糖尿病神經(jīng)病變治療糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第11頁糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制NECameron,etal.Diabetologia()44:1973-1988.

神經(jīng)血供不足神經(jīng)內(nèi)膜缺氧微血管損傷神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第12頁將糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經(jīng)病變列入微血管病變微血管病變分為視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經(jīng)病變各大指南明確指出-

神經(jīng)病變屬于微血管病變Addyourtitleinhere糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變屬于微血管病變美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會指南美國糖尿病協(xié)會指南蘇格蘭院際指南網(wǎng)絡(luò)中國糖尿病指南糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第13頁神經(jīng)滋養(yǎng)血管血流受損研究顯示，糖尿病神經(jīng)病變患者神經(jīng)血流顯著降低（熒光強(qiáng)度代表血流量）。熒光相對強(qiáng)度c-對照d-糖尿病n-神經(jīng)病變NECameron,etal.Diabetologia()44:1973-1988.

糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第14頁神經(jīng)傳導(dǎo)速度與血流量親密相關(guān)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（m·s-1）血流量○抗氧化劑組△醛糖還原酶抑制劑組*血管擴(kuò)張劑組●其它組（包含氨基胍及必需脂肪酸等）NECameron,etal.Diabetologia()44:1973-1988.

將大鼠分為四個不一樣治療組（抗氧化劑、醛糖還原酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑及其它），結(jié)果顯示，血流量低時神經(jīng)傳導(dǎo)速度較低，隨血流量增大神經(jīng)傳導(dǎo)速度亦加緊，到高血流量時到達(dá)漸近線，與正常大鼠一致。糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第15頁目錄糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對糖尿病神經(jīng)病變無效糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制2糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué)1指南提議治療應(yīng)改進(jìn)微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改進(jìn)微循環(huán)后期應(yīng)用凱時靶向改進(jìn)病變血管微循環(huán)3糖尿病神經(jīng)病變治療糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第16頁ADA指南依據(jù)機(jī)理研究結(jié)果顯示：

前列腺素類似物改進(jìn)神經(jīng)病變是有效BouhonAJ，etal．DiabetesCare，，28：956-62．依據(jù)微血管原因造成神經(jīng)組織缺血缺氧機(jī)制，微血管擴(kuò)張劑是有效依據(jù)其它機(jī)制研發(fā)藥品，基本都是無效糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第17頁年中國糖尿病防治指南

糖尿病神經(jīng)病變治療改進(jìn)微循環(huán)：提升神經(jīng)細(xì)胞血供及氧供。慣用藥如前列腺素類似物（前列腺素E1）、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等版中國2型糖尿病防治指南糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第18頁凱時-靶向改進(jìn)微循環(huán)糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第19頁凱時顯著降低內(nèi)皮素-1，

改進(jìn)微循環(huán)。ItohY,YasuiT,KakizawaH,etal.ThetherapeuticeffectoflipoPGE1ondiabeticneuropathy-changesinendothelinandvariousangiopathicfactors.ProstaglandinsOtherLipidMediat.;66(3):221-234.40例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時組和對照組，治療4周。凱時顯著降低ET-1(P<0.05)ET-1強(qiáng)力收縮血管、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，與糖尿病微血管病變發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第20頁凱時顯著提升

不一樣部位神經(jīng)傳導(dǎo)速度ItohY,YasuiT,KakizawaH,etal.ThetherapeuticeffectoflipoPGE1ondiabeticneuropathy-changesinendothelinandvariousangiopathicfactors.ProstaglandinsOtherLipidMediat.;66(3):221-234.40例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時組和對照組，治療4周。凱時顯著提升感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)速度（p<0.05），并提升手足皮膚溫度（p<0.05）外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度（米/秒）皮膚溫度（℃）糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第21頁凱時顯著改進(jìn)糖尿病

伴神經(jīng)病變患者癥狀評分AkahoriH,TakamuraT,HayakawaT,etal.ProstaglandinE1inlipidmicrospheresamelioratesdiabeticperipheralneuropathy:clinicalusefulnessofSemmes–Weinsteinmonofilamentsforevaluatingdiabeticsensoryabnormality.DiabetesResClinPract.;64(3):153-159.凱時組癥狀評分顯著改進(jìn)(*P<0.05)（●）凱時組11例使用脂微球PGE1（○）凱時組中評分≥608例患者顯著改進(jìn)對照組癥狀評分沒有改進(jìn)。*P<0.05納入27例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時治療組與對照組，顯示凱時可顯著改進(jìn)患者總體癥狀評分，而病情較重（評分較高）患者亦有顯著改進(jìn)糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第22頁凱時顯著改進(jìn)患者麻木與感覺缺失*P<0.05麻木評分納入27例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時治療組與對照組，結(jié)果顯示凱時可顯著改進(jìn)患者神經(jīng)病變癥狀如麻木與感覺缺失癥狀。HAkahori,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice64()153–159.感覺缺失評分糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第23頁凱時改進(jìn)神經(jīng)功效療效持久對3例病人進(jìn)行了長久隨訪，凱時療效最少連續(xù)6個月，深入說明了凱時對糖尿病神經(jīng)病變療效，不但在治療過程中療效很好，而且在停藥后也會連續(xù)很長時間。HAkahori,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice64()153–159.*P<0.05糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第24頁前列腺素E1治療糖尿病

周圍神經(jīng)病變Meta分析

目標(biāo)：系統(tǒng)評價前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）療效與安全性。方法：搜集以PGE1為干預(yù)辦法治療DPN隨機(jī)對照試驗，按Cochrane系統(tǒng)評價方法，評價納入研究方法學(xué)質(zhì)量并提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入了31個RCT，包含2497例DPN患者。李亞等前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變系統(tǒng)評價ChinJEvid-basedMed,,Vol.6(6):404-16糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第25頁凱時顯著改進(jìn)DPN癥狀及體征

優(yōu)于B族維生素李亞等前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變系統(tǒng)評價ChinJEvid-basedMed,,Vol.6(6):404-16糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第26頁凱時顯著改進(jìn)DPN神經(jīng)傳導(dǎo)速度

優(yōu)于其它改進(jìn)微循環(huán)藥品李亞等前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變系統(tǒng)評價ChinJEvid-basedMed,,Vol.6(6):404-16糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第27頁總結(jié)糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重神經(jīng)病變漏診率高，應(yīng)早診早治神經(jīng)病變應(yīng)依據(jù)發(fā)病機(jī)制—微血管病變選擇適當(dāng)治療方法凱時可有效改進(jìn)微循環(huán)，治療糖尿病神經(jīng)病變，改進(jìn)患者臨床癥狀。糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第28頁凱時上市至今，以其卓越療效與安全性得到了廣大醫(yī)生認(rèn)可，凱時?自上市以來取得最廣泛認(rèn)可度糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第29頁高品質(zhì)脂微球粒徑凱時療效基礎(chǔ)直徑0.2μm研究表明脂微球粒徑在0.2μm粒徑，有更強(qiáng)懸浮性能，最符合病變部位血管內(nèi)壁環(huán)境，極易與血管內(nèi)壁親和。

凱時?脂微球原研針劑，其卓越生產(chǎn)工藝，良好粒徑大小控制工藝，脂微球粒徑基本在0.2μm粒徑，這是脂微球藥劑靶向性確保，也是凱時?獨一無二技術(shù)優(yōu)勢。生產(chǎn)工藝30糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第30頁

脂微球粒徑均一性差,穩(wěn)定性和安全性隱患

各仿制品因為在技術(shù)和工藝限制，粒徑大小控制工藝欠佳，粒徑通常在0.12-028μm之間。粒徑過大無法在血管中順暢流動，無法抵達(dá)血管病變部位，粒徑過小無法與血管內(nèi)壁親和，并在血管內(nèi)循環(huán)中分解，藥劑被肺循環(huán)滅活。脂微球起不到靶向作用，藥效也遠(yuǎn)直徑0.2μm生產(chǎn)工藝31糖尿病神經(jīng)病變治療和思考專家講座第31頁凱時脂微球良好粒徑分布靶向性和安全性確保凱時脂微球粒徑呈正態(tài)分布，9