歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座

歐盟藥品風(fēng)險管理制度

陳易新國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第1頁背景介紹適用范圍法律基礎(chǔ)MAA/MAHs風(fēng)險管理概述和要求

定義附件一:上市后安全性研究流行病學(xué)方法附件二:風(fēng)險最小化方法附件三:風(fēng)險管理計劃書寫模板框架

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第2頁上市前諸種限制

樣本量受試人群年紀(jì)、性別、種族并發(fā)癥、合并用藥、使用條件、使用時間、隨訪等嚴格、特定時限內(nèi)

背景介紹

數(shù)據(jù)統(tǒng)計階段對于安全性問題與真實展現(xiàn)多重、復(fù)雜結(jié)果之間判定也十分棘手歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第3頁通常認為:針對某一（些）適應(yīng)癥某一藥品，在其被同意上市時，我們通常認為其對于目標(biāo)人群風(fēng)險/效益評價是正向。

并不意味著全部真實已存在或者潛在風(fēng)險已被認識到

背景介紹

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第4頁藥品安全相關(guān)（藥品警戒）問題是經(jīng)過我們現(xiàn)有不良反應(yīng)自愿上報系統(tǒng)發(fā)覺。風(fēng)險管理，通常包含四步，即風(fēng)險監(jiān)測、風(fēng)險評定、風(fēng)險最小化、風(fēng)險溝通。

詳細藥品，其風(fēng)險--多重性：嚴重程度、病人個體差異以、公共醫(yī)療（服務(wù)質(zhì)量）。背景介紹

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第5頁風(fēng)險管理制度：

與藥品警戒相關(guān)全部活動與干預(yù)行為，主要用于識別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)風(fēng)險，并對所采取干預(yù)辦法有效性給予評價。背景介紹

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第6頁風(fēng)險管理是一個連續(xù)過程，貫通于每一個藥品整個生命周期。不過，依據(jù)不一樣產(chǎn)品取得信息程度、風(fēng)險是否被認識、對公眾健康影響程度、處于該產(chǎn)品生命周期詳細階段以及科技與法規(guī)發(fā)展程度，風(fēng)險管理詳細辦法與行為將會不一樣。歐盟在制訂風(fēng)險管理計劃時，對上述影響原因均給予了考慮。背景介紹

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第7頁適用范圍上市許可持有者（MarketingAuthorisationHolders,MAHs）上市許可申請人（MarketingAuthorisationApplicants,MAAs）對藥品上市前和上市后兩個階段均適用風(fēng)險，哪些與臨床以及非臨床相關(guān)安全問題。

提供藥品警戒和風(fēng)險管理方案

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第8頁法律基礎(chǔ)此部分不展開講歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第9頁風(fēng)險管理概述和要求13個部分

概述

風(fēng)險管理計劃在什么情況下制訂資料要求安全性特征描述藥品警戒計劃

風(fēng)險最小化辦法及其所需條件評定風(fēng)險最小化計劃風(fēng)險最小化辦法/工作上市許可確保風(fēng)險最小化辦法有效實施風(fēng)險管理計劃實施總結(jié)風(fēng)險管理計劃更新材料提交歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第10頁一、風(fēng)險管理制度概述定義目標(biāo)：針對某一詳細藥品或某一類藥品，不論對單個病人還是目標(biāo)人群，最大程度確保其效益大于風(fēng)險。風(fēng)險與效益辨證關(guān)系效益風(fēng)險

管理重點應(yīng)該放在怎樣降低其“風(fēng)險”方面。然而，只要有可能，“效益”增加就應(yīng)被考慮，因為對于病人而言，盡可能治療好其疾病是最有益。歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第11頁二、風(fēng)險管理計劃第一部分：安全性特征描述藥品警戒計劃第二部分：風(fēng)險最小化辦法及其所需條件評定風(fēng)險最小化計劃（當(dāng)需要采取非常規(guī)風(fēng)險最小化辦法時）歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第12頁三、在什么情況下應(yīng)該制訂RMP對于以下產(chǎn)品進行上市許可時：①任何有含一個新活性成份產(chǎn)品②全部類生物制品③仿制/衍生藥（當(dāng)其被仿或?qū)φ眨ㄔ校┧幠骋惶囟L(fēng)險最小辦法已被確認時）④對于有顯著改變并進行上市許可時。（增加新劑量、改變給藥路徑、改變工藝生物技術(shù)產(chǎn)品、適應(yīng)癥顯著改變等）

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第13頁三、在什么情況下應(yīng)該制訂RMP經(jīng)過“集中許可程序”：①已知活性成份②衍生藥與其對照（原研）藥相比可能產(chǎn)生其它風(fēng)險時③申請列入產(chǎn)品專論④復(fù)方制劑申請歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第14頁三、在什么情況下應(yīng)該制訂RMP當(dāng)MAA/MAHs在任一產(chǎn)品生命周期內(nèi)任一時期，發(fā)覺應(yīng)該關(guān)注與安全相關(guān)問題時，均應(yīng)主動上報提交。風(fēng)險管理計劃提交是非強制性，在其提交申請前能夠與管理當(dāng)局共同探討。在一個產(chǎn)品生命周期任何時候（比如上市前、上市后）都能夠被要求提交風(fēng)險管理計劃。歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第15頁四、資料要求與上市申請其它資料一并提交，格式要求更新匯報獨立上交歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第16頁五、安全性特征描述就是對一個藥品主要已識別風(fēng)險、主要潛在風(fēng)險以及其它主要遺失（忽略）信息綜述。

應(yīng)該通知任何可能使用該藥品公眾，其可能遭受風(fēng)險和突出安全性問題，并向公眾確保，將在上市后進行相關(guān)調(diào)查、研究，以真實還原其風(fēng)險/效益情況。

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第17頁五、安全性特征描述非臨床臨床（使用人群安全性數(shù)據(jù)不足

（上市后使用人群（非研究性質(zhì)））

上市前未被列入研究范圍人群（上市后）不良事件/不良反應(yīng)（對潛在風(fēng)險深入評價）

已確認和潛在相互作用（申明：將更深入研究）流行病學(xué)（附件A）藥理學(xué)分類效應(yīng)歐盟其它要求--過量相關(guān)、可能造成傳染源傳輸、因非法目標(biāo)誤用

、藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用、藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用于兒童

）歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第18頁五、安全性特征描述（總結(jié)）已識別（確認）風(fēng)險

是指已發(fā)生一個不良事件，現(xiàn)存證據(jù)能夠充分地證實其與藥品存在關(guān)聯(lián)。

潛在風(fēng)險

是指一個不良事件，存在一些證據(jù)，懷疑與藥品存在關(guān)聯(lián)性，但某被證實。

遺失（忽略）信息是指哪些在提交“風(fēng)險管理計劃”時仍未取得可能與藥品安全相關(guān)信息，這些信息能夠預(yù)示該藥品一旦上市可能發(fā)生一些安全性問題。歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第19頁六、藥品警戒計劃以安全性特征描述為基礎(chǔ)，并就已被確認風(fēng)險提供提議性辦法（管理、技術(shù)）。藥品警戒計劃不能夠只是將當(dāng)前安全性信號監(jiān)測系統(tǒng)“修修補補”，更不能作為其替換品。常規(guī)藥品警戒（當(dāng)沒有特殊問題需要關(guān)注時）

額外藥品警戒開展和相關(guān)辦法計劃

主要已確認、潛在風(fēng)險或主要遺失信息，提出適當(dāng)辦法。安全性問題辦法計劃歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第20頁六、藥品警戒計劃額外藥品警戒開展和相關(guān)辦法計劃僅開展常規(guī)藥品警戒不足以躲避全部安全性風(fēng)險

譬如，某一個藥品含有某種潛在風(fēng)險，而這種潛在風(fēng)險在治療人群中含有非常顯著背景發(fā)生率，當(dāng)其發(fā)生時，就極難識別其到底是產(chǎn)品本身作用還是“正?！苯Y(jié)果。當(dāng)MAA/MAHs對是否應(yīng)該開展額外其它藥品警戒工作存在疑惑時，應(yīng)該與管理當(dāng)局（CA）進行溝通。

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第21頁六、藥品警戒計劃目標(biāo)主要鎖定在以下方面：

①在一個較大規(guī)模或者不一樣人群中研究其發(fā)生率；②與對照藥品進行發(fā)生率差異性比較；③在不一樣劑量和暴露時間，其風(fēng)險危害度考量；④識別風(fēng)險影響原因；⑤進行性關(guān)聯(lián)性評價。

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第22頁六、藥品警戒計劃安全性問題辦法計劃安全性問題提議性辦法目標(biāo)提議性辦法提議性辦法基礎(chǔ)（實施基礎(chǔ)）對安全性問題監(jiān)測和提議性辦法評價和匯報時間點針對每個安全性問題控制辦法要制訂實施計劃，并要在計劃中給予陳說和申明

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第23頁七、風(fēng)險最小化辦法及其所需條件評定對于任何一個安全性命題，應(yīng)該就其是否需要制訂風(fēng)險最小化方案提出評價意見。程度嚴重且性質(zhì)特殊

e.g警告：恬如其份，與其它信息資料一并出現(xiàn)，或者直接加入說明書和印在產(chǎn)品包裝上。（常規(guī)）

風(fēng)險最小化控制實施能夠被叫停，其中最主要一個情形是，該產(chǎn)品無法到達安全、有效使用目標(biāo)。

用藥錯誤（命名、制劑形式、產(chǎn)品信息、使用說明、包裝、裝置）--在研發(fā)、上市前產(chǎn)品設(shè)計階段歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第24頁八、風(fēng)險最小化計劃針對藥品每一個安全性問題所制訂，控制或降低其安全風(fēng)險發(fā)生，以到達風(fēng)險最小化目標(biāo)各種管理舉措詳盡實施方案。常規(guī)和額外（非常規(guī)）

一個安全性問題，要到達風(fēng)險最小化目標(biāo)，所制訂實施辦法可能是一個，也可能是各種。舉例（致畸風(fēng)險）歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第25頁九、風(fēng)險最小化辦法

對于詳細產(chǎn)品風(fēng)險最小化辦法給出十分準(zhǔn)確指導(dǎo)是十分困難，因為針對不一樣產(chǎn)品安全性問題是不一樣，在制訂風(fēng)險最小化管理舉措時，必須針對詳細問題提出提議，而不能泛泛而談。--與管理部門早期溝通之后輪廓介紹附件B歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第26頁九、風(fēng)險最小化辦法風(fēng)險溝通不不過風(fēng)險管理非常主要一個步驟，而且也是風(fēng)險最小化一個非常主要舉措。產(chǎn)品特征描述總結(jié)、患者信息手冊、其它教育材料

針對不一樣目標(biāo)人群，依據(jù)要到達不一樣效果，其溝通內(nèi)容詳細程度、文字表示形式以及措辭等均應(yīng)不一樣。

正在制訂愈加深入、詳盡指南

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第27頁十、上市許可在上市申請過程中所提出各種限制與條件，能夠被作為風(fēng)險最小化詳細舉措。伴隨產(chǎn)品上市后詳細使用情況而被不停補充、完善和修訂?！胺傻匚弧?使用范圍（比如，只能在醫(yī)院中使用）或者處方人資質(zhì)（比如，某一領(lǐng)域教授）進行框定。對于處方藥，依然能夠附加一些限制性要求，比如嚴格處方管理或特殊處方管理，對其處方類別加以控制。政府與企業(yè)雙方提出歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第28頁十、上市許可一個藥品取得上市許可，不論是銷售還是使用，通常附帶有各種強制性約束條件，包含只有到達什么條件才能夠使用于患者。這就是我們通常所講一個藥品“法律地位”。歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第29頁十一、確保風(fēng)險最小化辦法有效實施精力、經(jīng)費投入說明。填補辦法。有效性評價，也將助于了解和認識所制訂詳細辦法，針對詳細安全性問題是否是最適宜。歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第30頁十一、確保風(fēng)險最小化辦法有效實施風(fēng)險最小化評定（不論任何時候）針對某一藥品相關(guān)研究越來越多，哪么將相關(guān)內(nèi)容進行匯總，設(shè)置數(shù)據(jù)庫，將在風(fēng)險管理中發(fā)揮越來越多作用。假如將處方數(shù)據(jù)庫與病人臨床治療結(jié)果進行深入鏈接，哪么針對“處方過程適宜性”研究，能夠被深化設(shè)計為降低風(fēng)險性研究。

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第31頁十一、確保風(fēng)險最小化辦法有效實施假如風(fēng)險能夠被直接度量，哪么出于倫理和實際操作考慮，許多前瞻比較性研究將不能再行開展。

采取比較方法在干預(yù)和非干預(yù)之間進行研究是非常困難。（e.g遲發(fā)、非常罕見）對于新上市藥品，只有和已上市產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)進行對照，才能制訂出風(fēng)險最小化計劃。

認為不可行，能夠利用新研究方法進行監(jiān)測和評價。

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第32頁十二、風(fēng)險管理計劃實施總結(jié)針對每一個主要安全性問題開展工作總結(jié)（表格）安全性問題–辦法s全部開展工作以及所取得結(jié)果總結(jié)某一項詳細提議性實施方案（比如，前瞻安全性對照研究）往往不只是為了說明某一個安全性問題

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第33頁十二、風(fēng)險管理計劃實施總結(jié)在提交研究結(jié)果時，應(yīng)該制訂一個時間表，并按照時間進度組織相關(guān)結(jié)果。對于時間進度安排應(yīng)該從以下方面進行考慮：什么時候可能監(jiān)測到一個已被假設(shè)發(fā)生率、并在預(yù)置可信區(qū)間內(nèi)不良反應(yīng)。當(dāng)然，在對這一發(fā)生率進行假設(shè)時，其對患者和公眾風(fēng)險影響程度，一定應(yīng)在可接收范圍內(nèi)。什么時候是可能對一個與各種風(fēng)險原因相關(guān)不良反應(yīng)進行充分、準(zhǔn)確評價最好時間點。歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第34頁十二、風(fēng)險管理計劃實施總結(jié)什么時候能夠開展對應(yīng)安全性研究，而又是什么時候能夠得到預(yù)期結(jié)果。

所提議風(fēng)險最小化辦法應(yīng)該與風(fēng)險嚴重性和危害程度相對匹配。針對最小化辦法效力評價應(yīng)該盡早開始，而風(fēng)險程度越高，對其控制辦法效力評價應(yīng)該越頻繁。

歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第35頁十三、風(fēng)險管理計劃更新材料提交

此部分不展開講歐盟藥品風(fēng)險管理制度專家講座第36頁附件A：藥品上市后安全性研究流行病學(xué)研究方法

研究設(shè)計主動監(jiān)測（標(biāo)志、集中、處方事件、登記）比較觀察性研究

（橫斷面、隊列、病例對照