藥物化學化學治療藥專家講座

第九章化學治療藥

ChemotherapeuticAgents藥物化學化學治療藥第1頁化學治療藥分類喹諾酮類抗菌藥抗結核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥品抗病毒藥抗寄生蟲病藥品藥物化學化學治療藥第2頁第一節(jié)、喹諾酮類藥品QuinoloneAntimicrobialAgents藥物化學化學治療藥第3頁★30-40年代磺胺藥品上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥品新紀元.合成5500個化合物，20余種藥品上市★

40年代抗生素發(fā)覺，成為一類治療感染疾病藥品。形成生物發(fā)酵取得天然抗生素藥品10余種★在抗虐藥氯喹結構改造中，于1962年找到新型結構萘啶酸含有抗菌活性，開創(chuàng)了化療藥品新領域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥品一、發(fā)展藥物化學化學治療藥第4頁★70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引發(fā)泌尿系、腸道、耳道感染?！?978年諾氟沙星（氟哌酸）上市加速了含氟喹諾酮發(fā)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成為近年來治療感染疾病新型結構藥品——喹諾酮類藥品，含氟喹諾酮藥品上市10余種。藥物化學化學治療藥第5頁

NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3

GatifloxacinPefloxacin

NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3

ofloxacinSparfloxacin

加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3當前臨床使用藥品藥物化學化學治療藥第6頁

NNNCOOHFOH2NNH3CO

Gemifloxacin

NNCOOHFOOCH3NHHH

NCOOHFONHNH3CCH3

MoxifloxacinGrepafloxacin

格帕沙星吉米沙星莫西沙星△環(huán)丙沙星結構改造得到藥品藥物化學化學治療藥第7頁抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,分支桿菌（抗結核）,軍團菌等作用機制：抑制細菌DNA合成,和DNA螺旋酶結合口服生物利用度高：藥動學特征,體內代謝穩(wěn)定,t1/2長,方便對組織和吞噬細胞滲透強,體內分布廣,適應癥廣。由一代作用于泌尿系,腸道到三代全身各系統(tǒng)疾病治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由G-到G+二、喹諾酮類藥用途藥物化學化學治療藥第8頁抗菌作用:和β-內酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥品生命周期胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小中樞神經系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等（發(fā)生率＜0.5%）皮膚及光敏毒性:引發(fā)紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率＜1%,暴露在陽光下皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關節(jié)軟骨生長受阻缺點：藥物化學化學治療藥第9頁三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）1、結構通式藥物化學化學治療藥第10頁1）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結構，屬第一代，用于腸道、泌尿系2、按抗菌譜分類藥物化學化學治療藥第11頁2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結構1974年上市藥物化學化學治療藥第12頁3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引發(fā)全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結構80年代上市藥物化學化學治療藥第13頁左氧氟沙星對G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效NNCOOHNFOH3COCH3

NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代藥物化學化學治療藥第14頁①萘啶酸類(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸類(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸類(Quinolinicacids)喹諾酮類藥品按化學結構分類藥物化學化學治療藥第15頁吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

NNNCH3COOHON喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNHNOFCOOHCH3結構類型

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星藥物化學化學治療藥第16頁吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸

喹啉羧酸類:諾氟沙星

NNNCH3COOHON

NNHNOFCOOHCH3結構分類

NNH3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星

NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星藥物化學化學治療藥第17頁1、4-酮-3羧酸必須基團2、A、B環(huán)必須稠合3、C-5被NH2取代，活性增加4、C-6引入F，活性增加5、C-7引入側鏈，抗菌譜廣其中哌嗪活性最強6、C-8引入不一樣基團，毒性不同，F(xiàn)大；OCH3小7、C-1為乙基或其電子等排，活性強四、喹諾酮類構效關系藥物化學化學治療藥第18頁保持對革蘭陰性菌高度活性藥物化學化學治療藥第19頁改進對革蘭陽性菌活性藥物化學化學治療藥第20頁增加抗厭氧菌活性藥物化學化學治療藥第21頁1974-90年全球上市喹諾酮藥7個氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾等1991-年9個司帕、左氧、氟羅、曲伐等當前臨床研究中50余種：方向增加對G+作用改進藥動學，提升生物利用度降低光敏毒性，如04年上市加替沙星研究新結構：N-1非N；C-6非F；C-7連C五、新藥研究概況藥物化學化學治療藥第22頁50年代:四環(huán)素大量使用,出現(xiàn)四環(huán)素牙,兒童孕婦禁用56-60年:反應停在日本,歐美用于妊娠反應,產生大量海豹胎兒。70-80年代:慶大霉素大量使用,造成耳聾患者01年:感冒藥中含PPA（苯丙醇胺),引發(fā)心血管疾病曲伐沙星退市:07年魚腥草等中藥制劑,因過敏性停產醫(yī)藥界藥品不良反應事件所以新藥上市后再評價，不良反應檢測主要性藥物化學化學治療藥第23頁六、經典藥品：吡哌酸性質：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染結構改造：氯喹（結構P299）→7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）→萘啶酸（結構P299）→結構修飾找到吡哌酸，哌嗪引入，堿性及極性增加，抗菌作用也增加結構及名稱藥物化學化學治療藥第24頁結構改造：由抗虐藥氟甲喹P301，含F(xiàn)有弱抗G-菌作用，其為先導物，引入哌嗪，得到含F(xiàn)喹諾酮類藥結構環(huán)丙沙星化學名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）藥物化學化學治療藥第25頁環(huán)丙沙星合成付克反應（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應（OH-）酯水解、脫羧（為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（OH-下脫HCl）鹵代烴成胺反應藥物化學化學治療藥第26頁環(huán)丙沙星合成

藥物化學化學治療藥第27頁左氧氟沙星levofloxacin化學名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。藥物化學化學治療藥第28頁左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋體8～128倍這歸因它們對DNA螺旋酶活性不一樣左氧氟沙星較氧氟沙星含有:活性是后者2倍水溶性是后者8倍，更易制成注射劑毒副作用小，為喹諾酮類己上市藥中最小者左氧氟沙星特點藥物化學化學治療藥第29頁第二節(jié)、抗結核藥品(Tuberculostatics)藥物化學化學治療藥第30頁一、抗結核藥分類抗生素類合成類異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥藥物化學化學治療藥第31頁1.結構及名稱：2.結構區(qū)分煙酰胺尼可剎米寫出結構及作用二、異煙肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

藥物化學化學治療藥第32頁3.性質1)-NH-NH2→還原性在AgNO3；Br2條件下成COOH2)+醛酮→腙3)與Mn+絡合藥物化學化學治療藥第33頁對氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、水楊酰胺抗結核結構專屬性強三、對氨基水楊酸藥理作用有何不一樣藥物化學化學治療藥第34頁四、帕司煙肼(Pasiniazid)★對氨基水楊酸與異煙肼共服,可降低異煙肼乙?；?增加異煙肼在血漿中水平,對于乙?；俣瓤觳∪?含有實用價值★將二者制成復合物用于臨床藥物化學化學治療藥第35頁

★C-1位環(huán)丙基取代,再增加親脂性活性降低

★C-6、C-8位-F取代,C-8位也可為-OCH3取代

★C-7位雜環(huán)取代,多為哌嗪或吡咯衍生物

★代表藥:莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟抗結核活性喹諾酮藥有以下結構特征五、喹諾酮抗結核藥品藥物化學化學治療藥第36頁氨基糖苷類:鏈霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin)大環(huán)內酰胺類:利福平(Rifamycin)利福噴丁(Rifapentine)其它類抗生素:環(huán)絲氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷須)霉(Capreomycin)抗結核抗生素藥物化學化學治療藥第37頁六、大環(huán)內酰胺類抗生素★由鏈絲菌發(fā)酵產生,有RifamycinB、O、S、SV和X★結構為27個原子大環(huán)內酰胺環(huán),環(huán)含一個萘核組成平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)(P312)★呈堿性、性質不穩(wěn)定★天然物抗菌作用弱★結構改造進行半合成得到利福平藥物化學化學治療藥第38頁利福平（Rifampin甲哌利福霉素）含27個原子內酰胺環(huán)結構半合成抗生素★紅色結晶粉末,遇光易變質,水溶液易氧化,活性降低★不一樣溶劑重結晶得兩種晶型,1-型結晶穩(wěn)定,活性高★含1，4-萘二酚結構，顯酸性，遇OH-易氧化成對醌物★含哌嗪顯堿性★故本品酸度應在pH4~6.5范圍內★對其結構改造——合成利福噴丁藥物化學化學治療藥第39頁利福平（Rifampin甲哌利福霉素）結構藥物化學化學治療藥第40頁第三節(jié)磺胺類藥品及抗菌增效劑（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）藥物化學化學治療藥第41頁開創(chuàng)了用化學藥品治療感染疾病新紀元建立了抗代謝學說磺胺藥品及其增效劑對醫(yī)藥兩大貢獻藥物化學化學治療藥第42頁★磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它醫(yī)療價值★1932年,Domagk發(fā)覺含有磺胺結構片段磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),能夠使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌感染,并第二年匯報了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引發(fā)敗血癥，引發(fā)了世界范圍極大興趣★為克服其水溶性小,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得很好治療效果。一、發(fā)展藥物化學化學治療藥第43頁SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble藥物化學化學治療藥第44頁基本結構5500化合物成為藥品有20余種：SMZ等1932年發(fā)覺染料百浪多息有抗葡萄球菌作用認為是-N=N-作用其代謝物：體內外都有活性藥物化學化學治療藥第45頁作用機制微生物生長過程二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶蛋白質細菌磺胺TMPPABA二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶藥物化學化學治療藥第46頁磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶—×—二氫葉酸TMP抑制了二氫葉酸還原酶—×—四氫葉酸磺胺與PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合成酶，為何分子大小、電荷分布相同性藥物化學化學治療藥第47頁1、基本結構：2、磺酰氨基N上H不可同時被取代3、芳胺N上H被取代，進入體內可代謝游離出NH2才有作用4、苯環(huán)上無其它取代基構效關系藥物化學化學治療藥第48頁作用：t1/2長，2次/1天服藥SMZ+TMP=5:1百分比抗菌譜廣經典藥品：SMZ（磺胺甲基異噁唑）結構:化學名:4-氨基-N-(5-甲基-3-異噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)藥物化學化學治療藥第49頁抗菌增效劑TMP（甲氧芐啶):磺胺增效劑，使細菌生長受雙重阻止作用丙磺舒:抑制有機酸排泄，增加藥品在血中濃度與β-內酰胺類抗生素適用有增效作用克拉維酸:β-內酰胺類抗生素增效劑甲氧芐啶(trimethoprim)藥物化學化學治療藥第50頁第四節(jié)抗真菌藥品(AntifugalDrugs)藥物化學化學治療藥第51頁抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功效低下、重感染、重創(chuàng)等大量用抗生素，易產生二重感染，多見真菌感染，是深部感染。藥物化學化學治療藥第52頁抗真菌抗生素合成抗真菌藥氮唑類咪唑類三氮唑類非氮唑類代表藥分類藥物化學化學治療藥第53頁兩性霉素BAmphotericinB為多烯結構抗生素含-NH2和-COOH，有酸堿兩性用于深部感染腎毒性大藥物化學化學治療藥第54頁為麥角甾醇生物合成抑制劑結構特點：含1或2個咪唑或三氮唑結構唑環(huán)結構中N與芳烴相連芳烴上多連有1個或2個X原子氮唑類抗真菌藥藥物化學化學治療藥第55頁益康唑

econazole酮康唑ketoconazole咪唑類藥品

咪康唑miconazole藥物化學化學治療藥第56頁伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑類藥品藥物化學化學治療藥第57頁合成：P324付克反應LiAlH4選擇性還原C=O——C-OH掌握慣用藥結構特點P302硝酸益康唑econazole

化學名稱P323藥物化學化學治療藥第58頁第五節(jié)抗病毒藥品AntiviralAgents藥物化學化學治療藥第59頁三環(huán)胺類：金剛烷胺感冒藥中核苷類：病毒唑、阿昔洛韋拉米夫定（賀普?。┢渌悾⒓姿徕c）分類藥物化學化學治療藥第60頁金剛烷胺類

Amantadine為對稱三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也能夠抑制病毒早期復制和阻斷病毒脫殼及核酸宿主細胞侵入.感冒藥藥物化學化學治療藥第61頁利巴韋林Ribavirin化學名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又稱為三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）藥物化學化學治療藥第62頁1972年發(fā)覺其有抗菌活性外,在體外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒譜很窄結構改造合成一系列b-D-呋喃核糖咪唑和1,2,4-三氮唑核苷衍生物體外動物試驗表明:Ribavirin對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等各種RNA和DNA病毒都有顯著抑制作用，是一個效果良好廣譜抗病毒藥品藥物化學化學治療藥第63頁Ribavirin進入被病毒感染細胞后快速被磷酸化，其產物作為病毒合成酶競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鳥苷轉移酶，從而引發(fā)細胞內鳥苷三磷酸降低，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒復制與傳輸受抑制。X-射線晶體衍射也表明，Ribavirin晶體構象與鳥嘌呤核苷非常相同。藥物化學化學治療藥第64頁齊多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉錄酶活性1972年進行抑制單純皰疹病毒復制研究1984年發(fā)覺對人免疫缺點病毒（HIV）有抑制作用1987年被同意作為第一抗艾滋病毒藥品上市

藥物化學化學治療藥第65頁苷類逆轉錄酶抑制劑藥物化學化學治療藥第66頁名稱：9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）結構改造(因生物利用度低):C-9位側鏈,P334；更昔洛韋、噴昔洛韋、法昔洛韋為衍生物伐昔洛韋為前藥結構：為開環(huán)核苷類阿昔洛韋藥物化學化學治療藥第67頁開環(huán)核苷類抗病毒藥品藥物化學化學治療藥第68頁第六節(jié)抗寄生蟲藥

AntiparasiticDrugs藥物化學化學治療藥第69頁概述★寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內引發(fā)常見病★抗寄生蟲藥可殺滅或驅除寄生蟲,在防治疾病綜合治理措置中必不可少★常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見★理想藥品是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲,又對宿主體作用小,安全

藥物化學化學治療藥第70頁抗血吸藥驅腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類藥物化學化學治療藥第71頁★常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌蟲及鞭蟲★作用機理：麻痹腸道寄生蟲神經肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁能力而排出體外★理想驅腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅腸蟲藥藥物化學化學治療藥第72頁咪唑類——左旋咪唑、阿苯達唑哌嗪類——枸櫞酸哌嗪萜類——川柬素嘧啶類——噻嘧啶按結構分類藥物化學化學治療藥第73頁單環(huán)編號(含2個雜原子):O-S-NH-N次序稠雜環(huán):母環(huán)確定:雜環(huán)/芳環(huán)----雜環(huán)雜環(huán)/雜環(huán)----N-O-S次序含多雜原子---雜原子種類多稠邊編號:母環(huán)各邊以a、b、c標識取代環(huán)各邊以1、2、3、4標識命名：取代環(huán)名稱并[數字-字母]母環(huán)名稱雜環(huán)命名規(guī)則藥物化學化學治療藥第74頁取代環(huán)稠邊表示：次序相同，數字由小到大次序相返，數字由大到小舉例藥物化學化學治療藥第75頁鹽酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氫-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑鹽酸鹽結構藥物化學化學治療藥第76頁阿苯達唑名稱N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester結構藥物化學化學治療藥第77頁二、抗血吸蟲病藥品(一)概述其在世界流行，影響人類健康主要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者。藥物化學化學治療藥第78頁血吸蟲成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進入水中人下水時，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內，發(fā)育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉播路徑藥物化學化學治療藥第79頁銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)覺，療效確切；后開發(fā)三價葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國合成呋喃丙胺用于治療日本血吸蟲病德國研發(fā)吡喹酮為廣譜驅蟲藥，對日本血吸蟲作用最強（二）分類：藥物化學化學治療藥第80頁呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結構藥物化學化學治療藥第81頁4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉哌嗪吡嗪異喹啉2.雜環(huán)命名藥物化學化學治療藥第82頁3.名稱2-環(huán)己烷甲?；?1.2.3.6.7.11b-六氫-4H-吡嗪并[2.1-a]異喹啉-4-酮藥物化學化學治療藥第83頁4.合成1、Reissert反應反應歷程親電1,2加成藥物化學化學治療藥第84頁還原、重排反應一步三反應：一個雙鍵還原成單鍵使-C≡N還原成-CH2-NH2藥物化學化學治療藥第85頁發(fā)生分子內重排反應,R-C+=O轉入C1位1,4重排第三步:異喹啉環(huán)上N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:環(huán)合.脫HCl第五步:H+側鏈酰胺水解藥物化學化學治療藥第86頁為何Reissert反應用苯甲酰氯,而不用環(huán)己烷甲酰氯,因是親電反應,后者親電性差第六步:?；磻幬锘瘜W化學治療藥第87頁三、抗瘧藥瘧疾傳輸是由蚊子帶著瘧原蟲傳輸開最早抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取奎寧,其產于美洲,其發(fā)覺開辟了抗瘧藥化學研究.藥物化學化學治療藥第88頁喹啉類：奎寧(Quinine)氯喹（Chloroquine）青蒿素類：蒿甲醚（Artemether）嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結構分類按結構分類藥物化學化學治療藥第89頁（二）喹啉類抗瘧藥品4-喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)喹啉類抗瘧藥品歷史悠久,種類較多在抗瘧藥品中舉足輕重按結構深入分為藥物化學化學治療藥第90頁新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈喹啉衍生物,得到4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結構改造奎寧藥物化學化學治療藥第91頁

★以氯喹為先導物,保留7-氯喹啉部分,改造發(fā)覺咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343含有高效、速效、低毒特點，是我國自創(chuàng)藥★因瘧原蟲生長所需葉酸靠本身合成據2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲二氫葉酸還原酶設計合成一類阻斷瘧原蟲合成葉酸嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強藥物化學化學治療藥第92頁以芴環(huán)取代喹啉環(huán),研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國自創(chuàng)藥P3421971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開辟了不含氮新型抗瘧藥結構研究奎寧體內代謝,喹啉環(huán)2位易被氧化，活性降低引入性質穩(wěn)定-CF3,并簡化C-4位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO認為是安全,低毒,活性高新抗瘧藥P342藥物化學化學治療藥第93頁(四)奎寧2.性質：1)遇光變色2)含*C，3、4、8、9；有光學活性，左旋體活性強3)堿性：二元堿,喹核堿堿性＞喹啉臨床用硫酸鹽SP3雜化SP2雜化喹啉環(huán)喹核堿1.結構藥物化學化學治療藥第94頁3.C9-OH與氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味,是前藥,稱無味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環(huán)素成復合制劑,治療瘧疾，效果好5.從金雞納樹皮得到四種光學異構體:P341奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,