抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制

抗癌藥品神經(jīng)毒性作用機(jī)制李蘇抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第1頁(yè)靶器官；脊神經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)和CNS外傳入和傳出軸突

臨床類型：感覺(jué)性神經(jīng)病運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病病理類型:軸突退行病變節(jié)段性脫髓鞘抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第2頁(yè)周圍神經(jīng)解剖生理特點(diǎn)①DNG缺乏對(duì)于許多大分子物質(zhì)有效血管屏障作用，紫杉醇、長(zhǎng)春堿類可經(jīng)過(guò)易化擴(kuò)散至DNG周圍胞漿和整條軸絲②神經(jīng)外膜血管內(nèi)皮細(xì)胞之間連接處不緊密，存在一個(gè)開(kāi)放接口，允許蛋白質(zhì)由血液進(jìn)入細(xì)胞外間隙，所以結(jié)合型藥品和游離藥品均可在血管流體壓力下進(jìn)入神經(jīng)外膜和整個(gè)神經(jīng)束，從而造成DRG和外周軸突暴露于神經(jīng)毒性藥品之中。

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第3頁(yè)

③神經(jīng)內(nèi)膜血管通透性與神經(jīng)系統(tǒng)中血管通透性類似，不過(guò)與血腦屏障比較，血－神經(jīng)屏障功效較差，所以藥品進(jìn)入神經(jīng)實(shí)質(zhì)比進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)較輕易④神經(jīng)內(nèi)膜神經(jīng)束中缺乏淋巴管，影響藥品去除，使藥品能夠進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)膜液，而且藥品可沿著神經(jīng)束向近端或遠(yuǎn)端傳遞，引發(fā)廣泛損傷抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第4頁(yè)⑤腦脊液洗滌作用有利于稀釋中樞神經(jīng)系統(tǒng)中藥品，在周圍神經(jīng)中缺乏這種作用，結(jié)果使周圍神經(jīng)暴露于較高濃度藥品中抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第5頁(yè)藥品引發(fā)周圍神經(jīng)病機(jī)制直接神經(jīng)毒性抗癌藥品、六氯苯藥品引發(fā)維生素缺乏異煙肼產(chǎn)生VitB6缺乏、抗驚獗藥引發(fā)葉酸缺乏、長(zhǎng)久使用氯霉素引發(fā)B12缺乏干擾神經(jīng)代謝過(guò)程

硝基呋喃干擾丙酮酸氧化作用、哌克西林干擾脂代謝、一直膽固醇合成藥品干擾軸索運(yùn)輸入洛伐他啶引發(fā)神經(jīng)病變抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第6頁(yè)影響免疫機(jī)制如齊美利定引發(fā)神經(jīng)病藥品引發(fā)周圍血管病變藥品引發(fā)血管炎入西咪替丁引發(fā)神經(jīng)病，麥角類藥品引發(fā)血管痙攣，可引發(fā)缺血性神經(jīng)病變彌散屏障通透性增加抗凝劑引發(fā)初學(xué)藥品應(yīng)用時(shí)造成神經(jīng)局部損傷抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第7頁(yè)抗腫瘤藥品對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用與藥物種類、用藥劑量、給藥方式相關(guān)

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第8頁(yè)順鉑機(jī)制①直接損害DRG②干擾、損害軸突、微管裝配③影響囊泡運(yùn)輸④抑制神經(jīng)元轉(zhuǎn)化成軸突⑤RNA裂解造成軸索退行性病變⑥感覺(jué)神經(jīng)病變抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第9頁(yè)特點(diǎn)

非可逆臨床表現(xiàn)多為手套型與長(zhǎng)襪型分布麻木與感覺(jué)異常，并伴隨遠(yuǎn)端感覺(jué)進(jìn)行性喪失和深反射消失

順鉑神經(jīng)毒性發(fā)生率49％～100％抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第10頁(yè)順鉑神經(jīng)毒性與累積劑量、單劑量、給藥連續(xù)時(shí)間、給藥方式相關(guān)呈劑量依賴性，累積劑量超出300mg/m2時(shí)，順鉑引發(fā)神經(jīng)毒性顯著假如單劑量大于100mg/m2時(shí)，有些患者會(huì)出現(xiàn)急性神經(jīng)毒性與其它神經(jīng)毒性藥品適用入卡鉑、泰素等，神經(jīng)毒性發(fā)生率和發(fā)射頻率都會(huì)增加

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第11頁(yè)卡鉑

作用機(jī)制：類似順鉑卡鉑神經(jīng)毒性發(fā)生率13～49％

順鉑、卡鉑分別與泰素適用，順鉑80mg/m2，卡鉑AUC×6，泰素200mg/m2，神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為58％和59％

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第12頁(yè)草酸鉑機(jī)制①干擾軸突離子傳導(dǎo)，與Ca2+離子鰲和作用影響電壓控制型Na通道，造成感覺(jué)神經(jīng)元興奮性增加。②引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，經(jīng)過(guò)改變抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白P53含量以破壞細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖周期之間平衡，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。③改變背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞形態(tài)及抑制rRNA、蛋白質(zhì)合成抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第13頁(yè)特點(diǎn)

①可逆，其癥狀可部分或完全消失

急性神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺(jué)障礙和麻木（85％～95％），急性咽喉感覺(jué)障礙造成呼吸吞咽困難（1％～2％），遇冷后癥狀加重慢性累積毒性，主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)異常和感覺(jué)遲鈍（93％）

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第14頁(yè)

累積劑量到達(dá)780～850mg/m2，影響肢體功效III度神經(jīng)毒性為10～15％若劑量超出1170mg/2，其發(fā)生率到達(dá)50％

②中位ONSET時(shí)間23周，中位恢復(fù)時(shí)間12周；急性毒性普通在用藥后6～8d內(nèi)消失，慢性毒性患者中3/4可恢復(fù)，中位時(shí)間為治療終止后13周抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第15頁(yè)泰素、泰素帝

機(jī)制抑制微管β－微管蛋白，破壞細(xì)胞體或軸索傳送裝置引發(fā)混合性感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病表現(xiàn)呈手套型與長(zhǎng)襪型分布麻木與感覺(jué)異常，通常為大神經(jīng)纖維支配溫度感與針刺感方式障礙，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對(duì)稱性上述感覺(jué)喪失。

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第16頁(yè)特點(diǎn)是可逆神經(jīng)毒性發(fā)生嚴(yán)重程度與藥品劑量、用藥方案和藥品蓄積相關(guān)

每七天方案神經(jīng)毒性大于每三周方案泰素每七天給藥與三周給藥方案相比，療效提升可達(dá)20％～78％，但神經(jīng)毒性發(fā)生率高達(dá)59％～78％抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第17頁(yè)

每七天給藥神經(jīng)毒性發(fā)生率與劑量相關(guān)：劑量低于100mg/m2時(shí)發(fā)生率為9.5％，劑量為110～120mg/m2時(shí)發(fā)生率為53％

神經(jīng)毒性與連續(xù)給藥時(shí)間相關(guān)：24h連續(xù)靜脈滴注神經(jīng)毒性發(fā)生率低于1h和3h給藥，即給藥時(shí)間越短，泰素神經(jīng)毒性越顯著

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第18頁(yè)臨床研究比較了1h和3h給藥（100mg/m2，每七天給藥1次）神經(jīng)毒性：結(jié)果表明1h和3h給藥神經(jīng)毒性發(fā)生率、因?yàn)樯窠?jīng)毒性而造成劑量降低和延遲治療均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但1h給藥組有3例患者因毒副反應(yīng)停頓治療，而3h組未出現(xiàn)原因可能是因?yàn)樯窠?jīng)恢復(fù)時(shí)間降低，泰素在外周神經(jīng)蓄積增加，造成外周神經(jīng)軸突運(yùn)輸損害抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第19頁(yè)泰素帝引發(fā)神經(jīng)毒性與泰素不一樣，主要表現(xiàn)在對(duì)稱性且較輕，但累積劑量超出400mg/m2，發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)毒性幾率增加至（27％）。泰素帝引發(fā)神經(jīng)毒性95％都是可逆，每七天劑量超出36mg/m2，神經(jīng)毒性也增加III期臨床試驗(yàn)探討泰素和泰素帝分別與卡鉑適用治療卵巢癌療效和毒性比較，總?cè)脒x病例數(shù)1077例，方案：泰素帝75mg/m2（1h）＋卡鉑，175mg/m2（3h）＋卡鉑，兩個(gè)方案有效率相近，但泰素－卡鉑方案感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性較大（分別為30％和11％），泰素帝－卡鉑毒性分別為8％和3％抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第20頁(yè)生物堿類機(jī)制微管蛋白二聚體結(jié)合抑制微管聚合對(duì)微管解聚作用神經(jīng)微絲蓄積阻斷軸漿流動(dòng)抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第21頁(yè)臨床表現(xiàn)：主要以肢體遠(yuǎn)端麻木、疼痛等感覺(jué)功效障礙，運(yùn)動(dòng)功效障礙較少見(jiàn)。長(zhǎng)春堿類引發(fā)神經(jīng)毒性與劑量和累積劑量相關(guān)，其發(fā)生時(shí)間為給藥后2～3周，恢復(fù)時(shí)間為停藥后或降低劑量后1～3月，不過(guò)假如繼續(xù)使用長(zhǎng)春類藥品，神經(jīng)毒性會(huì)連續(xù)或惡化

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第22頁(yè)長(zhǎng)春堿神經(jīng)毒性約占病人5％～20％，包含感覺(jué)感覺(jué)異常，喪失深鍵反射，周圍神經(jīng)，精神壓抑，頭痛和抽搐

長(zhǎng)春地辛神經(jīng)毒性比長(zhǎng)春新堿引發(fā)輕一些，但也能夠是劑量限制性毒性，感覺(jué)異常，深鍵反射經(jīng)常發(fā)生

失碳長(zhǎng)春堿（Vinorelbine）神經(jīng)毒性比VCR低，普通不影響工作，均可恢復(fù)

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第23頁(yè)長(zhǎng)春新堿神經(jīng)肌肉毒性較為突出，成為限制其劑量提升與療程延長(zhǎng)主要原因。除外周神經(jīng)功效失調(diào)以外，尚可發(fā)生自主神經(jīng)受累、便秘、腹痛常發(fā)生。長(zhǎng)春新堿產(chǎn)生神經(jīng)毒性累積劑量為6～8mg，劑量假如為15～20mg，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加，劑量若超出30mg，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)毒性

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第24頁(yè)反應(yīng)停機(jī)制降低腫瘤壞死因子生成下調(diào)細(xì)胞表面黏附分子引發(fā)軸突變性但不會(huì)產(chǎn)生脫神經(jīng)髓鞘作用。反應(yīng)停引發(fā)神經(jīng)毒性主要表象為麻木、麻刺感，對(duì)稱性手和足刺痛感

神經(jīng)病發(fā)生率為30％抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第25頁(yè)與累積劑量無(wú)關(guān)，可能與給藥連續(xù)時(shí)間相關(guān)。發(fā)生時(shí)間普通是長(zhǎng)久（幾個(gè)月）用藥后，但也有可能是給藥幾次后出現(xiàn)，也有報(bào)道是停藥后一段時(shí)間出現(xiàn)

抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制第26頁(yè)其它抗癌藥品阿糖胞苷慣用劑量極少引發(fā)神經(jīng)毒性，但當(dāng)總劑量達(dá)600mg可發(fā)生外周神經(jīng)病變，如麻木感和感覺(jué)異常，甚至可發(fā)生肌無(wú)力和腱反射消失蘇拉明當(dāng)劑量大于300mg可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，包含感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性六甲密胺HMM治療數(shù)月后可發(fā)生輕度外周神經(jīng)病變?chǔ)粒蓴_素引發(fā)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性外周神經(jīng)病變少見(jiàn)，長(zhǎng)春堿類可增加其毒性，感染運(yùn)動(dòng)性外周神經(jīng)病變呈可逆性，每個(gè)療程高劑量時(shí)（>250mg/m2）危險(xiǎn)性增加

抗癌藥物神經(jīng)毒性