肺癌的內(nèi)科治療

肺癌的內(nèi)科治療第1頁/共130頁非小細(xì)胞肺癌

內(nèi)科治療研究進(jìn)展

NSCLC:

NSCLC的流行病學(xué)及診斷分期早期可手術(shù)切除NSCLC的輔助化療局部晚期不可手術(shù)切除NSCLC同步化放療

IIIb(胸水)/IV期NSCLC姑息化療分子靶向治療SCLC的全身治療第2頁/共130頁第3頁/共130頁肺癌的分子異常常見的基因改變煙草對細(xì)胞外信號異常應(yīng)答

細(xì)胞周期失控凋亡機(jī)制失控接觸抑制喪失獲得轉(zhuǎn)移能力血管生成永生化自分泌生長肺泡不典型增生癌前腺瘤肺癌原位癌異型性變支氣管化生正常上皮第4頁/共130頁2005EstimatedUSCancerDeaths*ONS=Othernervoussystem.Source:AmericanCancerSociety,2005.Men

295,280Women

275,000

27% Lungandbronchus 15% Breast 10% Colonandrectum 6% Ovary6% Pancreas 4% Leukemia3% Non-Hodgkin

lymphoma 3% Uterinecorpus2% Multiplemyeloma2% Brain/ONS22%AllothersitesLungandbronchus 31%Prostate 10%Colonandrectum 10%Pancreas 5%Leukemia 4%Esophagus 4%Liverandintrahepatic 3%

bileductNon-Hodgkin3%LymphomaUrinarybladder 3%Kidney 3%Allothersites24%第5頁/共130頁高齡肺癌發(fā)病概況肺癌患者年齡70歲占40%加拿大2002年統(tǒng)計(jì)男:75-79歲肺癌發(fā)病達(dá)高峰女:70-74歲肺癌發(fā)病達(dá)高峰意大利：65歲以上肺癌患者大約占60%我國肺癌發(fā)病率40歲以后上升，70歲達(dá)高峰第6頁/共130頁鱗癌(30%)男性最常見主要與吸煙相關(guān)（劑量相關(guān)）局部播散傾向痰中較易檢出高表達(dá)具有解毒和抗氧化特性的基因編碼蛋白非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)病理類型腺癌(30-50%)在女性和不吸煙者中最常見的肺癌類型病變常發(fā)于外周全世界發(fā)病率上升高表達(dá)與小氣道與免疫相關(guān)的基因編碼蛋白K-ras突變常見支氣管肺泡癌是其一個亞型大細(xì)胞肺癌(10-25%)原始的、未分化細(xì)胞病變常發(fā)于外周高度轉(zhuǎn)移傾向第7頁/共130頁NSCLC分期淋巴結(jié)主支氣管對側(cè)淋巴結(jié)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移胸壁侵犯IV期0期IA期IIB期IIIB期第8頁/共130頁

NSCLC:

分期及生存Mountain.Chest.1997;1710-1717.StageIStageIIStageIIIStageIV020406080100PercentsurvivorsStageatDiagnosisStIStIIStIIIAStIIIBStIV第9頁/共130頁肺癌

內(nèi)科治療研究進(jìn)展

NSCLC:

NSCLC的流行病學(xué)及診斷分期早期可手術(shù)切除NSCLC的輔助化療局部晚期不可手術(shù)切除NSCLC同步化放療IIIb(胸水)/IV期NSCLC姑息化療分子靶向治療SCLC的全身治療第10頁/共130頁第11頁/共130頁NSCLC：復(fù)發(fā)形式期別胸部(%)遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移(%)I期T1N01015T2N01030II期T1-2N11240IIIA期N21560第12頁/共130頁背景過去二十年來，非小細(xì)胞肺癌采用輔助化療，特別是早期的非小細(xì)胞肺癌，由于缺乏有力的證據(jù)，治療效果仍然不明確。第一代的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)得不完善，使用的藥物有效率不高。第二代的臨床研究以老的化療藥物與鉑類聯(lián)用，但樣本量太小，不足以檢測療效。第13頁/共130頁IALT臨床研究設(shè)計(jì)RChemotherapyControlThoracicRadiotherapy60Gy**optional,butpredefinedbyNstageateachcenter

完全切除NSCLC

ASCO,Chicago,June2,2003第14頁/共130頁

化療方案

順鉑

80mg/m2q3weeksx4or100mg/m2q4weeksx3or4or120mg/m2q4weeksx3

+Vp-16100mg/m2x3dayspercycleorNVB30mg/m2weeklyor長春新堿4mg/m2weeklyor長春地辛

3mg/m2weekly

第15頁/共130頁

結(jié)果

化療 對照

N 932 935

中位生存期 50.8months 44.4months

中位無病生存期 40.2months 30.5months5-年生存率 44.5% 40.4%5-年無病生存率

39.4% 34.3%第16頁/共130頁總生存期ControlChemotherapyYears164286432602774935181308450624775932Atrisk第17頁/共130頁無病生存ControlChemotherapyYears141244365505655935158272397544684932Atrisk

第18頁/共130頁

總結(jié)

5年總生存率提高4.1%（40.4%Vs44.5%）

p<0.03

5年無病生存提高5.1%(34.3%VS39.4%，p<0.003)

致死性毒性0.8%第19頁/共130頁CorrelationbetweenstageandactivityofChemotherapyStageIA-12%IB=32%II=26%IIIA=18%ALPIIALTNCI-CCALGBANITA-positive-negative-nottested第20頁/共130頁早期(I-IIIa)完全切除的NSCLC

基于4組隨機(jī)對照研究結(jié)果，對IB-III完全切除的NSCLC,輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法

ASCO2003 IALT(Lehavalier)ASCO2003 JLCRG(Kato)ASCO2004 JBR10(Winton)ASCO2004 CALGB(Strauss)第21頁/共130頁有待解決的問題選擇哪些患者？選擇何種化療方案？化療的時機(jī)？化療周期？分子靶向藥物如何與化療結(jié)合？第22頁/共130頁選擇哪些患者？適應(yīng)癥：1.IB,II,IIIA期患者2.PS評分0-13.高危因素的IA期腫瘤>2cm低分化分子標(biāo)記物指標(biāo)－－Dr.Strass的個人觀點(diǎn)禁忌癥：1.IA期2.全肺切除術(shù)？3.年齡>75歲？

4.細(xì)支氣管肺泡癌5.有合并癥6.術(shù)后恢復(fù)慢第23頁/共130頁化療的時機(jī)？

一般術(shù)后4-6周開始化療?；熤芷?？推薦4個化療周期第24頁/共130頁

新輔助治療增加腫瘤的手術(shù)控制率減少腫瘤的微轉(zhuǎn)移第25頁/共130頁

新輔助化療第26頁/共130頁新輔助治療：SWOG9900

泰素225mg/m2卡鉑AUC=6X3cycles

手術(shù)RANDOMIZE手術(shù)StageIB,IIandIIIA(T3N1)N=374/600PrimaryEndpoint:33%improvementintheexpected2.7medianssurvivalforsurgeryalonePistersK,etalASCOAbstract#7012:第27頁/共130頁無疾病進(jìn)展生存期HR=0.80[0.59-1.07],p=0.140%20%40%60%80%100%01224364860MonthsAfterRegistrationmedianF/U31moSWOG9900第28頁/共130頁總生存

HR=0.84[0.60-1.18],p=0.320%20%40%60%80%100%01224364860MonthsAfterRegistration

SWOG9900Median1yr2yrPreop47mo82%69%Control40mo79%63%MedianFU31months第29頁/共130頁

可切除的

N2NSCLC:INT0139TrialCisplatin,50mg/m2IVPBd1,8,29,36Etoposide,50mg/m2IVPBd1-5,29-33ThoracicRT,45Gy(1.8Gy/d),begind1疾病無進(jìn)展者

手術(shù)繼續(xù)放療至61Gy

鞏固化療cisplatinplusetoposideX2cycles誘導(dǎo)治療AlbainKSetalASCOAbstract#7014第30頁/共130頁CT/RT/S

145/202CT/RT

155/194Logrankp=0.24Hazardratio=0.87(0.70,1.10)%Alive0255075100MonthsfromRandomization01224364860Dead/Total

INT0139UpdateOverallSurvivalMedianFU81months第31頁/共130頁

OverallSurvivalbyPathologicNodalStatusNosurgery(n=38)PathologicN0(n=76)PathologicN1-3,unknown(n=88)p<0.0001%Alive0255075100MonthsfromRandomization020406080100120

INT0139Update第32頁/共130頁

肺葉切除的總生存SubsetVSMatchedCT/RTSubset

%Alive0255075100MonthsfromRandomization01224364860///////////////////////logrank

p=0.002CT/RT/S

57/90CT/RT

74/90Dead/TotalMS34mos.22mos.5yrOS36%18%CT/RT/SCT/RT

INT0139第33頁/共130頁MonthsfromRandomization全肺切除的總生存SubsetVSMatchedCT/RTSubset

MS3yrOS5yrOS19mos.36%22%CT/RT/SCT/RT%Alive025507510001224364860//////////29mos.45%24%Dead/TotalCT/RT/S38/51CT/RT42/51logrankp=NS

INT0139Update第34頁/共130頁

部分N2病人可能為外科手術(shù)受益者：外科因素:能行肺葉切除的N2病人腫瘤因素：能淋巴結(jié)完全清掃者有更長的生存期

RoleforposttreatmentPET?

Restagingmediastinoscopy/VATS/EUS?

N2病人是否外科治療需肺癌多學(xué)科討論決定局部晚期（N2）NSCLC

第35頁/共130頁Message:Surgicalresectiondoesnotofferasurvivaladvantageoverradiotherapyinpatientswithclinicallyoperable(INT0319)orinoperable(EORTC8941)stageIIIN2disease.Concurrentchemoradiotherapyisthestandardofcare.Pneumonectomiesshouldbeavoided.

LocallyAdvancedN2LungCancer第36頁/共130頁2005NCCN臨床腫瘤指南

多學(xué)科治療：輔助化療

基于IALT研究，對術(shù)后輔助化療進(jìn)行修訂√IA期:T1N0不進(jìn)行輔助治療√IB期:T2N0推薦術(shù)后進(jìn)行輔助化療√II期:T1-2N1推薦術(shù)后輔助化療或放療(2B)+化療√Ⅲ期術(shù)后可選擇單用化療或放療(2B)+化療第37頁/共130頁2005NCCN臨床腫瘤指南

多學(xué)科治療：輔助化療√對于臨床分期N2陰性而術(shù)后病理分期N2陽性者,術(shù)后可以選擇化療或觀察(2B)或聯(lián)合放化療(2B)√T4N0-1同葉內(nèi)衛(wèi)星結(jié)節(jié)者,術(shù)后需輔助化療√

輔助化療應(yīng)選擇含鉑的二藥聯(lián)合方案第38頁/共130頁術(shù)后輔助化療

基于CALGB9633和BR10研究√對于術(shù)后輔助化療的推薦級別：20042A

20051級

√對IA(T1N0)者完全切除術(shù)后：

2004觀察

2005高危者：化療(2B)√化療方案含鉑二藥聯(lián)合方案第39頁/共130頁肺癌

內(nèi)科治療研究進(jìn)展

NSCLC:

NSCLC的流行病學(xué)及診斷分期早期可手術(shù)切除NSCLC的輔助化療局部晚期不可手術(shù)切除NSCLC同步化放療IIIb(胸水)/IV期NSCLC姑息化療分子靶向治療SCLC的全身治療第40頁/共130頁

不能手術(shù)局部晚期NSCLC化放療結(jié)合的方式

Sequential:CTàRT

Concurrent:CT/RT

Combinations:CTàCT/RT

CT/RTàCT

第41頁/共130頁

LAMP:RandomizedPhaseIIStudyof3ChemoradiationSchedulesforStageIIINSCLC

Arm1:SequentialChemo/XRT:

CarboAUC6+Pac200mg/m2Q3wksx2XRT63Gy/7wksArm2:InductionChemoConcurrentChemoXRT:

CarboAUC6+Pac200mg/m2Q3wksx2XRT63Gy/7wks+weeklyCarboAUC2+Pac45mg/m2

Arm3:ConcurrentChemoXRTConsolidationChemo:

XRT63Gy/7wks+weeklyCarboAUC2+Pac45mg/m2 CarboAUC6+Pac200mg/m2Q3wksx2第42頁/共130頁LAMP:Pre-TreatmentCharacteristics

CTRT CTCT+RT CT+RTCT (N=92) (N=74) (N=92)Age: <70 74(80%) 53(72%) 69(75%)

70+

18(20%)

21(28%)

23(25%)Gender:

Male

63(68%)

54(73%)

62(67%)

Female 29(32%) 20(27%) 30(33%)KPS:

70-80

25(27%)

23(31%)

22(24%)

90-100 67(73%) 51(69%) 70(76%)%WeightLoss

<5% 67(73%) 47(64%) 66(72%)

5-10%

25(27%)

27(36%)

26(28%)Stage: IIIA 33(36%) 28(38%) 35(38%) IIIB 59(64%) 46(62%) 57(62%)第43頁/共130頁

T/CRT

Historical

1yr 59% 58%2yr 31% 31%Median13.0mo 14.5

T/CT/C/RT

Historical1yr 53% 58%2yr22%31%Median12.8mo 14.5mo____----

T/C/RTT/C

Historical1yr 64% 58%2yr 33% 31%Median16.1mo 14.5mo__--Arm1Arm3Arm2第44頁/共130頁

SWOG9504:TreatmentConcurrentChemoradiationPE: Cisplatin50mg/m2IVd1,8,29,36

Etoposide50mg/m2IVd1-5,29-33RT: 45Gy(1.8Gy/fraction)

16Gyboost(2Gy/fraction)ConsolidationDocetaxel75mg/m2IVX1cycleDocetaxel75-100mg/m2IVX2cycles(every3weeks)GasparLE,etal.ProcAmSocClinOncol2001;20:315a.(abstr&poster1255)第45頁/共130頁P(yáng)haseIISWOGTrial(S9504):ResultsSurvival

Median 27mos[18-43mos]1-yearsurvival 76%[67%-85%]2-yearsurvival 54%[43%-64%]3-yearsurvival 40%[24%-55%]第46頁/共130頁0%20%40%60%80%100%012243648MonthsAfterRegistrationSWOG9504Progression-FreeSurvival MedianNEventsinMonths8356 16第47頁/共130頁100%SWOG9504OverallSurvival0%20%40%60%80%012243648MonthsAfterRegistration MedianNEventsinMonths8345 261YearSurvival:76%2YearSurvival:54%3YearSurvival:40%Gaspar:ASCO2001第48頁/共130頁

SWOG9504(PE/RTTXT)

vsSWOG9019(PE/RTPE):

PatientCharacteristics

SWOG9504

SWOG9019

No.Patients 83 50Medianage 60 58Male/Female 61/22 41/9PS:0-1 78 50

2 5 0Stage:n(%)

T4N0-1 31(37) 18(36)

T4N2 22(27) 12(24)

N3 30(36) 20(40)第49頁/共130頁

SWOG9504(PE/RTTXT)

vsSWOG9019(PE/RTPE):

Survival(medianf/u28mos)

SWOG9504

SWOG9019

MedSurv27mos15mos

[95%CI][18–43mos] [10–22mos]Survivalrates

1year76%[67-85] 58%[44-72]

2year54%[43-64] 34%[21-47]

3year40%[24-55] 17%[7-27]4year39%[]17%GasparLE,etal.ProcAmSocClinOncol2001;20:315a.(abstr&poster1255)第50頁/共130頁CurrentStatusofChemoradiotherapyin

StageIIINSCLCRegimenMST(mos)1yr2yrRTtox(3-4)RT1040%15%10%CT->RT1455%30%25%CT/RT1765%35%50%CT->CT/RT1560%40%35%CT/RT->CT*2678%54%<20%

AdaptedfromPisters:ASCO,2000*S9504

第51頁/共130頁2005NCCN臨床腫瘤指南

多學(xué)科治療：輔助化療√對于臨床分期N2陰性而術(shù)后病理分期N2陽性者,術(shù)后可以選擇化療或觀察(2B)或聯(lián)合放化療(2B)√T4N0-1同葉內(nèi)衛(wèi)星結(jié)節(jié)者,術(shù)后需輔助化療√

輔助化療應(yīng)選擇含鉑的二藥聯(lián)合方案第52頁/共130頁肺癌

內(nèi)科治療研究進(jìn)展

NSCLC:

NSCLC的流行病學(xué)及診斷分期早期可手術(shù)切除NSCLC的輔助化療局部晚期不可手術(shù)切除NSCLC同步化放療IIIb(胸水)/IV期NSCLC姑息化療

分子靶向治療SCLC的全身治療第53頁/共130頁

治療原則控制癥狀提高生活質(zhì)量延長生存期第54頁/共130頁聯(lián)合化療作為NSCLC的一線治療GoodPSPatients1990s:Platinum-basedCTstandard

NSCLCCollaborativeGroupBMJ.1995;311:899-909CurrentASCOGuidelines:Platinumdoubletsornon-platinumdoubletsarestandardforadvancedNSCLCptswithgoodPS

Pfisteretal.JClinOncol.2004;22:330-353第55頁/共130頁AdvancedNSCLC

USFDAApprovedTherapies1994–vinorelbine/cisplatinandvinorelbine1998–gemcitabine/cisplatin1998–paclitaxel/cisplatin1999–docetaxel(afterplatinum)2003–docetaxel/cisplatin2003–gefitnib(afterplatinumanddocetaxel)2004–pemetrexed(afterplatinum)2004–erlotinib(after1priorchemotherapy)第56頁/共130頁

NSCLC:一線化療化療VsBSC？有無最好的鉑類聯(lián)合方案？含鉑方案Vs非鉑方案？卡鉑Vs

順鉑？化療＋靶向治療Vs化療第57頁/共130頁

治療長春瑞濱

30mg/m2，第1、8天每3周+最佳支持治療最佳支持治療(BSC)紫杉醇

200mg/m2

第1天每3周+BSC最佳支持治療泰索帝

100mg/m2

第1天每3周+BSC最佳支持治療吉西他濱1000mg/m2

第1、8和15天每4周+BSC最佳支持治療第58頁/共130頁1.00.2003691215182124長春瑞濱最佳支持治療月概率Log-rankp=0.03第59頁/共130頁1.00.2003691215182124紫杉醇最佳支持治療月概率Log-rankp=0.04第60頁/共130頁1.00.2003691215182124泰索帝最佳支持治療月概率Log-rankp=0.03第61頁/共130頁吉西他濱最佳支持治療月概率Log-rankp=0.84第62頁/共130頁ECOG1594:StudyDesignStratification:Stage:IIIBvsIVPS:0–1vs2WtLoss:5%vs5%CNSMets:

novsyesArmA:Cisplatin+PaclitaxelPaclitaxel:135mg/m2/24hDay1Cisplatin:75mg/m2day2q3wkArmD:Carboplatin+PaclitaxelPaclitaxel:225mg/m2/3hDay1Carboplatin:AUC6Day1ArmC:Cisplatin+DocetaxelDocetaxel:75mg/m2Day1Cisplatin:75mg/m2Day1ArmB:Cisplatin+GemcitabineGemcitabine:1000mg/m2Days1,8,15Cisplatin:100mg/m2Day1q4wkq3wkq3wkSchillerJH,etal.ProcASCO36thAnnualMeeting.2000;19:abstr2.SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98.RANDOMIZE第63頁/共130頁E1594第64頁/共130頁ECOG1594:AnalysisofToxicity2266762115627280102030405060703級4級%泰素/順鉑吉西他濱/順鉑多西紫杉醇/順鉑泰素/卡鉑PS＝2的病人的3-4級毒性發(fā)生百分比第65頁/共130頁

TAX326StudyDesign

（泰素蒂＋鉑類VsNVB+鉑類）R

A

N

D

O

M

I

Z

E

StratifiicationFactors:StageofDiseaseIIIBvs.IVandRegionUS/Canada

SouthAmerica

Europe/LebanonIsrael

SouthAfrica/Australia

NewZealandResponseassessmentevery2cycles泰素蒂

75mg/m2IV

卡鉑

AUC6

IV

Q3wks(TCb)諾維苯

25mg/m2IVD1,8,15&22

順鉑

100mg/m2IV

D1Q4wks(VC)泰素蒂

75mg/m2IV

順鉑

75mg/m2IV

Q3wks（TC）vs.or第66頁/共130頁

TAX326OverallSurvival

Fossellaetal.JClin.Oncol.2003;21:3016-3024.100806040200Survival(%)03691215182124273033Time(months)TCVC100806040200Survival(%)03691215182124273033Time(months)P=.657,adjusted

log-ranktestTCbVC1-ysurvival46%vs41%withVC2-ysurvival21%vs14%withVCMediansurvival:11.3vs10.1moP=.044,adjustedlog-ranktest1-ysurvival38%vs40%withVC2-ysurvival18%vs14%withVC第67頁/共130頁RANDOMIZEProtocolSchemaStratificationWeightlossinprevious6months:

<5%vs≥5%Diseasestage:IIIBwitheffusion,IVBrainmetastases:PresenceorabsenceGemcitabine1000mg/m2d1,8Paclitaxel200mg/m2d1q21daysGemcitabine1000mg/m2d1,8CarboplatinAUC5.5d1q21daysArmA:健擇+卡鉑ArmB:健擇+泰素ArmC:泰素+卡鉑Paclitaxel225mg/m2d1CarboplatinAUC6.0d1q21days

含鉑方案Vs非鉑方案ASCOAbstract#7025第68頁/共130頁

CoalitionTrialSurvivalbyTreatmentArm第69頁/共130頁Meta-Analysis:1-Y生存90年代新化療藥物聯(lián)合作為非鉑方案(N=3,307)d’Addarioetal.JClinOncol.2005;23:2926-2936.第70頁/共130頁卡鉑Vs順鉑

Doesitmatterforadvanceddisease?第71頁/共130頁NSCLC:90年代新化療藥物＋順鉑或卡鉑的隨機(jī)研究

NZojwalla,2004RegimenNMedianSurvivalFossellaetal,JCO2003Cis+DocetaxelCarbo+Docetaxel40840611.39.4Roselletal,AnnOnc,2002Cis+PaclitaxelCarbo+Paclitaxel3093099.88.5Schilleretal,NEJM,2002Cis+PaclitaxelCarbo+Paclitaxel2882907.88.1Mazzantietal,LungCa,2003Cis+GemcitabineCarbo+Gemcitabine625810.410.8Zatloukaletal,LungCa,2003Cis+GemcitabineCarbo+Gemcitabine87898.88.0第72頁/共130頁

NSCLC:90年代新化療藥物＋順鉑或卡鉑的隨機(jī)研究

NZojwalla,2004MONTHSCarboplatin Cisplatin

N=1152

N=11548.79.8*Noothersuchtrials1992–2003;**2trialswithpaclitaxel,1withdocetaxel,2withgem.第73頁/共130頁Carbovs.CisMeta-analysisOverallsurvivalwithcisplatin-basedcomparedwithcarboplatin-basedchemotherapyHotta,K.etal.JClinOncol;22:3852-38592004第74頁/共130頁Carbovs.CisMeta-analysisOverallsurvivalwithcisplatinplusnewagentscomparedwithcarboplatinplusnewagentsHotta,K.etal.JClinOncol;22:3852-38592004第75頁/共130頁一線化療:

怎樣選擇最好的聯(lián)合方案?

療效與生存?

生活質(zhì)量?

毒性?病人的基礎(chǔ)狀態(tài)?費(fèi)用?第76頁/共130頁WeeklyPaclitaxel

withCarboplatin

FollowedbyMaintenancePaclitaxelvs.Observation

forAdvancedNSCLCArm3Arm2Arm1Paclitaxel150mg/m2+CarboplatinAUC=2(weeklyfor6wks,2wksoff),thenPaclitaxel100mg/m2+CarboplatinAUC=2(weeklyfor6wks,2wksoff)*Paclitaxel100mg/m2+CarboplatinAUC=2(weeklyfor3wks,4thwkoff)*Paclitaxel100mg/m2(weeklyfor3wks,4thwkoff)+CarboplatinAUC=6(d1)*SCHEMABelanietal,JCO21:2933-39,2003*PatientswithCR,PRorSDrandomizedtopaclitaxel70mg/m2/wkorobservation第77頁/共130頁

WeeklyPaclitaxelwithCarboplatin

FollowedbyMaintenancePaclitaxelvs.ObservationforAdvancedNSCLCEfficacy/Toxicity

Arm1

Arm2Arm3MedianSurvivalTime 49wks 31wks40wks(p=0.077vs1)(p<0.45vs1)

MedianTTP 30wks 21wks27wks(p=0.01vs1)(p<0.73vs1)

1-yr.Survival 47% 31% 41%(p<0.01vs1)(p<0.20vs1)

Neutropeniagrade4 22% 8% 19%Thrombocytopeniagrade4 5% 2% 1%Neuropathygrade3 5%3% 13%

Belanietal,JCO21:2933-39,2003第78頁/共130頁STRATIFYECOGPS0&1vs2StageIIIBvsIVRANDOMIZEWeeklyPaclitaxel100mg/m2/weekx3CarboplatinAUC=6(Cycleduration4weeks,Total4cycles)StandardPaclitaxel225mg/m23CarboplatinAUC=6day1(Cycleduration3weeks,Total4cycles)TAXMEN12:PhaseIIIStudySchema*MaintenanceTherapyPaclitaxel70mg/m2/week3weekson,1weekoffUntilDiseaseProgression*ForpatientswithCR/PRorSDonbotharms第79頁/共130頁Taxmen12:Kaplan-MeierEstimates

PatientSurvival1.00.0081624324048566472808896104112120128136144152160WeeklyStandardProportionofPatientsWhoSurvivedTime(Weeks)第80頁/共130頁第81頁/共130頁Message:

Firstsetofevidencesuggestingwearemoving towardcustomizedchemotherapyinlungcancer.

Dilemma:

Willpredictivemarkersofresponsetotheoriginaltreatmenttranslateintoasurvivalbenefitintheeraofsecondandthirdlinetherapies?Finally MTwithwklypaclitaxeldemonstratessignificantimprovementinsurvival(76.6wkswithMTvs.49.6wkswithoutMT,P=0.016)---Role? Canthisconceptbevalidatedwithotheragents?

MetastaticLungCancer第82頁/共130頁Message:Aplatinumoranon-platinumdoubletisthestandardofcareforthefirstlinetreatmentofgoodperformancestatuspatients.Dilemma:

WhowillswitchtoanonplatinumregimeningoodPSpatients!!!!

OvershadowedbyefficacyofChemotherapy/Bevacizumabcombinationinselectpatientswithnon-squamouscarcinoma

MetastaticLungCancer第83頁/共130頁FDA批準(zhǔn)的NSCLC二線治療藥物DocetaxelPemetrexedErlotinib第84頁/共130頁NSCLC

二線治療：泰素蒂

VsBSCShepherdetal2000

中位生存期(月)

1年

生存率(%) Logrank:p=0.01泰素蒂75mg/m2(n=55)最好的支持治療(n=49)036912151821累計(jì)的概率0.00.81.0

泰素蒂75mg/m27.537最好的支持治療

4.612月第85頁/共130頁Hanna1Camps2

Alimta和泰索帝及泰索帝單藥3周和每周方案的肺癌2線隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)1.JCO2004;2.C.Camps,etal.ProcAmSocClinOncol2003;625.(abstr2514)

第86頁/共130頁非小細(xì)胞肺癌

內(nèi)科治療研究進(jìn)展

NSCLC的流行病學(xué)及診斷分期輔助化療同步化放療姑息化療一線化療二線/三線化療分子靶向治療化療預(yù)防第87頁/共130頁TargetedTherapy:Validatesthe“TargetedTherapy”developmentstrategyBut,thusfar,offermarginalbenefit第88頁/共130頁抗腫瘤生物靶點(diǎn)治療(臨床)EGFRHER2TKgefitinib/erolinib(NSCLC)EGFR單抗(人)Herceptin(乳癌/Chemo協(xié)同),C225(結(jié)直腸癌,乳癌,NSCLC)VEGF單抗Avastin(結(jié)直腸癌,NSCLC)第89頁/共130頁存活

(抗細(xì)胞凋亡)PI3-K表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)激活:

癌變的關(guān)鍵驅(qū)動因素EGFR-TKEGFR配體RASRAFSOSGRB2PTENAKTSTAT3MEK基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞周期進(jìn)展DNAMycMycCyclinD1JunFosPPMAPK增生/成熟放化療耐藥性血管形成轉(zhuǎn)移Balabanetal1996;Akimotoetal1999;Wells1999;Woodburn1999;

Hanahan2000;Raymondetal2000CyclinD1pYpYpY第90頁/共130頁Gefitinib(IRESSATM,ZD1839)PhaseIImonotherapytrials

inadvancednon-small-cell

lungcancer(NSCLC)IDEAL1(Trial16)

IDEAL2(Trial39)IDEAL=IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungCancer第91頁/共130頁IDEAL1&2:

designschemaGefitinib250mgoncedailyGefitinib500mgoncedaily

Received

1or2(IDEAL1)

or>2(IDEAL2)

previous

chemotherapy

regimensContinuegefitinibuntildisease

progressionorunacceptabletoxicityPrimaryendpointsPatientsResponserate(bothtrials)Safetyprofile(IDEAL1)Symptomrelief(IDEAL2)IDEAL1–globaltrialincludingJapan,Europe,Australia,andSouthAfrica(JPN=209)IDEAL2–USAtrialNatale&Zaretsky2002

RANDOMIZEDD第92頁/共130頁Gefitinib(Iressa)治療晚期NSCLC的研究(IDEAL-1,2)IDEAL：IressaDoseEvaluationinAdvancedLungCancer

IDEAL-1：該研究是一隨機(jī)、雙盲、全球性研究。在歐洲、日本、南美洲等地進(jìn)行，比較不同劑量的Irassa治療晚期NSCLC。IDEAL-2：Iressa作為三線藥物單藥治療晚期NSCLC的研究。該研究在美國的30個試驗(yàn)中心下進(jìn)行。第93頁/共130頁Gefitinib作為三線藥物治療

晚期NSCLC的研究SeminOncol.2003;30(1Suppl1):30-85154疾病控制率(％)1918有效率（％）500mg/d250mg/dIDEAL-1N＝2103543癥狀改善率(％)912有效率（％）500mg/d250mg/dIDEAL-2N＝216第94頁/共130頁Gefitinib作為三線藥物治療

晚期NSCLC的Ⅱ期研究Oncologist.2003;8(4):303-6.

7.04.58.9中位有效期(月)10.67.913.6有效率（％）兩組合并(n=142)500mg/d(n=76)250mg/d(n=66)結(jié)論：Gefitinib用于鉑類和多西紫杉醇治療失敗的晚期NSCLC病人，推薦結(jié)論是250mg/d。因?yàn)?00mg/d的療效無增加，但毒性更大。第95頁/共130頁ISEL:IRESSAsurvivalevaluationinlungcancer(Trial709)曾接受1-2種化療方案的晚期NSCLC患者接受吉非替尼(易瑞沙)與最佳支持治療并安慰劑隨機(jī)對照III期臨床試驗(yàn)第96頁/共130頁ISEL：Bankground共入組1692NSCLC病人(2003.7.15-2004.8.2)在28個國家的210個中心開展其中342例病人(22%)為東方人主要終點(diǎn)指標(biāo)：總體生存期次要終點(diǎn)指標(biāo)（治療失敗時間，客觀緩解和生活質(zhì)量），2005年2月的安全性情況預(yù)先設(shè)計(jì)對東方人進(jìn)行亞組分析第97頁/共130頁IRESSA

(250mg/day)1oend-pointSurvival2oend-pointsTTFORRQoL,symptomsSafetyExploratoryend-pointTumourbiomarkeranalysis(egEGFR)1692patientsin210centersacross28countriesRandomized(2:1ratio)Placebo

+BSCCT,chemotherapy;BSC,bestsupportivecare;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor;

TTF,timetotreatmentfailure;ORR,objectiveresponserate;QoL,qualityoflifePatientsLocallyadvancedormetastaticNSCLC1or2prior

CTregimensIntoleranttomostrecentCTregimenorprogression<90daysoflastCTcycleISELtrialdesign第98頁/共130頁0246810121416Time(months) Atrisk: 1692134787748525210431Median,months1-yearsurvival,%Log–rankHR(95%CI),0.89(0.77,1.02);p=0.087

Coxregressionanalysis,p=0.030

IRESSA5.627Placebo5.1210.00.81.0Proportion

survivingIRESSAPlaceboCI,confidenceinterval;HR,hazardratioMedianfollow-up:7months(range3–15);58%deathsISEL:survivalintheoverallpopulation第99頁/共130頁Median,months1-yearsurvival,%Log–rankHR(95%CI),0.84(0.68,1.03);p=0.089

Coxregressionanalysis,p=0.033 IRESSA6.330Placebo5.418Time(months) Atrisk: 81266944626214566181IRESSAPlacebo02468101214160.00.81.0Proportion

survivingISEL:Survivalinthe

AdenocarcinomaPopulation第100頁/共130頁169210515392781294917IRESSAPlacebo

IRESSAPlaceboCoxanalysis

(95%CI)Log–rankOddsratio

(95%CI)MedianTTF,

months3.02.60.82(0.73,0.92)

p=0.0006p=0.002–ORR,

%(n)8.0(77/959)1.3(6/480)–

–7.28(3.1,16.9)

p<0.0001TTF(months) Atrisk: 02468101214160.00.81.0Proportion

without

treatment

failureISEL:significantimprovementinTTFandORR第101頁/共130頁ReasonsfortreatmentfailurePatients(%)

IRESSA Placebo6050403020100腫瘤進(jìn)展（客觀）癥狀加重不良事件其他第102頁/共130頁FactorspredictingGafitinibSensitivityIressaTMpackageinsert第103頁/共130頁Lynch:NEJM2004第104頁/共130頁

GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG

100EGFRproteinexpressionbyimmunohistochemistryEGFRgenecopynumberbyFISHEGFRMutationalstatusSelectionofPatientsforEGFRInhibitors第105頁/共130頁5/5patientswhorespondedtogefitinibhadEGFRmutations4/4patientswhoprogressedongefitinibhadnoEGFRmutationsPaez:ScienceExpressRep2004.CharacteristicAdenocarcinomaOtherNSCLCFemaleMaleJapaneseAmerican%withMutation(n)

21%(15/70)2%(1/49)20%(1/45)9%(7/74)26%(15/58)2%(1/61)第106頁/共130頁Isabathandashoweralwaysbetterthaneitheralone?第107頁/共130頁

貝伐單抗（Bevacizumab）+Chemotherapy晚期NSCLC:靶向治療聯(lián)合化療有歷史意義的一步？

第108頁/共130頁RANDOMIZEEligibility:NopriorRxStageIIIBorIV

Non-SqCCaECOGPS0-1NoCNSmets卡鉑:AUC=6泰素:200mg/m2Q3weeks卡鉑:AUC=6泰素:200mg/m2貝伐單抗