藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座

藥品生產(chǎn)與過程控制質(zhì)量部現(xiàn)場QA培訓材料藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第1頁生產(chǎn)與過程控制—介紹生產(chǎn)和過程控制建立在工藝設計基礎上，包含要掌握原輔料性質(zhì)，并符合質(zhì)量標準，生產(chǎn)過程取樣，監(jiān)控，物料傳送，隔離及密閉技術，過程單元操作。劑型不一樣，所包括生產(chǎn)和過程控制要求不一樣。但總生產(chǎn)和過程控制標準是一致，通常經(jīng)過充分設計和評定。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第2頁過程控制概念生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準產(chǎn)品取決于各項質(zhì)量確保要素。確保順利生產(chǎn)取決于各個步驟要滿足GMP要求及質(zhì)量標準，也就是說在符合各項標準要求下進行生產(chǎn)，從而進行重復性生產(chǎn)成為可能。新版GMP提出了質(zhì)量風險管理基本要求，質(zhì)量風險管理貫通藥品質(zhì)量和生產(chǎn)管理各個方面。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第3頁過程控制概念—背景介紹傳統(tǒng)質(zhì)量控制是經(jīng)過中間產(chǎn)品或者最終產(chǎn)品檢測來到達控制質(zhì)量目標，伴隨近幾年技術發(fā)展，在線實時監(jiān)測成為可能，人為原因造成影響變得越來越小。先進技術能夠確保每批加工過程控制及對加工過程中材料適當樣品進行檢驗或檢驗，以確保藥品一致性和完整性。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第4頁過程控制概念—技術要求依據(jù)工藝需要每一步制訂適當控制標準，這些標準應該有一個可操作范圍，這些范圍應該在研發(fā)階段中進行研究確認其可行性，并在以后GMP生產(chǎn)時加以統(tǒng)計和控制。依據(jù)研發(fā)確定過程控制參數(shù)進行詳細量化控制，制訂對應操作和取樣檢測SOP，并以書面統(tǒng)計形式進行詳細統(tǒng)計和控制。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第5頁過程控制考慮主要原因首先設備要滿足能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準產(chǎn)品人員衛(wèi)生及生產(chǎn)衛(wèi)生防塵，防漏，防止污染和交叉污染設備便于操作、清潔及維護建立清潔衛(wèi)生制度環(huán)境監(jiān)測標識貼簽偏差保持生產(chǎn)連續(xù)性，盡可能降低生產(chǎn)中止時間藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第6頁整個生產(chǎn)過程分解—過程圖（1）

—（以口服固體糖衣片為例）配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整?；旌线^篩

過篩Air空氣Scale藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第7頁整個生產(chǎn)過程分解—過程圖（2）

—（以口服固體糖衣片為例）整個生產(chǎn)過程分類分解固體制劑單元操作分為配料，粉碎，過篩，混合，制粒，干燥，壓片，包衣，膠囊灌裝等。配料單元濕法制粒單元混合單元壓片單元包衣單元內(nèi)包裝單元外包裝單元藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第8頁過程控制對象機器物料人員環(huán)境方法其它產(chǎn)品質(zhì)量整個生產(chǎn)流程（即各個過程或單元）藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第9頁生產(chǎn)與過程控制指導方法過程參數(shù)控制操作過程標準制訂、執(zhí)行、監(jiān)控趨勢分析及應用變更控制偏差管理質(zhì)量風險管理藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第10頁指導方法—過程參數(shù)控制梳理、確定生產(chǎn)過程中需取樣檢測項目梳理、熟悉原輔料、半成品、成品等質(zhì)量標準應結(jié)合趨勢分析及風險管理對檢測結(jié)果進行風險評定藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第11頁指導方法—過程現(xiàn)場監(jiān)控按品種確定生產(chǎn)過程監(jiān)控點或重點監(jiān)控點科學安排時間，尤其是多產(chǎn)品同時生產(chǎn)時結(jié)合趨勢分析與風險管理知識合理評定監(jiān)控要素嚴厲執(zhí)行，確保執(zhí)行效果，及時統(tǒng)計、反饋藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第12頁指導方法—趨勢分析（1）起始材料中間材料藥品活性成分成品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對全部工藝和分析參數(shù)100%匯編

產(chǎn)品質(zhì)量方面總結(jié)藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第13頁指導方法—趨勢分析（2）應用概念產(chǎn)品質(zhì)量存在潛在的問題的早期的提示信號監(jiān)測關鍵的控制點.允許檢測人員審核QMS(質(zhì)量管理體系）體系檢查建立在質(zhì)量風險管理的基礎上趨勢分析藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第14頁指導方法—趨勢分析（3）趨勢分析圖表平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標準標準不用采取行動調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑產(chǎn)品

不合格產(chǎn)品藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第15頁指導方法—趨勢分析（4）趨勢分析程度警戒限行動限可接受限法規(guī)要求限度藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第16頁指導方法—變更控制（1）變更原因變更改進內(nèi)部引發(fā)法律要求目標成本有效性可利用性陳舊過時CAPA(糾正與預防辦法)藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第17頁指導方法—變更管理（2）變更最終同意。變更許可。執(zhí)行計劃活動事項確定執(zhí)行提議變更所應采取辦法。評定活動事項是否實際執(zhí)行，執(zhí)行后結(jié)果及其風險是否可接收。同意開始進行變更定時回顧全部變更正式系統(tǒng)/書面規(guī)程(SOP)描述預審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團體對變更潛在效果進行審核。問問題：可能發(fā)生哪些潛在可能影響患者安全或監(jiān)管注冊問題？同意變更請求

確認每個潛在問題嚴重性、可能性和可測性，并確認總體風險。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第18頁指導方法—變更控制（3）在檢驗變更處理時應關注方面影響評定(驗證、穩(wěn)定性)評定變更可能產(chǎn)生風險降低風險所采取辦法，負責審批

(QA)變更執(zhí)行日期以及變更同意日期變更對一直以來工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交補充申請藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第19頁指導方法—偏差處理怎樣調(diào)查關鍵偏差關鍵偏差應該被調(diào)查而且調(diào)查過程和結(jié)論應以文件形式統(tǒng)計下來關鍵偏差應該被調(diào)查和處理關鍵偏差應該被調(diào)查而且結(jié)論應被統(tǒng)計;關鍵偏差或或非一致性事件和相關調(diào)查;關鍵偏差應該被調(diào)查而且應該擴大調(diào)查批次范圍對那些可能已經(jīng)與特定失敗或偏差相關批次進行調(diào)查藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第20頁生產(chǎn)與過程控制—配料【關鍵點分析】配料稱量所使用天平應滿足精度及準確度要求，而且要定時校驗；配料前要檢驗房間溫濕度及壓差，滿足要求；配料前應按配料指令單查對物料標簽信息，包含物料名稱、物料編號，批號和使用期等；物料稱量及投料必須由他人復核，操作者和復核者均應在統(tǒng)計上署名；配好物料裝在清潔容器里，容器內(nèi)包裝和外包裝都應貼好標簽，寫明物料名稱，批號，重量，日期和操作者姓名等；配料間及配料設備、工具應按要求程序清潔。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第21頁生產(chǎn)與過程控制—粉碎【關鍵點分析】假如需要，粉碎后粒度大小是能夠經(jīng)過篩分試驗來測定。而所要求粒徑范圍能夠依據(jù)實際需要來預先制訂。粉碎開始前和結(jié)束后應檢驗篩網(wǎng)完整性，并有統(tǒng)計，確保篩網(wǎng)破損能直接發(fā)覺，防止破損篩網(wǎng)落到產(chǎn)品中。另外，粉碎物料經(jīng)常伴隨溫度上升，在粉碎熱敏性物料時應引發(fā)注意，如可采取對應辦法降低溫度。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第22頁生產(chǎn)與過程控制—制?！娟P鍵點分析】物料粒度大小，大小分布，形態(tài)，表面積，在粘合液中溶解度，制粒過程中表面被粘合劑潤濕程度都可能影響制粒工藝和顆粒質(zhì)量，進而影響產(chǎn)品質(zhì)量。適當顆粒粒徑大小，粒徑分布，顆粒致密度，可壓性，流動性，水分含量是制粒成功關鍵參數(shù)。制粒過程中如發(fā)生如過程時間延長，卸料或產(chǎn)品轉(zhuǎn)移困難，產(chǎn)率低，顆粒流動性差，干燥不均勻等問題需要進行調(diào)查。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第23頁生產(chǎn)與過程控制—干燥【關鍵點分析】顆粒含水量可能影響片壓片過程，進而影響產(chǎn)品質(zhì)量。通常在干燥結(jié)束時測定含水量。含水量測定方法和接收程度需要有明確定義。另外，交叉污染也是顆粒干燥過程中應該注意事項。在使用廂式干燥器時，假如使用循環(huán)風干燥，因為管道和過濾器是公用，有可能產(chǎn)生交叉污染。對于流化床干燥器，袋濾器有可能帶來交叉污染；為了防止這類問題發(fā)生，不一樣產(chǎn)品應使用不一樣袋濾器。另外假如設計合理清潔程序，并進行清潔驗證，也能夠證實是否有交叉污染現(xiàn)象存在。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第24頁生產(chǎn)與過程控制—混合【關鍵點分析】對于混合工藝來說最關鍵一點是怎樣能夠到達其混合均一度，不論是對與制粒前混合或者制粒后混合，不均一混合可能會造成一些產(chǎn)品劑量不能到達要求。尤其是對于攪拌槽式混合機來說。混合取樣應該含有代表性，且針對最可能發(fā)生死角位置，利用適當工具進行取樣分析，以考查其混合效果，普通來說，應該聯(lián)絡最終含量均一度指標，混合均一度應該控制在85~115%或更嚴格工藝指標，相對標準偏差不應高于7.8，而對普通固體制劑，最少應在上中下三個水平位置進行多點取樣，每個點取樣量應該相對適中。顆粒分布測試能夠用來考查和控制粉料對于壓片或其它下游工藝影響，以預防下游工藝中分層或和連續(xù)批生產(chǎn)帶來不穩(wěn)定性。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第25頁生產(chǎn)與過程控制—壓片（1）【關鍵點分析】A.設備和現(xiàn)場方面GMP要求：壓片區(qū)域應該有合理清場辦法或者規(guī)程預防混片，以及與其它工藝，或各壓片設備之間形成交叉污染；生產(chǎn)開始前和結(jié)束后對金屬監(jiān)測儀進行測試，以確保壓片過程中金屬碎屑被剔除；對壓片（以及從屬設施）設備產(chǎn)品接觸部件，如填料部分，沖頭，下料等設施需要有原廠表面拋光和材質(zhì)證實，以預防污染或者交叉污染發(fā)生；使用沖頭潤滑油需要符合食用油或相同標準和原廠文件證實。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第26頁生產(chǎn)與過程控制—壓片（2）【關鍵點分析】B.正常操作中GMP要求：在有包衣工藝，或者特殊包裝方式情況下，在壓片過程中需要有硬度要求；規(guī)程描述批次開始之前對外觀進行檢驗，以發(fā)覺粘沖或者其它經(jīng)典設備問題；使有必要監(jiān)控辦法（如沖頭壓力單值）發(fā)覺非正常填料，經(jīng)過踢廢裝置進行剔除,而且在每次設備組裝后進行功效確認測試。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第27頁生產(chǎn)與過程控制—膠囊制備（1）【關鍵點分析】膠囊劑儲存條件膠囊劑易受溫度和濕度影響，高濕度（>60℃相對濕度，室溫）易使包裝不良膠囊劑變軟，發(fā)粘，膨脹并有利于微生物滋長。若超出室溫，相對濕度大于45%時，會產(chǎn)生更加快更顯著影響，直至發(fā)生溶化。因水分會使膠囊殼本身原有結(jié)構改變，若長久貯藏于高濕度中，崩解時間顯著延長，溶出速度也有較大改變。藥品生產(chǎn)和過程控制專家講座第28頁生產(chǎn)與過程控制—膠囊制備（2）【關鍵點分析】工藝過程質(zhì)量控制關鍵點囊重差異是膠囊劑生產(chǎn)過程中質(zhì)量關鍵控制點，能夠進行離線檢測，也可選擇在線監(jiān)控設備。囊重差異試驗需要有同意試驗方法，而且取樣時需要考慮到樣本能夠代表每個工位填充情