化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座

技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)之

化學(xué)藥品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證劉瑞錦年10月化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第1頁幾個問題為何要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證？方法驗(yàn)證主要包含那幾個方面？需要進(jìn)行驗(yàn)證檢測項(xiàng)目主要有哪些？普通有哪些驗(yàn)證內(nèi)容？化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第2頁主要內(nèi)容方法驗(yàn)證概念1方法驗(yàn)證主要方面2方法詳細(xì)內(nèi)容3審評關(guān)注點(diǎn)4化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第3頁一、方法驗(yàn)證概念對所采取分析方法科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證，以充分表明分析方法符合測試項(xiàng)目標(biāo)目標(biāo)和要求。

依據(jù)檢測項(xiàng)目標(biāo)要求，預(yù)先設(shè)置一定驗(yàn)證內(nèi)容，并經(jīng)過設(shè)計(jì)合理試驗(yàn)來驗(yàn)證所采取分析方法能否符合檢測項(xiàng)目標(biāo)要求。開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第4頁

1每個檢測項(xiàng)目采取分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證2方法驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)依據(jù)檢測項(xiàng)目標(biāo)要求，結(jié)合所采取分析方法特點(diǎn)確定3同一分析方法用于不一樣檢測項(xiàng)目會有不一樣驗(yàn)證要求。一、方法驗(yàn)證概念普通標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第5頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列判別雜質(zhì)定量專屬性準(zhǔn)確度定量限專屬性化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第6頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列一、方法驗(yàn)證概念專屬性：指在其它成份（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）能存在下，采取分析方法能夠正確判定、檢出被分析物質(zhì)特征。線性：在設(shè)計(jì)測定范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與供試品中被分析物濃度（量）直接呈線性關(guān)系程度準(zhǔn)確度：用該方法測定結(jié)果與真實(shí)值或認(rèn)可參考值之間靠近程度。有時也稱真實(shí)度。精密度：在要求測試條件下，同一均質(zhì)供試品，經(jīng)屢次取樣進(jìn)行一系列檢測所得結(jié)果之間靠近程度。檢測限：試樣中被分析物能夠被檢測到最低量，但不一定要準(zhǔn)確定量。名詞定義定量限：試樣中被分析物能夠被定量測定最低量化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第7頁1、需要驗(yàn)證檢測項(xiàng)目開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列二、方法驗(yàn)證主要方面判別，專屬性最主要雜質(zhì)檢驗(yàn)：包含程度試驗(yàn)和定量試驗(yàn)定量測定：包含專含量測定、溶出度、釋放度等其它特定檢測項(xiàng)目化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第8頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列2、分析方法

為完成上述各檢測項(xiàng)目而設(shè)定和建立測試方法，普通包含分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計(jì)算及測試結(jié)果匯報(bào)等。測試方法可采取化學(xué)分析方法和儀器分析方法。這些方法各有特點(diǎn)，同一測試方法可用于不一樣檢測項(xiàng)目，但驗(yàn)證內(nèi)容可不相同。3、驗(yàn)證內(nèi)容

驗(yàn)證內(nèi)容包含方法專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性二、方法驗(yàn)證主要方面化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第9頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列三、方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容判別：證實(shí)能與可能共存物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相同化合物區(qū)分，需確證含被分析物供試品呈正反應(yīng)（如，阿卡波糖顯色反應(yīng)，鈉鹽焰色反應(yīng)）雜質(zhì)檢驗(yàn)：向供試品中加入一定量雜質(zhì)強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化破壞含量測定：在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考查測定結(jié)果是否受干擾，并與未加供試品比較結(jié)果；采取破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物試樣專屬性化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第10頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列三、方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容線性包括定量測定項(xiàng)目，如雜質(zhì)定量試驗(yàn)和含量測定均需驗(yàn)證。應(yīng)在設(shè)計(jì)測定范圍內(nèi)測定線性關(guān)系。最少制備5個濃度。（頭孢呋辛酯顆粒發(fā)補(bǔ)）化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第11頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列范圍范圍系指能夠到達(dá)一定準(zhǔn)確度、精密度和線性，測試方法適用試樣中被分析物高低限濃度或量區(qū)間。三、方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第12頁用標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示時，取樣測定次數(shù)應(yīng)最少6次。精密度能夠從三個層次考查：重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性。重復(fù)性測定可在要求范圍內(nèi)，最少用9次測定結(jié)果進(jìn)行評價

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列三、方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容在要求范圍內(nèi)，制備3個不一樣濃度試樣，各測定3次，匯報(bào)已知加入量回收率或測定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及其可信限。準(zhǔn)確度精密度化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第13頁檢測限定量限直觀法信噪比法以能準(zhǔn)確、可靠檢測被測物最小量或最低濃度來建立。信噪比為3：1時對應(yīng)濃度確定檢測限直觀法信噪比法含有已知濃度被測物試樣進(jìn)行分析，在準(zhǔn)確度和精密度都符合要求時確定信噪比為10：1時對應(yīng)濃度確定

三、方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第14頁對一些儀器分析方法，在進(jìn)行方法驗(yàn)證時，有必要將分析設(shè)備、電子儀器與試驗(yàn)操作、測試樣品等一起看成完整系統(tǒng)進(jìn)行評定。全部色譜方法均應(yīng)進(jìn)行該指標(biāo)驗(yàn)證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法組成部分。

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列三、方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容指測定條件發(fā)生小變動時，測定結(jié)果不受影響承受程度。經(jīng)試驗(yàn)，應(yīng)說明小變動（如流速、PH）能否符合系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，以確保方法有效。耐用性系統(tǒng)適用性化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第15頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列三、方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容方法再驗(yàn)證原料藥合成工藝改變、制劑處方改變、分析方法發(fā)生部分改變等，都有必要對分析方法再次進(jìn)行全方面或部分驗(yàn)證，以確保分析方法可靠。再驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)改變程度進(jìn)行對應(yīng)再驗(yàn)證。已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量研究中，基于申報(bào)原料藥合成工藝、制劑處方中輔料等普通無法確保與已上市藥品一致性，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目進(jìn)行方法再驗(yàn)證。化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第16頁幾個問題為何要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證？方法驗(yàn)證主要包含那幾個方面？需要進(jìn)行驗(yàn)證檢測項(xiàng)目主要有哪些？普通有哪些驗(yàn)證內(nèi)容？化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第17頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列三、方法驗(yàn)證詳細(xì)內(nèi)容判別雜質(zhì)測定定量測定雜質(zhì)程度雜質(zhì)定量專屬性線性范圍準(zhǔn)確度精密度檢測限定量限耐用性√√√√√√√√√√√√√√√√√√以下檢測項(xiàng)目需要做哪些驗(yàn)證內(nèi)容？化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第18頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列四、審評關(guān)注點(diǎn)關(guān)于判別因?yàn)橐粋€分析方法基于被分析物某一特定基團(tuán)或某一特定結(jié)構(gòu),所以通常采取2種或以上分析方法,而且采取不一樣原理分析方法作為判別項(xiàng),以加強(qiáng)判別項(xiàng)目標(biāo)整體專屬性。判別方法設(shè)置不全方面忽略仿制藥判別項(xiàng)分析方法專屬性驗(yàn)證如不考查因?yàn)檩o料不一樣可能對主藥判別帶來負(fù)面影響,不提供空白輔料干擾試驗(yàn)資料,無法判斷判別方法專屬性?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第19頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列關(guān)于雜質(zhì)檢驗(yàn)四、審評關(guān)注點(diǎn)存在問題:①未能對原料藥合成工藝中包括到起始原料、中間體、聚合物、副產(chǎn)物等全方面地進(jìn)行與主藥分離度試驗(yàn),往往僅是做了一部分可取得雜質(zhì)與主藥之間分離度試驗(yàn)。②忽略提供起始原料、中間體、聚合物、副產(chǎn)物等可取得雜質(zhì)最低檢測限,無法判斷在現(xiàn)有檢測條件和方法下能否檢出主藥中雜質(zhì)。③破壞性試驗(yàn)不規(guī)范：表達(dá)在試驗(yàn)條件確實(shí)定,降解產(chǎn)物檢測、分離度確實(shí)定等方面。④用原料藥破壞性試驗(yàn)結(jié)果作為制劑破壞性試驗(yàn)資料,忽略了輔料在猛烈條件下降解可能帶來干擾和影響。⑤未提供空白輔料試驗(yàn)圖譜和結(jié)果,無法判斷輔料是否干擾。當(dāng)輔料對試驗(yàn)結(jié)果存在干擾時,未能采取有效方法排除其干擾。⑥色譜圖中主峰出現(xiàn)顯著其它雜質(zhì)峰,未優(yōu)化試驗(yàn)條件?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第20頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列關(guān)于定量測定四、審評關(guān)注點(diǎn)1驗(yàn)證內(nèi)容不全方面,忽略部分驗(yàn)證內(nèi)容,如耐用性、樣品溶液穩(wěn)定性等分析方法驗(yàn)證資料。2準(zhǔn)確度試驗(yàn)內(nèi)容不規(guī)范,未按要求在要求范圍內(nèi),設(shè)計(jì)3個不一樣濃度,每個濃度各分別制備3份供試品溶液進(jìn)行測定。未能按四位有效數(shù).字提供準(zhǔn)確度測定結(jié)果。3樣品測定濃度不在驗(yàn)證范圍之內(nèi)。4樣品溶出量或釋放量測定,通常采取含量測定方法,但有時也不完全一致。當(dāng)不一致時,未重新提供溶出量或釋放量測定方法驗(yàn)證資料?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)建議建議原則專家講座第21頁

開發(fā)部指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)系列項(xiàng)目名稱階段發(fā)補(bǔ)日期內(nèi)容頭孢克肟干混懸劑臨床.6.21、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：（1）相關(guān)物質(zhì)：提議對方法和樣品做以下研究：所附相關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究圖譜顯示輔料在該色譜條件下有色譜峰出現(xiàn)，干擾相關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果。提議優(yōu)化色譜條件，消除輔料對相關(guān)物質(zhì)檢測干擾，將統(tǒng)計(jì)色譜圖時間延長至主峰保留時間3倍。另外，采取列表形式，用LC/MS或其它適當(dāng)方法，盡可能采取原發(fā)企業(yè)進(jìn)口品或者進(jìn)口相同給藥路徑不一樣劑型品種，進(jìn)行雜質(zhì)種類和含量比較分析，提供對應(yīng)研究資料和圖譜，并將其訂入標(biāo)準(zhǔn)；（2）聚合物：進(jìn)行聚合物研究，并結(jié)合臨床使用水溫進(jìn)行研究；注射用頭孢美唑鈉生產(chǎn).12.29

1、提議對特定雜質(zhì)N-甲巰基四唑含量進(jìn)行限定，深入嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，增加該已知雜質(zhì)程度；

2、提議參考上市品種情況，適當(dāng)提升聚合物程度要求；

頭孢地嗪生產(chǎn).1.111、相關(guān)物質(zhì)：采取國外原研企業(yè)或ICH組員國上市產(chǎn)品為參比制劑，對雜質(zhì)種類和含量進(jìn)行系統(tǒng)比較研究。

2、參考國外原研企業(yè)或ICH組員國上市產(chǎn)品聚合物詳細(xì)比較基礎(chǔ)上，制訂適當(dāng)程度；

3、將異常毒性檢驗(yàn)項(xiàng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)頭孢特侖新戊酯膠囊生產(chǎn).113非書面發(fā)補(bǔ):

質(zhì)