線粒體學(xué)時(shí)課程

線粒體學(xué)時(shí)課程第1頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的基本特征細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換線粒體與醫(yī)學(xué)線粒體第2頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的基本特征線粒體的形態(tài)、數(shù)量和結(jié)構(gòu)線粒體的化學(xué)組成線粒體的遺傳體系線粒體的起源與發(fā)生線粒體第3頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的形態(tài)與數(shù)量與細(xì)胞類型、生理狀態(tài)有關(guān)形態(tài)呈線狀、粒狀或桿狀，具高度可塑性數(shù)量因細(xì)胞種類不同，1個(gè)～50萬(wàn)個(gè)細(xì)胞代謝旺盛，線粒體數(shù)量較多細(xì)胞內(nèi)線粒體分布具有空間差異性，往往伴隨微管分布第4頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的形態(tài)第5頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的可塑性第6頁(yè)/共81頁(yè)細(xì)胞內(nèi)線粒體隨微管分布移動(dòng)第7頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的亞顯微結(jié)構(gòu)電鏡下的線粒體由雙層單位膜套疊而成亞顯微結(jié)構(gòu)包括外膜、外腔、內(nèi)膜、內(nèi)腔其中內(nèi)外膜可融合形成：內(nèi)外膜轉(zhuǎn)位接觸點(diǎn)內(nèi)腔充滿基質(zhì)：可溶性蛋白、脂肪、雙鏈環(huán)狀DNA、核糖體第8頁(yè)/共81頁(yè)電鏡下線粒體的結(jié)構(gòu)第9頁(yè)/共81頁(yè)線粒體結(jié)構(gòu)模型外腔=膜間腔內(nèi)腔=基質(zhì)腔嵴內(nèi)空間-外腔嵴間腔-內(nèi)腔第10頁(yè)/共81頁(yè)內(nèi)外膜轉(zhuǎn)位接觸點(diǎn)3.第11頁(yè)/共81頁(yè)內(nèi)外膜轉(zhuǎn)位接觸點(diǎn)3.基質(zhì)導(dǎo)入序列（MTS)第12頁(yè)/共81頁(yè)1.外膜厚度:6~7nm蛋白質(zhì)/脂類≈1:1允許相對(duì)分子量<10000的分子通過，比如ATP,NAD,CoA,小分子多肽等。InnermembraneoutermembraneporinIntermembranespace第13頁(yè)/共81頁(yè)2.內(nèi)膜厚度:5~6nm蛋白質(zhì)/脂類=80:20內(nèi)膜通透性很小，分子量大于150的分子不能通過具有高度選擇透過性（膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）第14頁(yè)/共81頁(yè)

內(nèi)膜上大量向內(nèi)腔突起的折疊增加內(nèi)膜表面積，提高線粒體工作效率線粒體活動(dòng)越旺盛，嵴的數(shù)量越多①嵴基粒第15頁(yè)/共81頁(yè)心肌細(xì)胞②基粒（ATP合酶復(fù)合體）：參與ATP合成兔肝細(xì)胞F1F0第16頁(yè)/共81頁(yè)

基粒：是存在于線粒體內(nèi)膜的ATP酶復(fù)合體，由頭部（F1）、柄部(對(duì)寡霉素敏感)和基片(F0)構(gòu)成，包括多個(gè)蛋白質(zhì)亞基，具有催化ADP合成ATP的功能?；＝Y(jié)構(gòu)模式圖第17頁(yè)/共81頁(yè)ATP酶復(fù)合體（F0F1ATP合酶）頭部（偶聯(lián)因子F1）柄部基片（偶聯(lián)因子F0）α3β3γδε多亞基復(fù)合體純化F1

催化ATP水解天然F1

合成ATP結(jié)合F1抑制蛋白抑制ATP的合成連接頭部與基片特異結(jié)合寡霉素抑制ATP合成嵌于內(nèi)膜連接F1與內(nèi)膜質(zhì)子流向F1的穿膜通道第18頁(yè)/共81頁(yè)ATP合酶復(fù)合體復(fù)合體V第19頁(yè)/共81頁(yè)Timothy等人提出了一個(gè)ATP合酶中能量轉(zhuǎn)化過程的模型，該模型認(rèn)為由abα3β3δ組成了“定子（stator）”，cγε則形成“轉(zhuǎn)子（rotor）”。當(dāng)H+穿過a和c之間的通道時(shí)產(chǎn)生了力矩，從而推動(dòng)了轉(zhuǎn)子與定子間的相對(duì)轉(zhuǎn)動(dòng)，這樣在F1中合成了ATP.F1F0第20頁(yè)/共81頁(yè)結(jié)合變構(gòu)模型（binding-changemodel）

F1中的γ亞基作為C亞基旋轉(zhuǎn)中心中固定的轉(zhuǎn)動(dòng)桿，旋轉(zhuǎn)時(shí)引起αβ復(fù)合物構(gòu)型的改變。有三種不同的構(gòu)型，對(duì)ATP和ADP具不同的結(jié)合力：①O型幾乎不與ATP、ADP和Pi結(jié)合；②L型同ADP和Pi的結(jié)合較強(qiáng)；③T型與ADP和Pi的結(jié)合很緊，并能自動(dòng)形成ATP，并能與ATP牢牢結(jié)合。當(dāng)γ亞基旋轉(zhuǎn)并將αβ復(fù)合物轉(zhuǎn)變成O型則會(huì)釋放ATP。ATP合成的結(jié)合變構(gòu)機(jī)制1997,PaulD.Boyer,NobelPrize第21頁(yè)/共81頁(yè)③電子傳遞鏈，呼吸鏈一系列能夠可逆的接受和釋放H+和e-的酶體系，在內(nèi)膜上有序的排列成相互關(guān)聯(lián)的鏈狀包括復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及細(xì)胞色素C。H2O

HH＋

e-電子傳遞鏈?O第22頁(yè)/共81頁(yè)線粒體呼吸鏈的組成及性質(zhì)復(fù)合體輔基結(jié)構(gòu)與膜關(guān)系催化部位功能復(fù)合體I(850Kd)1FMN,16-24FeS(6個(gè)FeS中心)二聚體整合NADH部位:M側(cè)CoQ部位:中央電子傳遞體、質(zhì)子泵(NADHCoQ）復(fù)合體II(140kd)1FAD,8FeS,1cytb(3個(gè)FeS中心)單體整合琥珀酸部位:M側(cè)CoQ部位:中央電子傳遞體(琥珀酸CoQ)復(fù)合體III(480kd)2cytb,1cytc12FeS二聚體整合CoQ部位:中央cytc1:C側(cè)電子傳遞體、質(zhì)子泵(CoQcytc)復(fù)合體IV(160kd)2cyta,2cyta32Cu二聚體整合cyta部位:C側(cè)O2部位:M側(cè)電子傳遞體，質(zhì)子泵(cytcO2)細(xì)胞色素c(13kd)1cytc-血紅素單體周邊cytc1部位:C側(cè)cyta部位:C側(cè)電子傳遞體(CoQcyta)第23頁(yè)/共81頁(yè)分布于線粒體內(nèi)腔含數(shù)百種氧化酶類含可溶性蛋白、脂肪、可溶性中間產(chǎn)物獨(dú)特的遺傳體系：雙鏈環(huán)狀DNA、核糖體基質(zhì)顆粒：

Ca3(PO4)2沉積（注意與基粒區(qū)別）3.基質(zhì)（凝膠狀）第24頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的化學(xué)組成1、蛋白質(zhì)、脂類（特色——酶）膜由脂類和蛋白質(zhì)組成，但有自己的特點(diǎn)，如：線粒體內(nèi)膜具有高含量的心磷脂，保證了內(nèi)膜具有離子不透過性蛋白質(zhì)包括可溶蛋白和不溶性蛋白兩大類，以內(nèi)膜上蛋白含量最高2、核酸（特色——DNA）3、其他第25頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的酶部位主要代表性酶外膜單胺氧化酶*、NADH-細(xì)胞色素c還原酶、磷酸甘油酰基轉(zhuǎn)移酶、酰基CoA合成酶、脂肪酸輔酶A連接酶、犬尿酸羥化酶內(nèi)膜細(xì)胞色素氧化酶系*、琥珀酸脫氫酶*、ATP合成酶、丙酮酸氧化酶系、NADH脫氫酶、－羥丙酸脫氫酶、－羥丁酸脫氫酶、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶、亞鐵螯合酶、對(duì)寡霉素敏感的ATP酶膜間腔腺苷酸激酶*、核苷二磷酸激酶、核苷酸激酶、亞硫酸氧化酶基質(zhì)蘋果酸脫氫酶*、三羧酸循環(huán)酶系*、脂肪酸氧化酶系、檸檬酸循環(huán)酶系、核酸及蛋白質(zhì)合成酶系注：帶*者為標(biāo)志酶第26頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的標(biāo)志酶線粒體各部分都具有特定的功能線粒體是細(xì)胞內(nèi)酶含量最高的細(xì)胞器之一線粒體的標(biāo)志酶*：外膜：?jiǎn)伟费趸改らg腔：腺苷酸激酶內(nèi)膜：細(xì)胞色素氧化酶基質(zhì)：蘋果酸脫氫酶第27頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的標(biāo)志酶線粒體各部分都具有特定的功能線粒體是細(xì)胞內(nèi)酶含量最高的細(xì)胞器之一線粒體的標(biāo)志酶*：外膜：?jiǎn)伟费趸改らg腔：腺苷酸激酶內(nèi)膜：細(xì)胞色素氧化酶基質(zhì)：蘋果酸脫氫酶第28頁(yè)/共81頁(yè)含有獨(dú)特的DNA分子—mtDNA,除細(xì)胞核外唯一含有DNA的細(xì)胞器,與mt核糖體構(gòu)成相對(duì)獨(dú)立的遺傳信息復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)為裸露的雙鏈環(huán)狀DNA一個(gè)線粒體內(nèi)有1至數(shù)個(gè)不等主要編碼線粒體tRNA、rRNA、mRNA線粒體的遺傳體系第29頁(yè)/共81頁(yè)電鏡下的線粒體DNA第30頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的遺傳體系據(jù)轉(zhuǎn)錄本密度將mtDNA分為重鏈(H鏈)和輕鏈(L鏈)，都具編碼功能人類mtDNA序列(劍橋序列)包括16,569bp，編碼37種產(chǎn)物，其中:rRNA2種：12S，16SrRNA(H鏈)tRNA22種：14種(H鏈)，8種(L鏈)mRNA13種：12種(H鏈)，1種(L鏈)

。第31頁(yè)/共81頁(yè)rRNA--2：12S，16SrRNA(H)tRNA--22：14(H),8(L)mRNA--13：12(H),1(L)人類mtDNA圖譜第32頁(yè)/共81頁(yè)半自主性；母系遺傳。線粒體的遺傳特性第33頁(yè)/共81頁(yè)半自主性自主性：線粒體雖具有自己的遺傳物質(zhì)，可以合成線粒體所需要的某些組分；非自主性：線粒體內(nèi)的絕大多數(shù)蛋白質(zhì)仍然需要依賴細(xì)胞核基因；因而這種遺傳上的自主性是不完整的，故為半自主性。第34頁(yè)/共81頁(yè)母系遺傳第35頁(yè)/共81頁(yè)線粒體通過分裂方式實(shí)現(xiàn)增殖出芽分裂收縮分裂間壁分裂mtDNA隨機(jī)、不均等地分配線粒體起源有兩種假說：1、內(nèi)共生假說：起源于共生的早期細(xì)菌2、非共生假說：起源于需氧細(xì)菌細(xì)胞膜內(nèi)折線粒體的起源與發(fā)生第36頁(yè)/共81頁(yè)線粒體起源的內(nèi)共生學(xué)說第37頁(yè)/共81頁(yè)線粒體起源的內(nèi)共生學(xué)說？非共生假說第38頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的基本特征

細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換線粒體與醫(yī)學(xué)線粒體第39頁(yè)/共81頁(yè)細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換

細(xì)胞呼吸（cellularrespiration）：

生物體內(nèi)的糖類、脂肪、蛋白質(zhì)等有機(jī)物在細(xì)胞的某些細(xì)胞器（線粒體）內(nèi)借助O2的作用，被氧化分解，產(chǎn)生CO2，同時(shí)釋放能量存儲(chǔ)于ATP中的過程，也稱為生物氧化。是細(xì)胞內(nèi)提供生物能源的主要途徑第40頁(yè)/共81頁(yè)細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換細(xì)胞呼吸的特點(diǎn)：

本質(zhì)上是線粒體中一系列酶系催化的氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生的能量?jī)?chǔ)存于ATP的高能磷酸鍵中反應(yīng)分步進(jìn)行，能量逐步釋放反應(yīng)在恒溫恒壓下進(jìn)行需要O2的參與第41頁(yè)/共81頁(yè)細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換能量轉(zhuǎn)換的特點(diǎn)：細(xì)胞能量的轉(zhuǎn)換分子——ATP

細(xì)胞呼吸釋放的能量?jī)?chǔ)存于ATP的高能磷

酸鍵中斷裂一個(gè)高能磷酸鍵釋放能量A-P～P～PA-P～P+Pi+能量去磷酸化磷酸化第42頁(yè)/共81頁(yè)細(xì)胞呼吸包括兩個(gè)過程：能量物質(zhì)的氧化和ADP的磷酸化1、能量物質(zhì)的氧化生物體內(nèi)的糖類、脂肪、蛋白質(zhì)等有機(jī)物在細(xì)胞的某些細(xì)胞器（線粒體）內(nèi)借助O2的作用，被氧化分解，產(chǎn)生CO2

。2、ADP的磷酸化有兩種方式：

底物水平磷酸化：氧化磷酸化（電子傳遞體系磷酸化）細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換第43頁(yè)/共81頁(yè)底物水平磷酸化是由高能底物水解放能，直接將高能磷酸鍵從底物轉(zhuǎn)移到ADP上，使ADP磷酸化生成ATP的過程。氧化磷酸化是指生物氧化過程中所釋放能量的轉(zhuǎn)移過程與ADP的磷酸化過程結(jié)合起來，從而將生物氧化過程中釋放出來的能量轉(zhuǎn)移到ATP的高能磷酸鍵中，又稱為氧化磷酸化偶聯(lián)。能量物質(zhì)的氧化1、脫羧－CO22、脫氫－H2OATPADP+Pi第44頁(yè)/共81頁(yè)氧化磷酸化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)呼吸鏈ATP酶復(fù)合體HH＋e電子傳遞鏈OH2ONADHFADH2第45頁(yè)/共81頁(yè)電子傳遞鏈，呼吸鏈一系列能夠可逆的接受和釋放H+和e-的酶體系，在內(nèi)膜上有序的排列成相互關(guān)聯(lián)的鏈狀H2O

HH＋

e-電子傳遞鏈?O第46頁(yè)/共81頁(yè)線粒體呼吸鏈的組成及性質(zhì)復(fù)合體輔基結(jié)構(gòu)與膜關(guān)系催化部位功能復(fù)合體I(850Kd)1FMN,16-24FeS(6個(gè)FeS中心)二聚體整合NADH部位:M側(cè)CoQ部位:中央電子傳遞體、質(zhì)子泵(NADHCoQ）復(fù)合體II(140kd)1FAD,8FeS,1cytb(3個(gè)FeS中心)單體整合琥珀酸部位:M側(cè)CoQ部位:中央電子傳遞體(琥珀酸CoQ)復(fù)合體III(480kd)2cytb,1cytc12FeS二聚體整合CoQ部位:中央cytc1:C側(cè)電子傳遞體、質(zhì)子泵(CoQcytc)復(fù)合體IV(160kd)2cyta,2cyta32Cu二聚體整合cyta部位:C側(cè)O2部位:M側(cè)電子傳遞體，質(zhì)子泵(cytcO2)細(xì)胞色素c(13kd)1cytc-血紅素單體周邊cytc1部位:C側(cè)cyta部位:C側(cè)電子傳遞體(CoQcyta)第47頁(yè)/共81頁(yè)

基粒：是存在于線粒體內(nèi)膜的ATP酶復(fù)合體，由頭部（F1）、柄部(對(duì)寡霉素敏感)和基片(F0)構(gòu)成，包括多個(gè)蛋白質(zhì)亞基，具有催化ADP合成ATP的功能?；＝Y(jié)構(gòu)模式圖第48頁(yè)/共81頁(yè)線粒體是最主要的物質(zhì)氧化場(chǎng)所生物體內(nèi)的糖類、脂類、蛋白質(zhì)等都可作為能源物質(zhì)，通過氧化分解形成丙酮酸，后者進(jìn)入線粒體基質(zhì)后進(jìn)一步分解成為乙酰CoA，而后經(jīng)三羧酸循環(huán)（TAC）氧化形成水和CO2，同時(shí)生成大量ATP分子。第49頁(yè)/共81頁(yè)能量產(chǎn)生過程經(jīng)典例子：葡萄糖氧化過程大體分成三個(gè)步驟：1、糖酵解（細(xì)胞質(zhì)）2、三羧酸循環(huán)（TAC）（基質(zhì)）3、氧化磷酸化（內(nèi)膜）。蛋白質(zhì)和脂肪的徹底氧化只在第一步與糖有所區(qū)別。脂肪脂肪酸蛋白質(zhì)氨基酸第50頁(yè)/共81頁(yè)三羧酸循環(huán)（TAC）（線粒體基質(zhì)中進(jìn)行）2CH2COSCoA+6NAD++2FAD+2ADP+2Pi+6H2O4CO2+6NADH+6H++2FADH2+2HSCoA+2ATP是各種有機(jī)物進(jìn)行最后氧化的過程1953,HansAdolfKrebs,NobelPrize糖酵解（細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行）

C6H12O6+2NAD++2ADP+2Pi2CH3COCOOH+2NADH+2H+

+2ATP丙酮酸第51頁(yè)/共81頁(yè)葡萄糖→丙酮酸→乳酸或乙醇乙酰CoA→TAC無氧有氧丙酮酸脫氫酶系NADH+H+葡萄糖的無氧酵解與有氧氧化丙酮酸脂溶性通過線粒體內(nèi)膜NADH+H+經(jīng)特異穿梭機(jī)制通過內(nèi)膜第52頁(yè)/共81頁(yè)三羧酸循環(huán)（TAC）第53頁(yè)/共81頁(yè)氧化磷酸化機(jī)理化學(xué)滲透假說第54頁(yè)/共81頁(yè)化學(xué)滲透假說1、NADH或FADH2提供2e-，經(jīng)電子傳遞鏈傳遞給O2；2、2e-傳遞過程中，向外腔排放2H+；3、線粒體內(nèi)膜具有離子不通透性，能隔絕H+、OH-等，從而形成跨線粒體內(nèi)膜的電化學(xué)質(zhì)子梯度；4、2H+順濃度經(jīng)F0F1ATP合酶回流，釋放自由能產(chǎn)生1分子ATP。第55頁(yè)/共81頁(yè)化學(xué)滲透假說1、呼吸鏈中的遞氫遞電子體起質(zhì)子泵的作用。在電子傳遞過程中可以將H+從線粒體內(nèi)膜的內(nèi)側(cè)泵至外側(cè)。1對(duì)電子（2e-）經(jīng)NADH傳遞到O2時(shí),共泵出3對(duì)H+

（6H+

）；若經(jīng)FADH2，則共泵出2對(duì)H+

（4H+

）。2、H+電化學(xué)勢(shì)梯度建立。膜外側(cè)的H+不能自由通過內(nèi)膜返回內(nèi)側(cè),從而在內(nèi)膜兩側(cè)建立起跨膜的H+電化學(xué)勢(shì)梯度。3、由質(zhì)子動(dòng)力推動(dòng)ATP的合成。

1對(duì)H+（2H+

）順濃度經(jīng)F0F1ATP合酶回流，釋放自由能產(chǎn)生1分子ATP。綜上：1分子NADH+H+經(jīng)過電子傳遞，釋放的能量可以形成3分子ATP;1分子FADH2經(jīng)過電子傳遞，釋放的能量可以形成2分子ATP。第56頁(yè)/共81頁(yè)電子傳遞途徑

ComplexICoQComplexⅢCytochromecComplexⅣNADH+H+?O2+2H+

ComplexⅡ

FADH2H2O2e-2e-質(zhì)子泵3ATP2ATP第57頁(yè)/共81頁(yè)電子傳遞途徑ICytc?O2

(ComplexⅣ)Cyta3CytaFMNFe-S(ComplexⅠ)CoQCytbCytc1(ComplexⅢ)NADH+H+2e-NAD+第58頁(yè)/共81頁(yè)電子傳遞途徑IICytc?O2

(ComplexⅣ)Cyta3CytaFADFe-S(ComplexII)FADH22e-FADCytbCytc1(ComplexⅢ)CoQ第59頁(yè)/共81頁(yè)基質(zhì)膜間腔第60頁(yè)/共81頁(yè)1葡萄糖(C6)2丙酮酸(C3)糖酵解胞基質(zhì)2對(duì)H+2ATP2乙酰輔酶A(C2)CO2底物水平磷酸化線粒體基質(zhì)丙酮酸脫氫2對(duì)H+CO2TAC線粒體基質(zhì)6對(duì)H+2對(duì)H+2ATPNAD6ATP2ATPNAD6ATPNAD18ATPFAD4ATP2ATP線粒體內(nèi)膜電子傳遞和氧化磷酸化H2OFAD4ATP線粒體與能量形成1分子葡萄糖完全氧化可形成36~38分子ATP，其中34~36分子是在線粒體內(nèi)形成的，糖酵解僅產(chǎn)生2分子ATP，因此線粒體是生物細(xì)胞的動(dòng)力工廠。第61頁(yè)/共81頁(yè)1葡萄糖(C6)2丙酮酸(C3)糖酵解胞基質(zhì)2對(duì)H+2ATP2乙酰輔酶A(C2)CO2底物水平磷酸化線粒體基質(zhì)丙酮酸脫氫2對(duì)H+CO2TAC線粒體基質(zhì)6對(duì)H+2對(duì)H+2ATPNAD6ATP2ATPNAD6ATPNAD18ATPFAD4ATP2ATP線粒體內(nèi)膜電子傳遞和氧化磷酸化H2OFAD4ATP線粒體與能量形成第62頁(yè)/共81頁(yè)1葡萄糖(C6)2丙酮酸(C3)糖酵解胞基質(zhì)2對(duì)H+2ATP2乙酰輔酶A(C2)CO2底物水平磷酸化線粒體基質(zhì)丙酮酸脫氫2對(duì)H+CO2TAC線粒體基質(zhì)6對(duì)H+2對(duì)H+2ATPNAD6ATP2ATPNAD6ATPNAD18ATPFAD4ATP2ATP線粒體內(nèi)膜電子傳遞和氧化磷酸化H2OFAD4ATP線粒體與能量形成1分子葡萄糖完全氧化可形成36~38分子ATP，其中34~36分子是在線粒體內(nèi)形成的，糖酵解僅產(chǎn)生2分子ATP，因此線粒體是生物細(xì)胞的動(dòng)力工廠。第63頁(yè)/共81頁(yè)線粒體的基本特征細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換

線粒體與醫(yī)學(xué)線粒體第64頁(yè)/共81頁(yè)細(xì)胞的能量轉(zhuǎn)換與醫(yī)學(xué)關(guān)系線粒體對(duì)環(huán)境變化十分敏感許多疾病狀態(tài)下，線粒體的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生相應(yīng)改變，并成為疾病病理變化的一部分線粒體的異常也可成為疾病發(fā)生原因這種以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病稱為線粒體病。第65頁(yè)/共81頁(yè)中毒、感染→→線粒體亦可發(fā)生腫脹甚至破裂。原發(fā)性肝癌細(xì)胞癌變→→線粒體嵴的數(shù)目逐漸下降而最終成為液泡狀線粒體；缺血性損傷→→線粒體也會(huì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異如凝集、腫脹等；壞血病→→組織中有時(shí)也可見二到三個(gè)線粒體融合成一個(gè)大的線粒體的現(xiàn)象，稱為線粒體球；氰化物、CO等→→可阻斷呼吸鏈上的電子傳遞，造成生物氧化中斷、細(xì)胞死亡。疾病過程中的線粒體變化第66頁(yè)/共81頁(yè)DNA突變與線粒體病nDNA改變引起的線粒體功能障礙——線粒體遺傳的半自主性mtDNA突變引起的線粒體功能障礙第67頁(yè)/共81頁(yè)nDNA改變引起的線粒體功能障礙呈孟德爾遺傳編碼線粒體蛋白的基因缺陷線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷基因組間交流的缺損mtDNA突變與疾病第68頁(yè)/共81頁(yè)線粒體含有獨(dú)特環(huán)狀裸露DNA，易發(fā)生突變且難修復(fù)野生型mtDNA與突變型mtDNA的比例細(xì)胞加速分裂，稀釋突變型mtDNA中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌對(duì)能量的依賴性最強(qiáng)，故臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣鳎y(tǒng)稱腦肌病（mitochondrialencephalopathy）不同疾病，或同一疾病不同個(gè)體的臨床表現(xiàn)不同mtDNA突變與疾病第69頁(yè)/共81頁(yè)

mtDNA點(diǎn)突變引起的疾病

突變相關(guān)基因表型

nt-3243tRNALeu(UUR)MELASPEONIDDM/耳聾

nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)

心肌病

nt-3260tRNALeu(UUR)

心肌病/肌病

nt-4269tRNAIle

心肌病

nt-5730tRNAAsn

肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro

肌病

nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON

第70頁(yè)/共81頁(yè)

mtDNA缺失、重復(fù)導(dǎo)致的疾病

存在于許多神經(jīng)肌肉性疾病及一些退化性疾病、腎病和肝病中，甚至衰老也與之有關(guān)。1．Kearns-Sayre綜合征(眼肌病)2．Pearson-骨髓/胰腺綜合征3．線粒體心肌病4．帕金森病5．Alzheimer病6．非胰島素依賴型糖尿病

mtDNA突變與疾病第71頁(yè)/共81頁(yè)Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eberhereditaryopticneuropathy，LHON）Leber遺傳性視神經(jīng)病是被證實(shí)的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個(gè)男性患者將此病傳給后代。LHON是以1871德國(guó)