糖尿病口服藥治療不用

糖尿病口服藥治療不用第1頁/共48頁2型糖尿病2型糖尿病2個基本環(huán)節(jié)

胰島素抵抗和-細胞功能不全AdaptedfromDeFronzoJ.Diabetes1998;37:667–687.胰島素抵抗

肝糖原產(chǎn)生葡萄糖攝取-細胞功能不全胰島素分泌受損基因易感性，肥胖，缺乏運動的生活方式第2頁/共48頁DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)糖尿病進程正常代償期糖尿病胰島素抵抗空腹血糖胰島素分泌2型糖尿?。弘p重發(fā)病機制胰島素抵抗啟動了2性糖尿病的進程－－啟動因素B細胞功能是決定2性糖尿病發(fā)生與否的關(guān)鍵－－決定因素第3頁/共48頁4UKPDS：隨著病程不斷進展，T2DM患者β細胞功能進行性減退AdaptedfromUKPDSGroup.Diabetes1995;44:1249診斷時間（年）β細胞功能(%)N=376診斷糖尿病時β細胞功能降低超過50%第4頁/共48頁生理性胰島素分泌的模式胰島素水平基礎(chǔ)胰島素與餐時胰島素的生理性分泌第5頁/共48頁PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病人的胰島素分泌模式第6頁/共48頁各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑

腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第7頁/共48頁GLP-1全新獨特作用機制，全面調(diào)節(jié)血糖促進飽感降低食欲Β細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應(yīng)FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.第8頁/共48頁當(dāng)今五大類降口服糖藥物抑制肝糖生成的藥物：雙胍類藥物促進胰島素分泌的藥物：

磺脲類藥物、格列奈類藥物延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑增強胰島素作用的藥物：TZDDpp-4抑制劑第9頁/共48頁2型糖尿病的藥物治療生活方式干預(yù)單藥治療二甲雙胍胰島素促泌劑糖苷酶抑制劑兩種藥物聯(lián)合治療更多藥物聯(lián)合使用二甲雙胍+胰島素促泌劑或糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或噻唑烷二酮或基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+胰島素促泌劑+糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或噻唑烷二酮或基礎(chǔ)胰島素胰島素促泌劑+糖苷酶抑制劑或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或噻唑烷二酮或基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+糖苷酶抑制劑+DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或噻唑烷二酮或基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素二甲雙胍+DPP-4抑制劑+噻唑烷二酮或基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+GLP-1激動劑+噻唑烷二酮或基礎(chǔ)胰島素糖苷酶抑制劑+DPP-4抑制劑或GLP-1激動劑或噻唑烷二酮或基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素*一天多次胰島素治療+1至2種口服降糖藥物備選治療途徑主要治療途徑（*注釋：“一般情況下首選基礎(chǔ)胰島素；如果空腹血糖達標(biāo)，HbA1c不達標(biāo)時可考慮使用預(yù)混胰島素”）第10頁/共48頁作用機制：減少肝臟葡萄糖的輸出促進糖原合成改善外周胰島素抵抗，增加外周組織對糖的攝取抑制食欲降糖效力：HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險：單獨使用不導(dǎo)致低血糖；與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生的危險性其他作用減少肥胖患者心血管事件和死亡率降低體重IGT時。禁忌癥腎功能不全血肌酐水平男性>1.5mg/dl女性>1.4mg/dl或腎小球濾過率<60ml/min肝功能不全嚴重感染缺氧接受大手術(shù)的患者作造影檢查使用碘化造影劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)乳酸性酸中毒（罕見）肝酶升高一線首選：二甲雙胍一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥第11頁/共48頁雙胍類應(yīng)用要點除非有腎損害的證據(jù)和危險，應(yīng)開始二甲雙胍的治療；由于胃腸道不耐受，在開始幾周內(nèi)應(yīng)逐漸增量．應(yīng)用二甲雙胍者，應(yīng)監(jiān)測腎臟功能(GFR<60ml/min禁用).UKPDS結(jié)果顯示，肥胖的2型糖尿病患者，推薦為一線用藥。乳酸酸中毒是二甲雙胍用于腎功損害的病人的罕見不良反應(yīng)（常致死），尤其發(fā)生在大劑量應(yīng)用和加量過快時。雙胍類藥物原發(fā)性失效約5-20%，繼發(fā)性失效每年5-10%對血脂譜具有利影響，可降低VLDL膽固醇和甘油三脂，輕度降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇降低PAI-1（纖溶酶原激活物抑制劑-1）

GFR（男）=[（140-年齡）×88.4×體重]÷(血肌酐μmmol/L×72)(女性=GFR（男）×0.85)IDF2005年全球2型糖尿病診療指南第12頁/共48頁作用機制刺激胰島β細胞分泌胰島素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖風(fēng)險使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者其他作用增加體重禁忌癥完全沒有胰島素分泌能力的患者糖尿病合并嚴重感染酮癥酸中毒，高血糖高滲性昏迷嚴重的肝、腦、心、腎、眼等并發(fā)癥者不可使用特別消瘦者特別肥胖者對磺胺類藥物過敏者慎用

第二代磺脲類藥物：格列本脲降糖效力最強，作用時間長，糾正格列本脲引起低血糖后需要觀察48-72小時。格列美脲和格列吡嗪控釋劑也為長效制劑，但由于其較低的有效血藥濃度和葡萄糖依賴的降糖作用，低血糖發(fā)生率較格列本脲顯著降低。對心肌缺血有潛在的不良影響其他磺脲類藥物：格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮低血糖風(fēng)險較格列本脲低格列喹酮5%經(jīng)腎排出，輕度腎功能不全時可用。第三代磺脲類藥物：格列美脲兼具刺激胰島素分泌和改善胰島素敏感性作用一天一次，患者依從性高

促泌劑--磺脲類藥物第13頁/共48頁Kir6.2↑Ca2+

Ca2+

k＋ATP

SUR1去極化ATP及磺脲受體結(jié)合過程瑞格列奈與胰島β細胞ATP依賴的鉀離子通道上的36Kda蛋白特異性受體結(jié)合格列本脲與SU受體上分子量大的140Kda亞基相結(jié)合格列美脲與SU受體上的65Kda亞基相結(jié)合，只需每天一次用藥ATP敏感的鉀通道（KATP

）是將細胞膜電活動與細胞物質(zhì)代謝聯(lián)系在一起的重要通道，由內(nèi)向整流鉀通道（Kir6.X）構(gòu)成通道的功能單位，磺脲受體（SuR）是通道的調(diào)節(jié)單位第14頁/共48頁胰島β細胞SUR1/Kir6.2高血糖時關(guān)閉KATP分泌胰島素心臟SUR2A/Kir6.2缺血時KATP開放，保護心臟免因動作電勢縮短受損血管平滑肌SUR2B/Kir6.2調(diào)節(jié)血管張力，缺血時KATP開放，血管舒張FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲類受體存在的部位第15頁/共48頁磺脲類新品種、新劑型、新認識格列齊特，緩釋劑格列吡嗪，控釋劑格列美脲第16頁/共48頁磺脲類新品種、新劑型、新認識節(jié)省胰島素效果 在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少對體重的中性作用重度低血糖的發(fā)生率較少降血糖的“胰外作用”，不依賴于促胰島素釋放的作用降糖以外的效果，抗氧化應(yīng)激、抗血小板凝集提高病人依從性第17頁/共48頁瑞易寧(格列吡嗪控釋片)5mg/片每日1-4片頓服藥物室（格列吡嗪）服用方便，每日一次；在24小時內(nèi)以恒定速率釋放；不會增加體重；對血脂沒有負面影響；提高治療依從性。不可咬碎，殼子隨糞便排出體外。胃腸傳輸系統(tǒng)(GITS)技術(shù)藥物室：通過半透膜進入水分，將藥物溶解成水溶液擠壓室：含有膨脹劑，吸收水分膨脹產(chǎn)生壓力，推動隔膜將上層藥液逐漸頂出小孔，需要24線完成包殼：為半透膜，激光打孔，釋放藥物釋放藥物第18頁/共48頁

持續(xù)釋放劑型基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親水基質(zhì)親脂基質(zhì)表殼劑型不溶解表層可滲透表層動力滲透系統(tǒng)由動力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放達美康緩釋片

親水基質(zhì)劑型羥丙甲纖維素:

高粘度

低粘度第19頁/共48頁達美康緩釋片劑型特點接近完全的生物利用度(97%)減少服用劑量（緩釋片30mg相當(dāng)于普通片80mg）吸收不受食物的影響一天一次,每天2-4片P.Delrat,etal.BiopharmDrugDispos.2002;23(4);151-157第20頁/共48頁第三代磺脲類藥物格列美脲

格列美脲等藥物對SUR1選擇性較強，而對SUR2A及SUR2B作用較弱，對缺血預(yù)適應(yīng)影響較小胰外降糖作用較強，節(jié)省胰島素;同時改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗低血糖較少每日1次服藥，順應(yīng)性較好，1～8mg/d。格列美脲片劑型：1mg，2mg，3mg。第21頁/共48頁非磺脲類INS促泌劑：格列奈類與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時間更短、親和力更強?？焖俅碳ひ葝u素分泌，尤早期相胰島素分泌,更好的模擬生理性胰島素分泌,控制餐后血糖的效果更好（餐時調(diào)節(jié)劑）不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)。發(fā)生低血糖的機會較低。對功能受損的胰島β細胞可起到保護作用。第22頁/共48頁非磺脲類胰島素促泌劑（格列奈類）

化學(xué)結(jié)構(gòu)：瑞格列奈（Repaglinide），為苯甲酸衍生物；那格列奈(Nateglinide)，為苯丙氨酸衍生物與SU有以下區(qū)別與鉀離子通道上分子量為36kDa蛋白質(zhì)亞基特異性結(jié)合，不像SU類，格列苯脲與140kD的受體蛋白結(jié)合。主要通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐后血糖。促進胰島素分泌作用較迅速(吸收快），在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用快速超效―１小時達最大血藥濃度。作用時間短，半衰期１小時降低HbA1c：0.3%--1.5%第23頁/共48頁

促泌劑---胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)在葡萄糖刺激下,由腸道L細胞分泌的一種多肽,屬腸促胰島素激素(incretin)。生物活性促胰島素釋放，呈葡萄糖依賴性促胰島素生物合成，增加儲備促進胰島β細胞增殖、再生,抑制其凋亡。能恢復(fù)2型糖尿病患者β細胞功能。抑制胰高糖素分泌抑制食欲，可降低體重延緩胃內(nèi)容物排空第24頁/共48頁是新型降糖藥，已在我國上市的有利拉魯肽和艾塞那肽.由于半衰期短(不到2min)，需持續(xù)靜滴,應(yīng)用受到限由血液中二肽酶(DPP-Ⅳ)降解目前研究的重點在于延長GLP-1活性GLP-1類似物(均需皮下注射)。DPP-Ⅳ抑制劑（口服）。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)第25頁/共48頁DPP-Ⅳ抑制劑DPP-Ⅳ：絲氨酸蛋白酶,能分解2號位點為脯氨酸或丙氨酸的多肽，包括GLP－1和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽肽(GIP)

。DPP-Ⅳ抑制劑的作用可保護內(nèi)源性GLP-1、GIP免受DPP-IV的迅速降解加強GLP-1的促胰島素分泌作用及其他生物學(xué)效應(yīng)可改善動物糖代謝，并對2型糖尿病取得了效果,其不良反應(yīng)很少已研制出數(shù)種口服有效的DPP-IV抑制劑維格列汀Viltagliptin(Galvus)西格列汀Sitagliptin(Januvia)沙格列汀第26頁/共48頁維格列汀Viltagliptin(Galvus)、西格列汀Sitagliptin(Januvia)、沙格列汀?？诜行В杆傥找种艱PP-4活性，口服后15~30分鐘，血漿DPP-4活性被抑制近于100%，抑制＞80%達16小時以上皆可每日口服1次，劑量前二者為每日100mg，沙格列汀每日5mg服藥不受進餐時間影響DPP-Ⅳ抑制劑第27頁/共48頁DPP-Ⅳ抑制劑

單藥治療，于基線HbA1c在7.5%左右者空腹血糖下降0.7~0.9mmol/L餐后血糖降1.5mmol/LHbA1c降0.4~0.6%于基線HbA1c8%或以上，降HbA1c0.7%~0.9%。單獨使用不增加低血糖的風(fēng)險。不增加體重。肝功能減退時，藥動學(xué)無明顯變化腎功能減退時西格列汀血濃度升高，F(xiàn)DA建議用前測腎功能 肌酐清除率 ＜50ml/分，用量減為50mg/日 ＜30ml/分，用量減為25mg/日第28頁/共48頁作用機制抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖風(fēng)險單獨使用不導(dǎo)致低血糖其他作用不增加體重，并且有使體重下降的趨勢不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)肝酶升高使用方法建議劑量1-2片3次/日為避免胃腸道反應(yīng)，可以從小劑量開始，逐漸加量無條件監(jiān)測餐后血糖時也可監(jiān)測空腹血糖如果治療1個月后空腹和餐后血糖仍未達標(biāo)，需調(diào)整治療方法阿卡波糖伏格列波糖米格列醇α-糖苷酶抑制劑第29頁/共48頁-淀粉酶雙糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖擴散毛細血管微循環(huán)系統(tǒng)微絨毛粘膜細胞多糖被消化分解的模式圖第30頁/共48頁消化/吸收用阿卡波糖不用阿卡波糖阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收十二指腸

空腸回腸第31頁/共48頁阿卡波糖：藥代動力學(xué)特點主要作用部位在小腸絨毛刷狀緣抑制－糖苷酶具有可逆性不影響葡萄糖總體吸收（僅抑制其吸收速度)。不影響能量供給和營養(yǎng)物質(zhì)吸收（不影響蛋白、脂肪酸的吸收）。對B-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影響乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖僅1％－2％經(jīng)腸道吸收入血，其余由腸道降解或以原形從腸道排出，僅有輕度胃腸道不良反應(yīng)（胃潰瘍者禁用），一般可以耐受對肝、腎影響小，輕、度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量（Scr≥150μmmol/L時禁用）。第32頁/共48頁抑制α-糖苷酶，延緩糖吸收，減輕餐后高血糖（腸道分餐劑）減少餐后胰島素分泌：節(jié)省胰島素，減輕β細胞負擔(dān)提高胰島素敏感性，尤其對較早期、血糖控制較佳者作用明顯可促進進餐后期(60～240分鐘)腸道分泌GLP-1：單獨應(yīng)用不引起低血糖,聯(lián)合其他降糖藥發(fā)生低血糖時，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。不增加體重，反可降低體重降低高甘油三酯血癥降低HbA1c0.5%—0.8%阿卡波糖：作用特點第33頁/共48頁用于2型糖尿病的全過程并奏效IGT：防止2型糖尿病，恢復(fù)正常糖耐量早期、血糖升高較輕，β細胞功能尚可，單獨用藥奏效較后期，可與各類降糖藥聯(lián)合用藥取得效果用于1型糖尿病，配合胰島素治療，阿卡波糖的適應(yīng)癥第34頁/共48頁阿卡波糖：禁忌或慎用對阿卡波糖過敏者18歲以下患者妊娠及哺乳期婦女慢性胃腸功能紊亂者（手術(shù)）嚴重肝腎功能損害者第35頁/共48頁噻唑烷二酮類

(Thiozolidiones，TZDs，格列酮類)第36頁/共48頁格列酮類的作用機理PPAR(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,

過氧化物酶增殖體激活受體)為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)，研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。第37頁/共48頁噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類Cusi,1999脂肪細胞-

胰島素敏感性

=-

葡萄糖轉(zhuǎn)化 -

脂肪合成ˉ

脂肪分解和FFA排出-

脂肪細胞數(shù)目ˉ

血漿

FFAMuscle肝臟?b-細胞肌肉?-

葡萄糖攝取ˉ

肝糖產(chǎn)生-

胰島素分泌

?第38頁/共48頁噻唑烷二酮類（TZDs）★羅格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅)每日４mg或８mg，大劑量較小劑量效果更明顯。１次服或分２次服，分２次服效果稍優(yōu)于１次；羅格列酮有望較長期保持療效。★

吡格列酮（Pioglitazone）

15mg／片，每日15、30、或45mg，日服一次即可?！?/p>

TZDs單獨應(yīng)用，劑量足夠時，HbA1c平均下降1.0%--1.5%，血糖愈高者，下降愈明顯。★TZDs單獨應(yīng)用時不導(dǎo)致低血糖。★對于腎功能不全的病人，劑量無須調(diào)整。第39頁/共48頁格列酮類的不利作用體重增加血紅蛋白降低鈉、水潴留、水腫充血性心衰↑ 但CHF死亡率不增黃斑水腫(較少見)骨折(女性，外周)LDL-C上升肝酶升高噻唑烷二酮類（TZDs）第40頁/共48頁

如何選用口服降糖藥肥胖者宜選用不增加體重、不刺激胰島素分泌的藥物非肥胖者一般先選用促胰島素分泌劑藥物。胰島素促泌劑的降糖作用強弱與藥物使用劑量密切相關(guān)，糖尿病人對藥物的降血糖作用個體差異較大，一般先采用小劑量，然后根據(jù)血糖變化調(diào)整用量，以血糖達標(biāo)為目的肝酶(GOT)升高2—3倍以上時不能再用口服降糖藥。一定要注意口服降糖藥的禁忌癥，如噻唑烷二酮類不能用于心功能3級及以上的糖尿病患者；α-糖苷酶抑制劑不能用于伴胃潰瘍的糖尿病患者，不能用于18歲一下的糖尿病患者等。老年患者宜選用作用時間短、作用緩和的口服降糖藥。需在飲食控制和運動的基礎(chǔ)上加用口服降糖藥?？诜堤撬幍膽?yīng)用一定要堅持個體化原則，盡可能降低“低血糖”的發(fā)生風(fēng)險（“糖尿病醫(yī)生治療的是低血糖”）。一般口服降糖藥聯(lián)合2—3種時，血糖仍不達標(biāo)應(yīng)及時聯(lián)用胰島素，或胰島素強化治療，或替代治療。促泌劑的應(yīng)用基礎(chǔ)是：存在一定的內(nèi)源性β-細胞功能。第41頁/共48頁不同口服降糖藥物降糖作用比較口服降糖藥種類單藥治療降低HbA1c比率二甲雙胍1-2%胰島素促泌劑磺脲類1-2%格列奈類0.3-1.5%α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8%DPP-4抑制劑0.7-0.9%噻唑烷二酮類1–1.5%胰島素促泌劑降糖作用強，且降糖作用在常規(guī)劑量內(nèi)呈劑量依賴性，除那格列奈外單藥治療一般