托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展

托伐普坦（Tolvaptan）托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展1/38目錄AVP在心衰中病理生理

托伐普坦作用機制010203心衰領域中臨床研究結語

04托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展2/38心力衰竭時，心排血量減低、相對有效循環(huán)血容量不足不但激活了交感神經激素系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)，也造成AVP釋放顯著增加，引發(fā)了重復容量負荷過重，所以，去除體液潴留是心衰治療策略中十分主要一個組成部分。

體液潴留造成心衰患者重復住院托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展3/38血管加壓素(Argininevasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiureticvasopressin，ADH）血管、心肌、血小板、肝細胞和子宮腎臟集合管AVP__+V1a受體V2受體血漿滲透壓升高壓力感受器血管加壓素II血漿滲透壓降低壓力感受器鈉尿肽９個氨基酸肽類激素在下丘腦合成從垂體后葉被分泌到血液中有文件報道外周組織如心臟也可分泌AVP

垂體前葉垂體前葉V1b受體托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展4/38↑滲透壓(+1%)↑血漿中Na+離子濃度滲透壓-感受器下丘腦垂體后葉↓血容量(-8~10%)↓血壓（-10~15%）壓力-感受器

心房和大血管AVP釋放口渴水攝入自由水增加腎臟集合管自由水重吸收AVP分泌調整SIADH心衰托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展5/38托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展6/38Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan.NakamuraTetal.IntJCard.;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加壓素水平(pmol/L)*13.4**26.9年紀匹配對照組NYHAClassINYHAClassIINYHAClassIIINYHAClassIVAVP升高幅度與心衰嚴重程度相關P<0.05P<0.001403020100托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展7/38AVP受體分型和分布受體類型位置作用拮抗劑作用V1a血管平滑肌細胞血小板肝細胞子宮肌層血管收縮心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宮收縮血管放松血糖增高行為控制V1b(V3)垂體前葉ACTH（促腎上腺皮質激素）焦慮Cushing病V2腎臟集合管基底細胞膜上血管內皮細胞血管平滑肌細胞將水通道蛋白(APQ2)插入在頂端膜上開啟水通道蛋白（APQ2）合成VWF和第8因子釋放血管放松阻止水重吸收（排水）血管收縮托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展8/38左心室重構AVPV1aV1aV2血管收縮后負荷前負荷H2O潴留低鈉血癥疾病進展AVP和心衰病理生理托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展9/38托伐普坦（Tolvaptan）是一個口服選擇性V2受體抑制劑，利水不利鈉。托伐普坦已被許多研究證實可降低容量負荷、穩(wěn)定血流動力學、改進低鈉血癥，且不影響腎功效。其應用已獲國內外心衰指南推薦。托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展10/38托伐普坦和呋塞咪作用部位不一樣呋塞米髓袢升枝粗段管腔面托伐普坦集合管血管面托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展11/38托伐普坦提升血管滲透壓改進水腫托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展12/38

袢利尿劑產生不良結果機理激活腎素-血管擔心素-醛固酮系統(tǒng)激活交感神經系統(tǒng)腎血流和腎小球濾過率下降電解質紊亂托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展13/38托伐普坦心衰領域主要臨床試驗ECLIPSE-單劑量血流動力學ACTIVE–急性心衰,60天EVEREST–急性心衰,2+年對神經激素和腎功效影響一些試驗METEOR–慢性心衰,52周托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展14/38單次服用托伐普坦后

尿量增加和尿滲透壓降低單次口服托伐普坦后可造成尿量增加和尿滲透壓降低尿量增加呈劑量相關性ECLIPSE尿量尿滲透壓托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展15/38單次服用托伐普坦后

顯著升高血漿滲透壓ECLIPSE托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展16/38單次服用托伐普坦后顯著降低

肺毛細血管楔壓和右心房壓ECLIPSE托伐普坦顯著降低PCWP和RAP,但無量效關系降低幅度較血管擴張劑溫和，所以沒有低血壓副反應托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展17/388.718.72017.85.401020%N=8023916533011041163

(20%)(22%) (37%)(46%)(51%)(68%)低鈉血癥、充血癥狀和尿素氮升高患者60天死亡率有改進*基線時有水腫、呼吸困難和頸靜脈怒張總體死亡率

低鈉血癥

(Na+<136mEq/L)

BUN尿素氮(>29mg/dL)

充血*撫慰劑托伐普坦AdaptedfromGheorghiadeMetal.JAMA.;291:1963anddataonfile.p=0.18P<.05P<.05ACTIVEINCHFP<.05托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展18/38迄今入組人數最多臨床試驗托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展19/38主要終點：入院第7日或出院日基于目測所得總體臨床情況和體重綜合評分口服托伐普坦30mgQD撫慰劑QD口服托伐普坦30mgQD撫慰劑QD隨機化試驗B試驗A中心被分配入試驗A或B7日或

出院日住院期間每日訪視直至第7日或出院日從年10月7日到年2月3日期間4133pts入組n=2048n=2085短期臨床狀態(tài)試驗設計長久結局試驗

Gheorghiade,etal.JCardFail.;11:260-269.托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展20/38<48小時（2年或直至臨床終點事件）長久隨訪評定口服托伐普坦30mgQD(n=2072)撫慰劑QD(n=2061)隨機化

雙重主要終點:全部原因死亡率改進/非劣效性心血管死亡或心衰住院改進

Gheorghiade,etal.JCardFail.;11:260-269.因心衰惡化住院聯合結局試驗設計托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展21/38主要入選標準入選標準心衰住院<48小時LVEF≤40%容量超負荷;以下癥狀有2個以上:頸靜脈怒張壓陷水腫(>1+)呼吸困難剔除標準近期或計劃進行血管重建或器械植入住院期間ST段抬高心肌梗死臥位收縮壓<90mmHg生化指標:血清肌酐>3.5mg/dLK+>5.5mEq/L血紅蛋白<9g/dLGheorghiadeM,etal.JAMA.;297(12):1332-1343;KonstamMA,etal.JAMA.;297(12):1319-1331.托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展22/38短期：托伐普坦顯著改進心衰癥狀n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02GheorghiadeM,Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.Mar28托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展23/38全部病因死亡率TLVPLCPeto-PetoWilcoxonTest:P=0.68TLV30mgPLACEBOProportionAlive0.01.0MonthsInStudy03691215182124207218121446111285958940423997206117811440110984058040023395HR0.98;95%CI(.87-1.11)Meetscriteriafornon-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.55TLVPLCProportionWithoutEvent0.01.0036912151821242072156211468346073962711495820611532113781959738525514355HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLV30mgPLACEBOMonthsInStudy長久總體結局Konstametal.JAMA托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展24/38長久低鈉亞組：可改進預后SubjectswithBaselineSodium

<130mmo/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium

≥130mmo/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC03691215182124203417841424109584458039823595

174814151090824569394228921.00.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展25/38門診隨訪住院時對腎功效沒有影響尿素氮BUN(mg/dL)血清肌酐(mg/dL)

-0.4-0.20.0Day1Day7orDischarge148162432404856191219251864188617551761162016141381138211681203955978813821675677525537TLVPLC

-4-202468Day1Day7orDischarge148162432404856TLVPLC19801987182818201687167414331434122012471001101485185371370655855919401951托伐普坦撫慰劑AfterDischarge(wk)Inpatient托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展26/38利尿劑治療腎臟灌注降低血流降低神經激素激活27心衰中“醫(yī)源性”心腎綜合癥患病率和死亡率增加腎功效受損利尿劑抵抗托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展27/38(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后６小時差異n=6,Mean+SEM,*p<0.05,**p<0.01vs.control,##p<0.01vs.Furosemide1mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130ΔAVPΔ血漿腎素活性Δ腎上腺素Δ醛固酮(pg/ml)(ng/ml)************不激活神經激素

(托伐普坦與呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展28/38%與撫慰劑相比改變%******p<0.05與撫慰劑比;**p<0.001與撫慰劑比Costello-Boerrigteretal,AJP托伐普坦較呋塞米

對腎臟血流動力學影響托伐普坦Tolvaptan藥物治療進展29/38托伐普坦降低急性失代償性心衰

危險人群腎損傷風險YuyaMatsueJournalofCardiology61()169–174托伐普坦Tolvaptan藥物治