(1.4.12)-12章鎮(zhèn)靜催眠藥藥理學課件

第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥基本概念夜驚、夜游夢境睡眠的生理周期隨著睡眠由淺入深，逐步喪失意識、血壓稍降、心率及呼吸減慢、瞳孔縮小、體溫及基礎代謝率降低、尿量減少、胃液增多、唾液分泌減少、發(fā)汗機能增強。慢波睡眠有利于機體的發(fā)育和疲勞的消除鎮(zhèn)靜催眠藥各種感覺機能進一步減退、運動機能進一步降低、肌肉幾乎完全松弛、運動系統(tǒng)受到很強的抑制，但植物神經(jīng)系統(tǒng)活動增強，如血壓升高、心率及呼吸加速、腦血流量及耗氧量增加等。

REMS對腦和智力的發(fā)育起重要作用鎮(zhèn)靜催眠藥成人睡眠時間以每天6-8小時為宜

失眠在生活節(jié)奏越來越快的今天，“睡眠”日益成為現(xiàn)代人的“奢侈品”，現(xiàn)代人睡眠時間比90年前的人平均少了1個半小時。與此同時，由于各種原因引

起的失眠已成為威脅

人類健康的疾病。

失眠世界范圍內(nèi)大約1/3的人遭受過失眠癥的折磨，其中1/3已屬于重度失眠。中國成年人中有42.7%存在睡眠障礙。2017年—健康睡眠，遠離慢病2016年—美好睡眠，放飛夢想2015年—健康心理，良好睡眠2014年—健康睡眠，平安出行2013年—關注睡眠，關愛心臟-生態(tài)好睡眠，擁抱正能量2012年—健康睡眠，幸福中國-好環(huán)境，好睡眠2011年—關注中老年睡眠2010年—良好睡眠，健康人生2009年—科學管理睡眠2008年—健康生活良好睡眠2007年—科學的睡眠消費3月21日－－世界睡眠日歷屆睡眠日主題通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達到緩解過度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性抑制作用。鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）第一代：巴比妥類(barbiturates)1903年第二代：苯二氮卓類(Benzodiazepine)1960s第三代：佐匹克?。☉泬舴担┻蜻撂梗ㄋ贾Z思）扎來普隆其他：水合氯醛（1861年）等鎮(zhèn)靜催眠藥藥物對睡眠時相的影響各不相同，如巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠多夢；如BZ類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕。鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮?類巴比妥類(barbiturates)其他鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮?類藥是目前臨床應用最廣泛的抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌松作用。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類常用苯二氮?類藥物作用時間及分類作用時間藥物達峰濃度時間（h）t1/2（h）代謝物t1/2（h）短效類(3~8h)三唑侖（triazolam）奧沙西泮（oxazepam）12~42~310~20有活性（7）無活性中效類（10~20h）阿普唑侖（alprazolam）艾司唑侖（estazolam）勞拉西泮（lorazepam）替馬西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）1~2222~3112~1510~2410~2010~4024~48無活性無活性無活性無活性弱活性長效類（24~72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮?（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~4220~8040~10015~4030~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）小大劑量1.抗焦慮作用→焦慮癥，地西泮2.鎮(zhèn)靜催眠：地西泮、氯氮?（利眠寧）、艾司唑侖（舒樂安定）3.抗驚厥(地西泮、三唑侖)抗癲癇4.中樞性肌松作用小量，改善患者緊張、焦慮不安，失眠作用于杏仁核和海馬縮短入睡時間，延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。作用于皮質(zhì)與腦干用于：破傷風、子癇、藥物中毒、小兒高熱－驚厥；尤對癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮靜注為首選方案。抑制脊髓多突觸反射用于腦血管意外、脊髓損傷引起的肌強直及局部關節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致的肌肉痙攣藥理作用及臨床應用對快動眼睡眠(REM)的影響較小，停藥后反跳性快動眼睡眠延長較巴比妥類輕，故不易引起多夢、惡夢而致停藥困難，依賴性、戒斷癥狀亦較輕。使NREMS的2期延長，3、4期縮短，減少夜驚、夜游。鎮(zhèn)靜催眠藥的優(yōu)點幾無肝藥酶誘導作用，不影響其他藥物代謝治療指數(shù)高，對呼吸、循環(huán)影響小，安全范圍大；無麻醉作用有特異性拮抗藥——氟馬西尼基于以上優(yōu)點目前此類藥物基本上已取代巴比妥類藥物用于鎮(zhèn)靜催眠。鎮(zhèn)靜催眠藥的優(yōu)點暫時性記憶缺失→用于麻醉前給藥（結(jié)合鎮(zhèn)靜），心臟電擊復律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥。呼吸抑制（大劑量）→慎用于慢阻肺心血管抑制（大劑量）→BP↓，心率↓鎮(zhèn)靜催眠藥的其他作用作用機制在CNS中GABAA受體、BZ受體、Cl-載體(Cl-通道蛋白)和GABA調(diào)控因子組成超分子功能復合體。BZ受體和GABA受體都位于GABA能神經(jīng)末梢的突觸后膜上，而且與Cl-通道有緊密聯(lián)系。GABAAReceptorStructureGABAA受體：配體門控Cl-通道分布：大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓機制：增加氯離子通道開放的頻率作用機制po吸收完全，im吸收緩慢而不規(guī)則。欲快速顯效時，應iv血漿蛋白結(jié)合率較高（地西泮為99%）主要在肝藥酶作用下進行生物轉(zhuǎn)化，部分藥物在體內(nèi)形成活性代謝產(chǎn)物，其半衰期比母體藥物更長。存在肝腸循環(huán)，連續(xù)使用易蓄積體內(nèi)過程安全范圍大，不良反應較輕。中樞神經(jīng)反應（嗜睡、乏力、頭痛、記憶力減退，大劑量偶致共濟失調(diào)、震顫）（駕駛員、高空作業(yè)者用藥需注意）耐受性和依賴性停藥出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象。呼吸及心血管抑制(靜注過快)，如心動過緩、低血壓。不良反應過量致急性中毒，出現(xiàn)運動失調(diào)、言語不清，甚至昏迷和呼吸抑制。飲酒及同服其他中樞抑制劑容易出現(xiàn)。用氟馬西尼（Flumazenil）救治。不良反應安全范圍大，不良反應較輕。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮?類巴比妥類(barbiturates)其他鎮(zhèn)靜催眠藥barbiturates巴比妥類(barbiturates)類別藥物顯效時間（h）作用維持時間（h)主要用途長效類苯巴比妥0.5~16～8抗驚厥、抗癲癇中效類異戊巴比妥0.25~0.33～6鎮(zhèn)靜、催眠短效類司可巴比妥（速可眠）0.252～3催眠、抗驚厥超短效類硫噴妥鈉靜注，立即0.2靜脈麻醉巴比妥類藥物的作用及用途巴比妥類沒有選擇性抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜劑量才有抗焦慮效果。作為普遍性中樞抑制藥，隨著劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠劑量則能抑制呼吸，甚至死亡。藥理作用和臨床應用對神經(jīng)系統(tǒng)的作用藥理作用和臨床應用鎮(zhèn)靜、催眠少用抗驚厥小兒高熱、破傷風、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥。癲癇大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài)苯巴比妥和戊巴比妥麻醉硫噴妥偶用于小手術或內(nèi)窺鏡檢查時作靜脈麻醉。增強解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用催眠劑量的巴比妥對正常人呼吸影響不大，但對有明顯呼吸功能不全者（肺氣腫、哮喘），可降低每分鐘呼吸量及動脈血氧飽和度。大劑量巴比妥類對呼吸中樞有明顯抑制作用，抑制程度與劑量成正比，若靜注速度快，治療量也可引起呼吸抑制。藥理作用和臨床應用對呼吸的影響苯巴比妥為肝藥酶誘導劑，提高酶的活性，不但加速自身代謝，還可加速其它藥物代謝，如雙香豆素、皮質(zhì)激素、性激素、口服避孕藥、強心甙、苯妥英鈉、氯霉素及四環(huán)素等。苯巴比妥與其合用時，可加速代謝，減弱其作用，縮短作用時間。往往需要加大劑量才能奏效。藥理作用和臨床應用肝藥酶誘導作用（用于新生兒黃疸）作用機制減弱或阻斷谷氨酸介導的除極模擬GABA的作用，激活GABAA受體，增強GABA介導的Cl-內(nèi)流，延長Cl-通道開放時間而增加Cl-內(nèi)流，引起超極化。后遺作用(宿醉)服用催眠劑量的藥物后，次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精細運動不協(xié)調(diào)及定向障礙等?？赡苁窍徛?、作用延緩至次日所致。呼吸抑制、嚴重過敏（剝脫性皮炎）耐受性

毒性作用并不耐受，過量仍中毒。不良反應依賴性長期連續(xù)用藥后患者對該藥產(chǎn)生精神依賴和軀體依賴，導致對該藥的習慣和成癮，突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，使快動眼睡眠時間延長，夢魘增多，迫使病人繼續(xù)用藥。終致成癮，成癮后停藥戒斷癥狀明顯，表現(xiàn)為激動、失眠、焦慮、震顫、肌肉痙攣甚至驚厥發(fā)作。應嚴格控制，避免長期應用。不良反應中毒呼吸↓↓→循環(huán)功能↓↓解救除毒，碳酸氫鈉或乳酸鈉堿化體液維持治療不良反應苯二氮?類與巴比妥類的比較巴比妥類苯二氮?類縮短REM++++后遺作用++±麻醉作用有無安全度較小大依賴性較重較輕苯二氮?類巴比妥類(barbiturates)其他鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的分類水合氯醛（Chloralhydrate）最早治療失眠藥物之一。白色或無色結(jié)晶，易溶于水，溶液口服。優(yōu)點：服后15min即可入睡，NREM2,3期延長，不縮短REM,維持6～8h。大劑量抗驚厥。水合氯醛（Chloralhydrate）缺點胃刺激，服用不方便，大劑量抑制心肌收縮，過量損害心、肝、腎等實質(zhì)器官，久用耐受、依賴、成癮。水合氯醛（Chloralhydrate）用途頑固性失眠、其他催眠藥效果不佳者，小兒高熱驚厥（10％水合氯醛灌腸）、子癇及破傷風驚厥。選擇性激動GABAA受體的BZ1受點抗焦慮、抗驚厥和中樞肌松作用弱，僅用于鎮(zhèn)