血脂老話題新認識專家講座

血脂

老話題，新認識講者及單位血脂老話題新認識第1頁血脂領(lǐng)域主要探索新干預靶目標探索他汀治療獲益人群探索他汀治療安全性探索血脂老話題新認識第2頁老話題，新認識（一）

——新干預靶目標探索血脂老話題新認識第3頁LDL-C作為靶目標主要性毋庸置疑

除LDL-C外，干預其它脂蛋白是否獲益？抗動脈粥樣硬化HDL,ApoAⅠ致動脈粥樣硬化

VLDLVLDL殘粒

IDLLDL,致密LDL心血管病(冠心病,缺血性卒中)血脂老話題新認識第4頁JUPITER事后分析：

探索他汀治療基礎(chǔ)上HDL-C與CVD關(guān)系

瑞舒伐他汀組：LDL-C降至54mg/dl(1.4mmol/L)

撫慰劑組：LDL-C降至108mg/dl(2.8mmol/L)RidkerPM,etal.Lancet;376:333–39血脂老話題新認識第5頁他汀治療基礎(chǔ)上，

HDL-C水平與CVD無顯著相關(guān)性撫慰劑瑞舒伐他汀20mg治療后HDL-C水平四分位事件發(fā)生率/100患者年P(guān)=0.0047(撫慰劑各組間)P=0.97(瑞舒伐他汀各組間)RidkerPM,etal.Lancet;376:333–39血脂老話題新認識第6頁他汀治療基礎(chǔ)上，

apoA-Ⅰ水平與CVD亦無顯著相關(guān)性治療后apoA-Ⅰ四分位P=0.0012(撫慰劑各組間)P=0.25(瑞舒伐他汀各組間)事件發(fā)生率/100患者年2.01.81.61.41.21.00.80.60.40.20撫慰劑瑞舒伐他汀20mgRidkerPM,etal.Lancet;376:333–39血脂老話題新認識第7頁HDL：眾多未知，仍需探索HDL-C與CVD：流行病學相關(guān)？他汀干預無關(guān)？HDL改變“質(zhì)”還是升高“量”？新單純升高HDL藥品前景怎樣？。。。血脂老話題新認識第8頁探索他汀治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特能否更多獲益ACCORD項目中唯一撫慰劑對照、雙盲研究組平均隨訪4.7年辛伐他汀

20-40mg+撫慰劑

(n=2,753)辛伐他汀

20-40mg+非諾貝特

160mg

(n=2,765)GinsbergHNetal.AmJCardiol;99(12A):56i-67i.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed..Epub.第1個月辛伐他汀

20-40mgACCORDLipid5,518例2型糖尿病患者血脂老話題新認識第9頁0.92(95%CI0.79-1.08)

p=0.32事件百分比(%)年01020012345678撫慰劑非諾貝特

主要CV事件：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中結(jié)果：非諾貝特顯著降低TG但未降低主要心血管事件風險ACCORDStudyGroup.NEnglJMed..Epub.TG水平顯著降低P<0.001撫慰劑8.7%非諾貝特-22%血脂老話題新認識第10頁結(jié)論ACCORDLipid辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特即使顯著降低TG水平，但未能降低主要心血管事件風險這些結(jié)果不支持在大部分2型糖尿病高?；颊咧惺褂盟≈委煏r常規(guī)聯(lián)合非諾貝特降低TG血脂老話題新認識第11頁年對新動脈粥樣硬化干預靶點

成功探索J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.J.DavidSpence,神經(jīng)病學及臨床藥理學教授，卒中預防&動脈粥樣硬化研究中心(SPARC)主任血脂老話題新認識第12頁1997-1-1—-12-30在卒中預防&動脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診患者(包含卒中、TIA或癥狀性頸動脈狹窄等)，n＝4,378研究方法入選患者控制危險原因達標強化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊1997年年年干預方法全部患者每年測量頸動脈斑塊總面積(TPA)J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.血脂老話題新認識第13頁不論LDL-C是否達標，直接增加至最大可耐受劑量：立普妥80mg，瑞舒伐他汀40mg如斑塊依然進展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進展，加用煙酸或非諾貝特強化治療方案他汀針對斑塊依然進展患者進行強化：有血管性疾病患者使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達標者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點給予個體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖全部患者都用抗血小板治療，不依據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.血脂老話題新認識第14頁以治療危險原因達標為目標，

斑塊進展患者在增加01020304050607080901001997-19981998-19991999--斑塊進展患者（%）斑塊穩(wěn)定患者（%）斑塊逆轉(zhuǎn)患者（%）61.7%隨訪年J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.血脂老話題新認識第15頁以治療斑塊為目標，強化治療后

斑塊進展患者大幅降低，而斑塊逆轉(zhuǎn)患者在增加隨訪年28.4%J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.血脂老話題新認識第16頁J.DavidSpence探索新干預靶點啟示假如以血脂作為動脈粥樣硬化治療“門檻”，那么眾多患者將失去實現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)機會……危險原因達標管理動脈粥樣硬化轉(zhuǎn)變治療觀念血脂老話題新認識第17頁對其它干預靶點和治療藥品探索甲狀腺激素類似物：EprotiromeApoB合成抑制劑：MipomersenLp-PLA2抑制劑：DarapladibPPAR激動劑……均處于探索階段，臨床應用尚需時日深入驗證血脂老話題新認識第18頁HDL、TG等其它血脂指標作為干預目標：尚需探索LDL-C即使是當前血脂干預主要靶目標，但假如以動脈粥樣硬化作為干預目標，進行強化他汀治療可更加好控制動脈粥樣硬化進展回顧實踐，心血管事件硬終點研究是臨床用藥“試金石”對干預靶目標探索新認識血脂老話題新認識第19頁老話題，新認識（二）

——他汀治療獲益人群探索血脂老話題新認識第20頁他汀新適用范圍在探索中不停擴展冠心病ACS高血壓糖尿病卒中一級預防*4SCARELIPIDHPSALLIANCEGREACETNTMIRACLPROVEITREVERSALASCOTSPARCLCARDSJUPITER*LDL-C不高，CRP升高PCI圍術(shù)期ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII血脂老話題新認識第21頁DUAAL研究

為冠心病患者他汀治療提供了新證據(jù)穩(wěn)定型心絞痛患者(n=311)EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,48hAECG監(jiān)測TMI血脂老話題新認識第22頁5平均缺血事件次數(shù)總?cè)毖B續(xù)時間發(fā)生缺血事件患者百分比75%66%＞50%EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,阿托伐他汀在常規(guī)抗缺血治療基礎(chǔ)上

輔助降低短暫性心肌缺血發(fā)作治療26周48小時AECG（動態(tài)心電圖）監(jiān)測短暫性心肌缺血(TMI)發(fā)作次數(shù)血脂老話題新認識第23頁平均每七天心絞痛發(fā)作次數(shù)02345614.61.61.2****基線18周26周**P<0.001，與基線相比阿托伐他汀顯著降低

患者自述心絞痛發(fā)作次數(shù)EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,有癥狀和無癥狀TMI均得到改進血脂老話題新認識第24頁EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,新證據(jù)為冠心病他汀管理

開啟了新篇章他汀獲益探索從形態(tài)學向功效學獲益深入TMI用于評定冠心病活動性和治療反應…他汀改進心肌缺血作用，其機制可能與抗炎癥和改進內(nèi)皮功效相關(guān)他汀改進微循環(huán)與心肌保護探索…血脂老話題新認識第25頁研究人群：PCI、CABG和非心臟手術(shù)(N=4,805,21項研究)

隨機方案：術(shù)前他汀治療vs.對照組

(對照包含撫慰劑、常規(guī)治療和低劑量他汀治療)主要終點：術(shù)后非致死性心梗(定義為PCI術(shù)后CK-MB>2-3ULN或術(shù)后Q波MI)薈萃分析：

評定血管侵入性手術(shù)前他汀治療臨床價值WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpress血脂老話題新認識第26頁不論何種血管侵入性手術(shù)

術(shù)前他汀治療均顯著降低術(shù)后非致死MI風險WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpressPCI41%P<0.0001CABG35%P=0.40非心臟手術(shù)全部手術(shù)53%P=0.00453%P<0.0001血脂老話題新認識第27頁術(shù)前他汀治療降低PCI術(shù)后MI：NNT17

降低CABG后房顫：NNT6降低非心臟手術(shù)后MI：NNT24結(jié)論及臨床意義Pre-proceduralstatintherapyshouldbecomeanincreasinglyimportantstrategytoimprovethesafetyofinvasiveprocedures.術(shù)前他汀治療是為侵入性手術(shù)操作保駕護航主要策略！WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpress血脂老話題新認識第28頁鑒于他汀抗動脈粥樣硬化卓越療效，

當前他汀在年輕人群中應用也備受關(guān)注針對那些存在危險原因，遠期冠心病風險高年輕人群，可能從30歲開始就應該考慮使用他汀多早開始他汀治療？……我們討論底限或許是：全部遠期CHD風險≥35%都應考慮從30歲開始治療JACCVol.56,No.8,August17,:637–40JACCVol.56,No.8,August17,:627–9血脂老話題新認識第29頁冠心病ACS高血壓糖尿病卒中一級預防*4SCARELIPIDHPSALLIANCEGREACETNTMIRACLPROVEITREVERSALASCOTSPARCLCARDSJUPITERPCI圍術(shù)期ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII對他汀獲益人群探索新認識全部PCI包含非心臟血管介入術(shù)前他汀獲益人群不停擴大，臨床中應充分使用他汀年輕人群？他汀用于CHD人群功效學改進*LDL-C不高，CRP升高血脂老話題新認識第30頁老話題，新認識（三）

——他汀治療安全性探索血脂老話題新認識第31頁肝臟安全性探索：

GREACE肝功效亞組分析入選GREACE研究中437名冠心病合并輕中度肝功效異?；颊?定義為谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高<3×ULN)隨機接收阿托伐他汀10-80mg(平均24mg/日)或常規(guī)治療評定他汀用于輕中度肝功效不全患者療效和安全性Lancet;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.血脂老話題新認識第32頁結(jié)果：阿托伐他汀顯著改進輕中度

肝損傷患者肝功效Lancet;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月肝酶水平升高061218243036月γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶肝酶水平降低與基線相比，三組P<0.0001阿托伐他汀治療組(n=227)他汀未治療(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001血脂老話題新認識第33頁針對GREACE肝功效亞組，

Lancet同期述評：處方他汀無需監(jiān)測肝功效大部分醫(yī)生認為他汀治療需要監(jiān)測肝功效是源于產(chǎn)品說明書，醫(yī)藥企業(yè)應該有勇氣要求刪除說明書中該項內(nèi)容，F(xiàn)DA也應給予支持他汀治療引發(fā)肝酶升高不是疾病。與他汀治療相關(guān)急性肝衰發(fā)生率低于普通人群PublishedOnlineNovember24,DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3臨床監(jiān)測肝酶致使眾多需要他汀治療患者因肝酶升高而喪失了他汀治療機會，這意味著心血管事件風險增加血脂老話題新認識第34頁大規(guī)模薈萃分析

eGFR和蛋白尿與全因死亡及心血管死亡親密相關(guān)入選14項白蛋白/肌酐(ACR)測量研究(n=105,872)；7項eGFR測量研究(n=1,128,310)Lancet;375:2073–81顯著相關(guān)線性相關(guān)顯著相關(guān)線性相關(guān)全部原因死亡，eGFR全部原因死亡，ACR心血管死亡，eGFR心血管死亡，ACReGFR（ml/min/1.73m2）ACR（ml/g[mg/mmol]）HR（95%CI）HR（95%CI）eGFR和蛋白尿與全因死亡及心血管死亡親密相關(guān)血脂老話題新認識第35頁隨機(9,438)依折麥布/辛伐他汀(4,193)辛伐他汀(1,054)撫慰劑(4,191)隨機(886)依折麥布/辛伐他汀(4,650)撫慰劑(4,620)未再隨機(168)中位隨訪4.9年全球大規(guī)模心腎保護研究

評定降膽固醇對腎功效不全患者心血管事件影響入選患者：慢性腎功效不全病人(n=9,438)，其中非透析病人6,247例Slidesfrom/cardiologyAmHeartJ;160:785-794.e10血脂老話題新認識第36頁降膽固醇治療顯著降低慢性腎功效不全患者主要動脈粥樣硬化事件主要動脈粥樣硬化事件包含冠脈死亡、MI、非出血性卒中、全部血管重建撫慰劑依折麥布/辛伐他汀事件發(fā)生率（%）隨訪時間（年）Slidesfrom/cardiologyAmHeartJ;160:785-794.e10血脂老話題新認識第37頁透析和非透析患者獲益程度相同與腎功效狀態(tài)相關(guān)動脈粥樣硬化事件風險依折麥布/辛伐他汀(n=4650)撫慰劑(n=4620)非透析者(n=6247)透析者(n=3023)主要動脈粥樣硬化事件RR&95%CI透析與非透析者獲益無異質(zhì)性P=0.25依折麥布更加好撫慰劑更加好16.5%P=0.0022他汀療效與慢性腎功效不全嚴重程度無關(guān)Slidesfrom/cardiologyAmHeartJ;160:785-794.e10血脂老話題新認識第38頁

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時間(年)0.200.100.050發(fā)生主要心血管事件患者百分比*0.15慢性腎病相對危險降低=32%

(絕對危險降低=4.1%)HR=0.68(95%CI0.55,0.84)

P=0.0003阿托伐他汀

10mg(n=1505)阿托伐他汀

80mg(n=1602)從TNT-CKD亞組看：

CHD合并CKD患者強化他汀治療獲益更多阿托伐他汀10mg(n=3324)阿托伐他汀

80mg(n=3225)eGFR正常相對危險降低=15%

(絕對危險降低=1.4%)HR=0.85(95%CI0.72,1.00)

P=0.049FromDavidWatersSlides32%P=0.0003血脂老話題新認識第39頁PLANETⅡ進展性腎病無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接收ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452階段1階段2主要終點：自基線到52周尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周腎功效和血脂改變關(guān)系評定自基線到26周和52周GFR改變年6月第47屆歐洲透析和移植大會匯報/viewarticle/724583進展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接收ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET：意在證實瑞舒伐他汀

腎臟保護作用不遜于或優(yōu)于立普妥假設(shè)血脂老話題新認識第40頁-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003年6月第47屆歐洲透析和移植大會匯報/viewarticle/724583PLANETI：進展性腎病+DMPLANETII：進展性腎病無DM尿蛋白/肌酐改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033對尿蛋白排泄影響：阿托伐他汀40/80mg顯著降低，瑞舒伐他汀40mg無顯著改變僅治療1年左右差異血脂老話題新認識第41頁年6月第47屆歐