病因性研究證據(jù)的分析與評價

病因性研究證據(jù)的分析與評價第1頁/共41頁病因和危險因素的循證醫(yī)學實踐第2頁/共41頁按研究問題的不同將證據(jù)分類病因性臨床研究證據(jù)診斷性臨床研究證據(jù)治療性臨床研究證據(jù)預后性臨床研究證據(jù)第3頁/共41頁病因性研究基本概念病因：病因?qū)W：指研究疾病病因的科學（暴露因素）在群體中，由于某種因素或多種因素的存在，使某種疾病的發(fā)病概率增高，一旦消除此因素，則該病的發(fā)病概率下降，這些與發(fā)病有關的因素，均可稱為疾病的病因病因?qū)W研究早期病因假設危險因素指引起人體發(fā)生疾病的原因證明確有因果關系病因不確定,不同程度的因果關系病因不良反應的研究實質(zhì)上也是病因?qū)W研究第4頁/共41頁2、循證醫(yī)學實踐的五步曲1、確定擬弄清的問題人群/病人干預措施比較結局指標2、全面查找證據(jù)檢索策略電子檢索手工檢索3、嚴格評價證據(jù)真實性重要性適應性4、做出臨床決策危險明確且巨大：立即脫離證據(jù)有限但有好的備用：使用備用方案尚無證據(jù)：建議進一步研究5、后效評價、與時俱進Evidenceisneverenough不斷更新終身教育第5頁/共41頁某一64歲女性，以“無痛性肉眼血尿1周”為主訴入院?；颊呶鼰?0年．有10年高血壓病史，長期服用鈣通道阻滯劑控制血壓。入院后經(jīng)B超、腹腔鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱左側(cè)壁、三角區(qū)有3枚乳頭狀新生物，懷疑膀胱腫瘤。在積極術前準備后，于入院后3天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，術后病理檢查證實為膀胱移行細胞癌。出院前患者問：她的吸煙史和鈣通道阻滯劑使用是否與膀胱癌有關?術后是否必須戒煙并改用其他類型的抗高血壓藥物?絕經(jīng)期婦女PIC不吸煙增加膀胱移行細胞癌的危險OIC第6頁/共41頁一、提出問題長期吸煙與不吸煙相比是否會增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細胞癌的危險問題1、問題2、長期服用鈣通道阻滯劑與服用其他類型的抗高血壓藥物相比是否會增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細胞癌的危險第7頁/共41頁UpToDataClinicalEvidenceACPJournalClubCochraneLibraryPubMed（CBM,CNKI,VIPetal）二、檢索相關的最佳臨床研究證據(jù)數(shù)據(jù)庫：首選二次數(shù)據(jù)庫第8頁/共41頁

該研究于1986年納入37,459名55～69歲婦女，隨訪至1998年，共11年(437,516人年)。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293，284人年)。吸煙的相對危險度為5.49(現(xiàn)在吸煙的)和2.10(既往吸煙的)?！猅ripathiA,FolsomAR,AndersonKE.Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer，2002．95：2316—23231、研究吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關系第9頁/共41頁相對危險度(relativerisk,RR)1、定義暴露組的發(fā)病率p1與非暴露組p0的發(fā)病率之比，用于說明前者是后者的多少倍，常用來表示暴露與疾病聯(lián)系的強度及其在病因?qū)W上的意義大小。組別發(fā)病未發(fā)病例數(shù)試驗組a(r1)bn1對照組c(r2)dn2試驗組的發(fā)生率（CER）p1=a/(a+b)=r1/n1

對照組的發(fā)生率（EER）p0=c/(c+d)=r0/n0

RR=EER/CER

=p1/p0第10頁/共41頁若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利指標RR≠1表示暴露因素對疾病有影響RR＞1時，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＜1時，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＝1時，表示暴露因素與疾病無關若p1和p0是有效率、治愈率等有利指標RR≠1表示暴露因素對疾病有影響RR＞1時，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＜1時，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＝1時，表示暴露因素與疾病無關第11頁/共41頁

該研究收集了美國3個地區(qū)71歲以上未患癌癥的老年隊列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者(1549人年)中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03％和2.17％，相對危險度為1.4。但在同期的雜志，還列出了編者校、讀者來信、專家評論，開展鈣通道阻滯劑與癌癥關系的討論，對該隊列研究得出的結論，尚未取得一致的意見。2、鈣通道阻滯劑與癌癥關系的隊列研究————PahorM,GuralnikJM,FerrucciLetal.Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet，1996，348：493—497第12頁/共41頁三、評價病因和危險因素研究證據(jù)1、評價病因?qū)W和危險因素研究證據(jù)的真實性2、評價病因?qū)W和危險因素研究證據(jù)的臨床重要性

3、評價病因?qū)W和不良反應研究結果實用性第13頁/共41頁（1）病因?qū)W或不良反應研究是否采用了論證強度高的研究設計方法（2）試驗組和對照組的暴露因素(或治療措施)、結局的測量方法是否一致？是否采用了盲法（3）觀察期是否足夠長?結果是否包括了全部納入的病例（4）病因?qū)W和不良反應研究因果效應的先后順序是否合理（5）危險因素和疾病(或不良反應)之間有否劑量-效應關系（6）病因?qū)W和不良反應研究結果是否符合流行病學的規(guī)律（7）病因致病和不良反應發(fā)生的因果關系是否在不同的研究中反映出一致性（8）病因致病效應和不良反應發(fā)生的生物學依據(jù)是否充分1、評價病因?qū)W和不良反應研究結果真實性的原則第14頁/共41頁設計類型性質(zhì)可行性論證強度隨機對照試驗前瞻性差++++隊列研究前瞻性較好+++病例-對照研究回顧性好++描述性研究前瞻/回顧好+/－

1）橫斷面調(diào)查斷面好+

2）個案調(diào)查回顧好-

3)病例報告回顧好-（1）病因?qū)W和不良反應的研究設計方法第15頁/共41頁問題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險？”

模擬隨機對照試驗獲得研究對象知情同意試驗組對照組隨機分配研究對象（使用鈣通道阻滯劑）（使用安慰劑）癌癥發(fā)病率P1>P0第16頁/共41頁問題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險？”

試驗組對照組被觀察人群模擬隊列試驗（使用鈣通道阻滯劑）（不使用鈣通道阻滯劑）癌癥發(fā)病率P1>P0高血壓對癌癥發(fā)病率的影響第17頁/共41頁前瞻性研究

在疾病發(fā)生前開始進行的，要隨訪一段時間才能發(fā)現(xiàn)病例，在時序上是由前向后的，稱為前瞻性研究第18頁/共41頁病例組(a+b)對照組(c+d)暴露率=a/(a+b)暴露率=c/(c+d)病例對照研究原理示意圖比較暴露a暴露c非暴露b非暴露da/(a+b)>c/(c+d)a/(a+b)=c/(c+d)a/(a+b)<c/(c+d)暴露因素為該病的危險因素暴露因素與該病無關暴露因素為該病的保護因素回顧性收集暴露史第19頁/共41頁女青年陰道腺癌和母親妊娠期服用已烯雌酚關系的研究病例-對照研究實例

美國波士頓婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst(1970年)報道了1966年至1969年間Vincern紀念醫(yī)院有7例15歲一22歲女青年患陰道腺癌。Baston醫(yī)院另一20歲陰道腺癌病例7例陰道腺癌病例+32名對照母親懷孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母親既往有流產(chǎn)史（OR=10.5

）母親此次懷孕時有出血史（OR=2）（1︰4）第20頁/共41頁比值比(oddsratio,OR)比值：某事件發(fā)生的概率與該事件不發(fā)生的概率之比比值比：試驗組與對照組比值之比組別暴露未暴露例數(shù)病例組abn1（a+b)非病例組cdn2（c+d)病例組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)對照組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)a/（a+b)b/（a+b)P11-P1odds1==ab=c/（c+d)d/（c+d)P01-P0odds0==cd=a/bc/dodds1odds0OR==adbc=第21頁/共41頁1859年冬，德國醫(yī)生Zenker診治了一位“傷寒患者”。該患者為20歲的女性，旅館服務員，圣誕節(jié)發(fā)病，元旦即臥病不起，1月20日到醫(yī)院就診，1周后不治身亡。尸檢時Zenker在患者肌肉內(nèi)發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲，他即到該患者工作的旅館調(diào)查。發(fā)現(xiàn)該旅館老板娘亦幾乎同時發(fā)病。詢問得知，1859年12月21日該店曾宰殺過一頭豬。Zenker從剩下的豬肉取樣檢查，發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲包囊，進一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該旅館老板和屠宰者后來也發(fā)生了同樣的疾病。首先發(fā)現(xiàn)了人是怎樣感染上旋毛蟲的，為醫(yī)學做出了貢獻。個案調(diào)查實例第22頁/共41頁病例報告實例1981年，Gottlieb等報道在1980.l0～1981.5，在洛杉磯的三個醫(yī)院收治了5例患一種罕見的卡氏肺囊蟲肺炎的年輕男性同性戀者，他們同時伴有巨細胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同時，Kien博士等向美國疾病控制中心(CDC)報告在1979.1～1981.7,他發(fā)現(xiàn)26例同性戀男性患卡波濟肉瘤，平均39歲。7例卡波濟肉瘤患者確診后發(fā)現(xiàn)有嚴重的感染，6例患有肺炎，4例活檢證實為卡氏肺囊蟲肺炎。這些報告引起了美國CDC的重視，提出假設并開始監(jiān)測分析這個問題。很快證實了同性戀者中有發(fā)生這種綜合征的高度危險。以后的病例報告又提示艾滋病還可在經(jīng)靜脈注射毒品者中及接受輸血或血液制品者中經(jīng)血傳播。第23頁/共41頁（2）暴露因素(或治療措施)、結局的測量方法是否一致?是否采用了盲法診斷標準在試驗組和對照組間一致測量結果指標的方法在試驗組和對照組間一致觀測方法宜為盲法“吸煙是否增加患膀胱癌的危險”的隊列研究回憶偏倚第24頁/共41頁（3）觀察期是否足夠長？結果是否包括了全部納入的病例觀察期過短，容易發(fā)生假陰性的結果中途失訪率不應超過10%第25頁/共41頁（4）病因和危險因素研究因果效應的先后順序是否合理糖尿病病人往往患有心血管疾??？

誰是因？誰是果？

順序取決于研究設計

第26頁/共41頁（5）危險因素和疾病之間有無劑量—效應關系

指致病效應與有關危險因素的劑量或暴露的時間具有顯著的相關性。即當病因可以分級處理時，隨著級別的變化可以影響疾病在人群的發(fā)病率。定義

吸煙是否增加患膀胱癌危險的隊列研究中發(fā)現(xiàn)了吸煙與膀胱癌癥的劑量—效應關系，隨每年吸煙包數(shù)的增加，患膀胱癌的相對危險度(RR)也增加。（1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。舉例出現(xiàn)劑量—效應關系時，結果的真實性較高。第27頁/共41頁（6）病因性研究的結果是否符合流行病學的規(guī)律第28頁/共41頁（7）病因性研究的結果是否在不同研究中呈現(xiàn)一致性

對某危險因素與某種疾病關系的研究，如果在不同地區(qū)和時間、不同研究者和不同設計方案的研究中都獲得一致結論，則這種病因?qū)W的因果效應較可信。吸煙與肺癌的病因?qū)W研究，世界上至少有7次以上的隊列研究、30次的病例—對照研究得出相似的結論，說明吸煙與肺癌的因果關系較為真實。鈣通道阻滯劑增加患癌癥危險的病因?qū)W研究，雖然也已有多個隊列研究和病例—對照研究，但結論不盡一致，說明鈣通道阻滯劑與癌癥的關系尚不明確。第29頁/共41頁（8）病因性研究結果的生物學依據(jù)是否充分

如果病因?qū)W和不良反應研究揭示的因果關系有生物學的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)的真實性。鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥危險的隊列研究中，研究者提出這樣的假設：鈣通道阻滯劑可能干擾細胞的凋亡因而導致癌癥的發(fā)生，但其相關的生物學合理性受到討論者和讀者的廣泛質(zhì)疑。1747年Lind發(fā)現(xiàn)海員的壞血病與食用水果蔬菜有關，百年后才分離出維生素C，最終確定壞血病是維生素C缺乏所致。第30頁/共41頁（1）病因?qū)W或不良反應研究是否采用了論證強度高的研究設計方法（2）試驗組和對照組的暴露因素(或治療措施)、結局的測量方法是否一致？是否采用了盲法（3）觀察期是否足夠長?結果是否包括了全部納入的病例（4）病因?qū)W和不良反應研究因果效應的先后順序是否合理（5）危險因素和疾病(或不良反應)之間有否劑量-效應關系（6）病因?qū)W和不良反應研究結果是否符合流行病學的規(guī)律（7）病因致病和不良反應發(fā)生的因果關系是否在不同的研究中反映出一致性（8）病因致病效應和不良反應發(fā)生的生物學依據(jù)是否充分1、評價病因?qū)W和不良反應研究結果真實性的原則第31頁/共41頁2、病因性證據(jù)的臨床重要性

研究證據(jù)的臨床重要性是指研究結果本身是否具有臨床價值。定義評價指標1、暴露因素與結果之間的聯(lián)系強度如何；2、危險度的精確度如何

第32頁/共41頁因果相關性強度的指標

1、相對危險度（RR）

2、比值比（OR

）0R或RR值危險因素和疾病的聯(lián)系1.2—1.5弱聯(lián)系1.6—2.9中等聯(lián)系3.0強聯(lián)系RR或OR的臨床意義第33頁/共41頁3、NNH（numberneedtoharm）

指導致一例疾病的發(fā)生需要暴露在可疑危險因素中易感個體的人數(shù)。例：鈣通道阻滯劑與癌癥關系的隊列研究

該研究收集了美國3個地區(qū)71歲以上未患癌癥的老年隊列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者(1549人年)中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03％和2.17％，相對危險度為1.4。p1p0AR=p1-p0=3.03%-2.17%=0.86%NNH=1/AR=116第34頁/共41頁危險度的精確度計算RR或OR的95％可信區(qū)間總體參數(shù)（μ）樣本1（μ1）樣本2（μ2）樣本n（μn）……95％可信區(qū)間RR或OR的95％可信區(qū)間如果范圍較狹小，下限和上限值不包括1.0，則其精確度高，有統(tǒng)計學意義。第35頁/共41頁適應性1、患者特征是否與文獻中的研究對象特征相符比較文獻中研究對象和患者的人口學特征及病理生理學等指標2、了解患者發(fā)生疾病或不良反應的危險性有多大分析RR或OR、NNH或NNT值；或從亞組中獲取信息