肝癌的靶向治療課件

肝癌的靶向治療原發(fā)性肝癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞癌，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，在我國發(fā)病率98.9/10萬人，僅次于肺癌居第二位。在導(dǎo)致HCC的多項危險中，HBV、HCV感染和酒精分別依次位前三位。我國發(fā)病人數(shù)占全球55%，死亡人數(shù)占45%。肝癌起病隱襲，早期診斷困難，大多數(shù)患者確診時已中晚期，晚期肝癌治療棘手，死亡率高，中位生存期僅3-6個月，素有“癌中之王”稱號，雖然介入栓塞化療、全身化療及射頻消融等各種治療手段被廣泛應(yīng)用于臨床，但對患者生存期改善還很有限，且遠(yuǎn)期療效較差，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。邁入21世紀(jì)后，腫瘤的治療已進(jìn)入分子靶向治療新時代。所謂分子靶向治療就是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵大分子包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的重要靶點（參與腫瘤細(xì)胞分化、周期調(diào)控、凋亡、浸潤和轉(zhuǎn)移等過程中，從DNA至蛋白、酶水平的任亞細(xì)胞分子），通過特異性阻斷腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制其基因表達(dá)和改變生物學(xué)行為，或是通過強(qiáng)力阻止腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，積極發(fā)揮抗腫瘤作用。表皮生長受體抑制劑表皮生長因子受體（EGFR）是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多種腫瘤中都存在過表達(dá)，而且往往與腫瘤的侵襲性高、進(jìn)展快和預(yù)后不良相關(guān)。EGFR與相應(yīng)配體如表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α等結(jié)合后連接很多參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，使不同的信號蛋白被激活，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，并可使正常細(xì)胞惡變，還可影響腫瘤血管及間質(zhì)的生長，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。表皮生長受體抑制劑目前作用于EGFR靶向藥物主要有兩大類：一類是單克隆抗體如：IMC225（愛必妥）、ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外區(qū)，通過竟?fàn)幮砸种婆潴w與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性；另一類是小分的化合物（易瑞沙、特羅凱）能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于EGFR的細(xì)胞內(nèi)區(qū)，干擾三磷酸腺苷結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的海性。研究表明，肝癌中存在EGFR的高表達(dá)，與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展有密切相關(guān)，因此，EGFR可能成為肝癌治療的靶點之一。吉非替尼（易瑞沙）Iressa是小分子苯胺喹唑唑化合物，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低腫瘤組織中EGFR、AKT、ERK及細(xì)胞增殖標(biāo)志Ki-67的表達(dá)，并可通過上調(diào)p27表達(dá)起促凋亡作有用，臨床上主要用非小細(xì)胞肺癌治療。Hopfner等發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制肝癌細(xì)脆性系Huh7和HepC2生長，并在研究中觀察到吉非替尼可以減少MAPK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌細(xì)胞停滯在G1/S期，抑制Bcl-2和Bcl-X（L）的表達(dá)從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。Ⅱ期臨床實驗：31名患者口服吉非替尼250mg/d,3周為1周期，每6周評價，結(jié)果PFS2.8月，MST6.5月，CR0例，PR1例，SD7例。由于第一階段沒有過到預(yù)期目的，已停止發(fā)進(jìn)一步的研究。厄洛替尼（特羅凱）Tarceva:也是一種小分子喹唑啉家族復(fù)合物，通過在細(xì)胞內(nèi)與ATP竟?fàn)幮越Y(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部位，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻斷向下游增殖信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴的HER-1/EGFR的活性，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。臨床研究提示多種實體腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤及胰腺癌均具有一定療效。Huether通過研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼可以抑制細(xì)胞系Huh7和HepC2的細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，并且能增加化療藥物如阿霉素、依立替康和多西紫杉醇的細(xì)胞毒效應(yīng)。Ⅱ期臨床實驗結(jié)果：40例肝癌病人，口服厄洛替尼150mg/d，無CR、PR，SD17例，中位生存期10.75月。尼妥珠單抗（泰欣生）尼妥珠單抗：系針對EGFR的特異性人源化單克隆抗體。通過EGFR細(xì)胞外功能域的3A表位結(jié)合封閉配體與EGFR的結(jié)合，抑制受體蛋白酪氨酸激酶活性，從而有效地阻斷經(jīng)EGFR介導(dǎo)的信號傳遞和細(xì)胞反應(yīng)進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和抑制新生血管的生成，并能介導(dǎo)CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)）和ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)）作用。臨床研究主要集中于頭頸部鱗癌和腦質(zhì)細(xì)胞瘤，在我國已批準(zhǔn)用于晚期鼻咽癌。Ⅱ期臨床試驗：動脈介入加尼妥珠單抗治療肝癌5例，均存活5年以上?？寡苌芍苿┭苌桑葱律凸苄纬傻倪^程，被認(rèn)為是腫瘤生長的關(guān)鍵因素，不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路。1971年，F(xiàn)olman教授就提出腫瘤生長依賴于血管形成學(xué)說，并認(rèn)為腫瘤的血管發(fā)生有可能成為抗腫瘤治療的靶點。肝癌是典型的富血管腫瘤，肝內(nèi)豐富的血管及血分支為肝癌細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤血管生成促進(jìn)因子發(fā)揮誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖及生成腫瘤血管作用提供了良好的基礎(chǔ)。同時殘留在肝癌組織內(nèi)的血管通過“腫瘤化”而產(chǎn)生的新生腫瘤血管數(shù)目也較多，因此抗腫瘤血管生成對于分子靶向治療具有很大的實用性。沙利度胺（反應(yīng)停）該具有抑制血管生成等作用，并具有抗腫瘤的潛能。對多發(fā)性骨髓瘤單藥有明顯療效，聯(lián)合地塞米松效果更佳，另外對于惡性黑色素瘤、急性髓性白血病、結(jié)直腸癌以及愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤都有一定的抗腫瘤活性。Ⅱ期臨床實驗19例肝癌患者單藥治療半年P(guān)FS為41%。該藥對早期腫瘤較小的肝癌有良好效果，對合并肝硬化基礎(chǔ)疾病首推200mg/天的劑量長期維持治療。恩度（YH-16）重組人血內(nèi)皮抑素是一種內(nèi)部源性最強(qiáng)血管生成抑制劑，用于抗腫瘤治療具有廣譜、低毒、不產(chǎn)生耐藥性等特點。首先用聯(lián)合NP方案治療非小細(xì)胞肺癌。目前用于治療肝癌苗頭可喜。多激酶抑制劑索拉非尼（多吉美）是一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激棧及受體酪氨酸激酶抑制劑。可以抑制受體酪氨酸激酶KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤增生，同時也可上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途經(jīng)中絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制腫瘤血管生成，因此同時起到抗血生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。臨床上用于治療晚期腎癌效果明顯。Ⅱ期臨床實驗結(jié)果：65例肝癌口服索拉非尼400mg,2/日，TTP4.2月，OS9.2月,3例PR,5例SD。有研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼與阿霉素治療肝癌具有協(xié)同作用。拉帕替尼是一種可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能夠同時有效地抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）的ATP位點，阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。Ⅱ期臨床實驗：49例肝癌拉帕替尼1500mg，1/日口服，2例PR，8例SD，PFS1.4月。其他分子靶向治療藥物硼替佐米（萬珂）：是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體的可逆抑制劑，體外試驗對肝癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。Ⅱ期臨床實驗：15例肝癌，7例SD，無CR、PR。CCI779s：是哺乳動物雷帕霉靶體（mTOR）信號通路抑制劑。P13K/AKT-mTOR信號通路在多種腫瘤細(xì)胞中有異常的表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要的角色，阻斷該信號通路，特別是抑制了mTOR活性，就有可能特異地抑制腫瘤生長，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路已成為一個希望的抗腫瘤治療靶點。對晚期腎癌