甲強(qiáng)龍耳鼻喉科

甲強(qiáng)龍耳鼻喉科第1頁/共54頁糖皮質(zhì)激素甲強(qiáng)龍

在耳鼻喉疾病中的合理應(yīng)用第2頁/共54頁內(nèi)容介紹一.甲強(qiáng)龍/美卓樂介紹二.甲強(qiáng)龍/美卓樂在耳鼻喉科的應(yīng)用第3頁/共54頁更快，更強(qiáng)，更安全第4頁/共54頁輝瑞－甲強(qiáng)龍/美卓樂ThomasAddison確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能障礙的后果普強(qiáng)公司推出第一個可適用的腎上腺皮質(zhì)提取物普強(qiáng)公司分離出可的松普強(qiáng)公司向市場推出氫化可的松普強(qiáng)公司上市甲強(qiáng)龍及美卓樂輝瑞合并法瑪西亞普強(qiáng)，甲強(qiáng)龍－明星產(chǎn)品1855

193530年代晚期

195319572003全球處方量第一的糖皮質(zhì)激素唯一適用于沖擊治療的激素類藥物至今第5頁/共54頁甲強(qiáng)龍/美卓樂簡介1987年登錄中國市場，適應(yīng)癥82個覆蓋全國1826家醫(yī)院，銷售額達(dá)到1億美元唯一一個進(jìn)口品牌全身糖皮質(zhì)激素進(jìn)入國家醫(yī)保目錄、各省市醫(yī)保目錄是激素市場的領(lǐng)導(dǎo)者，第6頁/共54頁蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)致糖尿病效應(yīng)需肝臟轉(zhuǎn)化作用部位效應(yīng)生物學(xué)強(qiáng)度排泄速度跨膜能力糖皮質(zhì)激素都一樣嗎？C11羥基化C1=C2雙鍵C9未氟化C6甲基化

1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第7頁/共54頁注射劑相關(guān)其它問題：溶媒和附加劑溶媒-乙醇乙醇濃度≥10%時肌注有疼痛感靜注時應(yīng)防止溶血的發(fā)生(乙醇易透過人紅細(xì)胞膜)。乙醇濃度＝60%時（體外試驗表明）紅細(xì)胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀，乙醇做注射用溶媒時濃度可高達(dá)50%濃度不易過高，使用前應(yīng)充分稀釋?？伸o點，不能靜注。附加劑—苯甲醇局部止痛劑0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受氫化可的松注射液含乙醇50%，使用前必須充分稀釋，加25倍生理鹽水或5％葡萄糖注射液500毫升稀釋。只能靜脈滴注第8頁/共54頁HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基強(qiáng)的松龍CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)特點第9頁/共54頁甲強(qiáng)龍的分子結(jié)構(gòu)特點及優(yōu)勢C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱， 肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，直接起效

HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第10頁/共54頁與氫化可的松比較與地塞米松比較第11頁/共54頁與氫化可的松比較，甲強(qiáng)龍/美卓樂

起效更快，迅速改善臨床癥狀C6甲基可減少電解質(zhì)活性1，增加糖皮質(zhì)激素親脂性，更易穿透體內(nèi)脂質(zhì)屏障而迅速到達(dá)靶器官*化學(xué)結(jié)構(gòu)式參見產(chǎn)品說明書WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-11李家泰等。臨床藥理學(xué)。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁更快發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的藥理作用第12頁/共54頁----細(xì)胞膜與氫化可的松比較，甲強(qiáng)龍/美卓樂

起效更快，迅速改善臨床癥狀增加糖皮質(zhì)激素親脂性更快穿透體內(nèi)脂質(zhì)屏障電解質(zhì)活性弱第13頁/共54頁糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性氫化考的松1強(qiáng)的松0.8強(qiáng)的松龍0.8甲強(qiáng)龍0.5倍他米松0地塞米松0與氫化可的松比較甲強(qiáng)龍/美卓樂

的水鈉潴留作用更弱潴鈉

高血壓

水腫

心衰排鉀

肌無力代謝性堿中毒Corticosteroidsinthe21stcentury.WeissmannGerald第14頁/共54頁小結(jié)與氫化可的松比較，甲強(qiáng)龍/美卓樂更快：起效更快，迅速改善臨床癥狀更強(qiáng)：受體親和力更高，抗炎作用更強(qiáng)更安全：副作用更少，使用更安全第15頁/共54頁與地塞米松比較，甲強(qiáng)龍/美卓樂

更快穿透脂質(zhì)屏障,起效更快與無C6甲基的地塞米松比較，甲強(qiáng)龍更易穿透體內(nèi)細(xì)胞組織脂質(zhì)屏障而迅速到達(dá)靶器官WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-11李家泰等。臨床藥理學(xué)。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁親脂性更強(qiáng)更快發(fā)揮糖皮質(zhì)激素的藥理作用第16頁/共54頁CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸鈉HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸鹽F電活性親脂性

甲強(qiáng)龍迅速穿透細(xì)胞膜；迅速到達(dá)靶器官甲強(qiáng)龍/美卓樂與地塞米松甲基強(qiáng)的松龍第17頁/共54頁與地塞米松比較，甲強(qiáng)龍/美卓樂

副作用的發(fā)生更少地塞米松C9氟化2

WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-11李家泰等。臨床藥理學(xué)。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁突然停藥易發(fā)生不良反應(yīng)增加類固醇性肌病的發(fā)生增加對HPA軸抑制作用1增加肌肉毒性1第18頁/共54頁與地塞米松比較，美卓樂

對HPA軸抑制作用弱，使用更安全DelespesseGetal.Corticotherapy051015208AM4PM12Mid8AM4PM8AM4PM12Mid12Mid8AM給藥日的24小時非給藥日的24小時給藥日的24小時等效地塞米松對HPA軸產(chǎn)生強(qiáng)烈抑制作用長達(dá)48小時之久1正常分泌激素生理曲線美卓樂?隔日早晨給藥后激素生理變化曲線1地塞米松給藥后激素生理變化曲線1隔天服用美卓樂?后體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌節(jié)律與生理狀況基本一致1

第19頁/共54頁甲強(qiáng)龍對HPA軸的抑制作用為地塞米松的1/10，抑制時間為1/2,避免長期服用導(dǎo)致的腎上腺萎縮，從而出現(xiàn)臨床上的腎上腺危象。甲強(qiáng)龍C9位未氟化，減少肌肉毒性，減少類固醇類肌病的發(fā)生。Chen,1996甲強(qiáng)龍/美卓樂：對HPA軸的抑制作用弱對臨床醫(yī)生的益處與地塞米松相比第20頁/共54頁甲潑尼龍與其它皮質(zhì)類固醇激素比較可的松氫化潑尼松甲強(qiáng)龍去炎松倍他米松地塞米松.抗炎作用0.84552530鹽皮質(zhì)樣激素.作用+++0000生物半衰期（小時）8-1212-3612-3624-4836-5436-54受體親和力12201190190540710肺組織穿透力+++++---細(xì)胞穿透力+++++++血腦屏障穿透力.30’-6h24-72h24-72h24-72h皮質(zhì)激素運載蛋白白蛋白親和力61285861<174<1-<1>100<1>100糖尿病影響+++++++++++++分解代謝影響++++++++++精神狀態(tài)影響++++++++++甲潑尼龍:療效與安全性的完美平衡第21頁/共54頁

糖皮質(zhì)激素在耳鼻喉科的應(yīng)用耳部疾病喉部疾病鼻部疾病第22頁/共54頁糖皮質(zhì)激素治療耳鼻喉疾病的藥理作用作用于炎癥和免疫過程：糖皮質(zhì)激素的大部分治療作用都與它的抗炎、免疫抑制和抗過敏特性有關(guān)，這些特性會導(dǎo)致下列結(jié)果：－減少炎癥病灶周圍的免疫活性細(xì)胞－減少血管擴(kuò)張－穩(wěn)定溶酶體膜－抑制吞噬作用－減少前列腺素和相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生(抑制磷脂酶A2的活性)第23頁/共54頁激素在耳鼻喉科可應(yīng)用于以下常見疾病耳部疾病突發(fā)性感音神經(jīng)性聽力障礙（突發(fā)性耳聾）分泌性中耳炎咽喉部疾病嬰兒喉氣管支氣管炎(哮吼)急性會厭炎過敏性喉水腫鼻和鼻竇疾病變應(yīng)性鼻炎慢性鼻竇炎鼻息肉嗜酸細(xì)胞增多性非變態(tài)反應(yīng)性鼻炎

耳鼻喉科圍手術(shù)期第24頁/共54頁主要治療作用1、突發(fā)性耳聾（靜脈、鼓室內(nèi)注射）2、周圍性面癱3、鼻息肉4、中重度變應(yīng)性鼻炎5、急性會厭炎6、小兒急性喉炎7、淋巴瘤……輔助治療作用1、鼻部術(shù)前應(yīng)用減少術(shù)中出血、術(shù)后減輕黏膜腫脹2、耳部手術(shù)（尤其內(nèi)耳手術(shù)）防止術(shù)后眩暈、面神經(jīng)水腫3、咽喉手術(shù)后防止黏膜腫脹4、預(yù)防全麻插管后喉、氣管水腫5、預(yù)防某些藥物產(chǎn)生的過敏反應(yīng)（如紫杉醇）……甲強(qiáng)龍治療耳鼻咽喉疾病1、HerrBD,etal.OtolmyngolHeadNeckSurg.2005，132：527—5312、SlatteryWH.etal.OtolaryngolHeadNeckSurg，2005，133：251—259第25頁/共54頁突發(fā)性感音神經(jīng)性聽力障礙:

甲強(qiáng)龍1mg/kg/天靜注一周,繼以7天口服,劑量逐漸減少嬰兒喉氣管支氣管炎:甲強(qiáng)龍20mg肌肉或靜脈注射,如果未見改善可重復(fù)使用急性會厭炎:甲強(qiáng)龍2.5-5mg/kg/天;并輔以抗生素急性変應(yīng)性喉水腫:甲強(qiáng)龍40mg靜注顯效迅速變應(yīng)性鼻炎:甲強(qiáng)龍0.3mg/kg/天,每天早上一次共5天甲強(qiáng)龍在耳鼻喉科疾病用法用量第26頁/共54頁內(nèi)容耳部疾病喉部疾病鼻部疾病第27頁/共54頁突發(fā)性感音神經(jīng)性聽力障礙（突發(fā)性耳聾）突發(fā)原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，常為中重度或重度。

大多數(shù)原因是病毒感染。以皮質(zhì)激素治療為基礎(chǔ)。其傳統(tǒng)的治療方法為全身激素治療、擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、神經(jīng)營養(yǎng)及高氧等。1FujiokaM,KanzakiS,OkanoHJ,etal.Proinflammtorycytokinesexpressioninnoise-induceddamagedcochlea.JNeurosciRes,2006,83:575-583第28頁/共54頁糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾的可能機(jī)制Fujika等專家的研究顯示[1]，內(nèi)耳受噪聲過度暴露后，其自身的組織細(xì)胞可以產(chǎn)生一些促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子．如白介素-6。白介素-1B，腫瘤壞死因子等。2003年，Tabuchi等[2]建立豚鼠短期缺血模型．分別于缺血前及缺血后耳蝸內(nèi)灌注糖皮質(zhì)激素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：缺血后4h時，與對照組相比，復(fù)合動作電位有一定程度的下降，提示具有一定的聽力保護(hù)效應(yīng)。Shirwany[3]等專家提出，鼓室內(nèi)注射甾體類激索還可能是通過增加豚鼠耳蝸血流量而起到保護(hù)聽力的效應(yīng)，同時因為降低了缺血導(dǎo)致的氧自由基的生成，間接發(fā)揮效應(yīng)。VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:3-41FujiokaM,KanzakiS,OkanoHJ,etal.Proinflammtorycytokinesexpressioninnoise-induceddamagedcochlea.JNeurosciRes,2006,83:575-5832UemaetomariI,etal.Glucocortiocoidsanddehydroepiandrosteronesulfateameliorateischemia-indecedinjuryofthecochlea.HearRes2003,180:51-56.3ShirwanyNA,SeidmanMD,TangW.Effectoftramstympanieinjectionofsteroidsoncochlearbloodflow,auditorysensitivity,andhistologyinguineapig.AmJOtol,19:230-235.第29頁/共54頁38%到78%

甲強(qiáng)龍靜滴治療顯著提高突發(fā)性耳聾的恢復(fù)機(jī)率平均聽覺缺失小于90dB是皮質(zhì)醇療法的適應(yīng)人群.實驗組：甲強(qiáng)龍：1mg/kg/天靜注一周,繼以7天口服,劑量逐漸減少對照組：地塞米松：0.2mg/kg/天靜注一周，繼以7天口服,劑量逐漸減少VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:3-4第30頁/共54頁甲強(qiáng)龍鼓室注射治療突發(fā)性耳聾交通醫(yī)學(xué)2011年第25卷第六期MedJofCommunications，2011.Vol.25.No.6(1)對照組患者靜滴銀杏達(dá)莫、血栓通，肌注甲鈷銨，并輔以高壓氧治療。(2)觀察組在此基礎(chǔ)上加用患耳鼓室注射甲潑尼龍治療。鼓室內(nèi)緩慢注入甲強(qiáng)龍注射液(40mg／mL)0.5mL。該治療隔天1次，10天為1個療程。第31頁/共54頁甲強(qiáng)龍鼓室注射治療突發(fā)性耳聾1WengSF,ChenYS,LiuTC,etal.Prognosticfactorsofsuddensensorineuralhearinglossindiabeticpatients[J].DiabetesCare,2004,27:2560.2FukuiM,KitagawaY,NakamuraN,etal.Idiopathicsuddenhearinglossinpatientswithtype2diabetes[J].DiabetesResearchandClinicalPractice,2004,63:205.HanCS,ParkJR,BooSH,etal.Clinicalefficacyofinitialintratympanicsteroidtreatmentonsuddensensorineuralhearinglosswithdiabetes[J].OtolaryngolHeadNeckSurg,2009,141:572.4KakehataS,SasakiA,OjiK,etal.Comparisonofintratympanicandintravenousdexamethasonetreatmentonsuddensensorineuralhearinglosswithdiabetes[J].Otology&Neurotology,2006,27:604.由于微血管功能下降,糖尿病本身就是感音神經(jīng)性聾的危險因素[1]Fukui等[2]發(fā)現(xiàn),合并Ⅱ型糖尿病的突聾患者聽力損失更重,全身使用糖皮質(zhì)激素治療時血糖升高明顯,需要加用胰島素控制。針對這類全身使用激素禁忌的患者,鼓室內(nèi)注射激素可作為突聾的首選治療.Han等[3]及Kakehata等[4]均發(fā)現(xiàn)合并有糖尿病的突聾患者鼓室內(nèi)注射聽力顯著提高,并且患者無血糖太高問題。第32頁/共54頁分泌性中耳炎的治療分泌性中耳炎（secretoryotitismedia，SOM）是臨床較為常見的中耳非化膿性炎性疾病。其臨床主要特征為：鼓室積液、傳導(dǎo)性耳聾。發(fā)病與免疫反應(yīng)、感染和咽鼓管功能障礙有關(guān)，是引起小兒及成年人聽力下降的主要原因之一第33頁/共54頁甲強(qiáng)龍治療分泌性中耳炎作用機(jī)制

作用機(jī)制：

甲強(qiáng)龍屬于中效糖皮質(zhì)激素，其生物學(xué)效應(yīng)是通過與人體細(xì)胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合來實現(xiàn)。由于具有與受體高親和力，在黏膜部位可以聚集高濃度的藥物，黏稠度大，在局部滯留時間長，達(dá)到治療效果。且甲強(qiáng)龍還可減緩黏膜的炎性反應(yīng)及免疫抑制作用，有效促進(jìn)咽鼓管黏膜上皮功能的恢復(fù)，促進(jìn)中耳積液排出等。糖皮質(zhì)激素和組織受體的親和力甲強(qiáng)龍1190地塞米松710中國新藥與臨床雜志（ChinJNewDrugsClinRem），2006年6月，第25卷第六期第34頁/共54頁分泌性中耳炎的臨床觀察:甲強(qiáng)龍顯著優(yōu)于地塞米松方法：65例(74耳)分泌性中耳炎的病人分為2組。試驗組33例(37耳)，應(yīng)用甲強(qiáng)龍16mg，po，qd×3d，3d后改為8mg，po，qdx3d；3d后改為4mg，po，qd×3d。對照組32例(37耳)，應(yīng)用地塞米松0.75mg，Po，tid×9d中國新藥與臨床雜志（ChinJNewDrugsClinRem），2006年6月，第25卷第六期第35頁/共54頁內(nèi)容耳部疾病喉部疾病鼻部疾病第36頁/共54頁甲強(qiáng)龍防治喉水腫作用機(jī)制甲強(qiáng)龍是中效糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏及免疫調(diào)節(jié)作用。由于其本身以活性形式存在，無須肝臟轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮作用，故起效迅速，同時與糖皮質(zhì)激素受體親和力強(qiáng)，可抑制白細(xì)胞浸潤，減少炎癥因子釋放，減輕滲出及水腫，可迅速緩解呼吸困難等癥狀學(xué)者RusselJRoberts等，匯總分析1966年1月-2008年全部關(guān)于糖皮質(zhì)激素預(yù)防喉頭水腫，氣道梗阻，拔管后喘鳴，拔管后再插管的臨床研究結(jié)果證實：糖皮質(zhì)激素可有效減少插管所導(dǎo)致的并發(fā)癥氣道痙攣，喉頭水腫等的發(fā)生第37頁/共54頁研究介紹研究目的拔管前12小時使用甲潑尼龍對拔管后喉頭水腫的預(yù)防作用入選人群機(jī)械通氣超過36小時并計劃拔管的患者研究方法拔管前12小時，每4小時靜脈注射甲潑尼龍或安慰劑20mg，直至完成拔管Fran?oisBetal.Lancet.2007;369(9567):1083-9第38頁/共54頁甲潑尼龍組能迅速有效緩解喉頭水腫喉頭水腫發(fā)生率(%)一項隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照多中心研究。入選患者已接受機(jī)械通氣超過36個小時，拔管前12小時，每4小時靜脈注射甲潑尼龍20mg或安慰劑一次，直到拔管。評價拔管后24小時內(nèi)喉頭水腫的發(fā)生率。Fran?oisBetal.Lancet.2007;369(9567):1083-9P<0.0001(11/355)(76/343)第39頁/共54頁甲潑尼龍組重新插管率更低重新插管的發(fā)生率(%)一項隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照多中心研究。入選患者已接受機(jī)械通氣超過36個小時，拔管前12小時，每4小時靜脈注射甲潑尼龍20mg或安慰劑一次，直到拔管。評價拔管后24小時內(nèi)喉頭水腫的發(fā)生率。Fran?oisBetal.Lancet.2007;369(9567):1083-9P=0.02(13/355)(26/343)第40頁/共54頁嬰兒喉氣管支氣管炎[1]原因是病毒和細(xì)菌感染,多見三歲以下,抗生素治療外配合激素治療.甲強(qiáng)龍20mg靜脈注射,如果未見改善可重復(fù)使用發(fā)展迅速的炎性病變,造成呼吸道的急性阻塞甲強(qiáng)龍2.5-5mg/kg/天,并輔以抗生素幾分鐘內(nèi)就有表現(xiàn)癥狀,嘶啞喘鳴甲強(qiáng)龍40mgBid靜注顯效迅速1VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:5-62VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:5-63VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:5-6急性會厭炎[2]急性變應(yīng)性喉水腫[3]喉部疾病的抗炎治療第41頁/共54頁42變態(tài)反應(yīng)性疾病:

急性非傳染性喉頭水腫表現(xiàn)為全身性的過敏反應(yīng)或者急性爆發(fā)性蕁麻疹可能導(dǎo)致喉頭水腫推薦劑量美卓樂?*

4-48mg/日，用量視病情而定

KaplanAP.WorldAlleryOrganization.Urticariaandangioedema:synopsis.W/professional/allergic_diseases_center/urticaria/urticariasynopsis.php第42頁/共54頁內(nèi)容耳部疾病

喉部疾病

鼻部疾病第43頁/共54頁變應(yīng)性鼻炎的治療季節(jié)性或非周期性,常年性上呼吸道變應(yīng)性反應(yīng).常見與鼻結(jié)膜炎,噴嚏陣作,大量鼻涕,鼻發(fā)癢為臨床特點.甲強(qiáng)龍0.3mg/kg/天,每天早上一次共5天激素不要重復(fù)使用

VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:6-7第44頁/共54頁45

季節(jié)性/慢性過敏性鼻炎季節(jié)性/慢性過敏性鼻炎發(fā)生的條件是眼睛和鼻子直接接觸大氣中的粉塵，皮屑，植物花粉等刺激性物質(zhì)約15%的人群罹患本病推薦劑量甲強(qiáng)龍?

按常規(guī)劑量使用美卓樂?

4-48mg/日，用量視病情而定USNationalLibraryofMedicine,NationalInstitutesofHealth,MedlinePlus.MedicalEncyclopedia.Allergicrhinitis./medlineplus/ency/article/000813.htmAmericanCollegeofAllergy,Asthma&Immunology./public/advice/rhin.htm第45頁/共54頁急性鼻-鼻竇炎的治療第46頁/共54頁47藥物超敏反應(yīng)機(jī)體在免疫系統(tǒng)對藥物產(chǎn)生反應(yīng)，或?qū)ι镏苿┲委煏r發(fā)生的過敏反應(yīng)，免疫介導(dǎo)致使5-10%的患者對所有藥物發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致真正的藥物過敏反應(yīng)推薦劑量甲強(qiáng)龍?*40-250mg/日，用量視病情而定美卓樂?

4-48mg/日，用量視病情而定AmericanCollegeofAllergy,Asthma&Immunology.Publiceducationdrugreactions