甲亢肝損害包建東

甲亢肝損害包建東第1頁/共43頁Graves病和肝損害肝損害第2頁/共43頁病例基本情況男性，35歲就診原因：2011年2月因“發(fā)現(xiàn)頸部增粗1月，心悸多汗2周”至我院門診，食欲稍增加、大便次數(shù)2~3次，體重?zé)o明顯減輕既往病史、家族史等：既往有飲酒史、脂肪肝病史；否認(rèn)慢性肝炎史，否認(rèn)藥物過敏史，否認(rèn)家族性甲狀腺疾病史第3頁/共43頁神清，精神可雙眼無突出甲狀腺I~II腫大，雙側(cè)未聞及血管音，質(zhì)軟，未及結(jié)節(jié)HR100次/分手震顫（+）臨床體征第4頁/共43頁甲狀腺功能FT312.64pmol/L（2.80-7.10）FT435.70pmol/L（11.46-23.17）TSH<0.001IU/ml（0.35-5.50）TRAb20.5（<1.75U/L）；TPOAb76U/L（0~34IU/ML）血常規(guī)正常生化檢查第5頁/共43頁B超雙側(cè)甲狀腺彌漫性增大，血流豐富。甲狀腺上動脈流速：左95cm/s、右82cm/s影像學(xué)檢查綜上所述，患者被診斷為Graves甲亢第6頁/共43頁能立刻開始用藥么？Q第7頁/共43頁甲亢性肝損害的定義及發(fā)生機制Graves病可累及包括肝臟在內(nèi)的全身多個器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害發(fā)生機制甲狀腺激素的直接毒性作用甲亢高代謝導(dǎo)致肝臟相對的缺氧和肝臟營養(yǎng)不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影響肝內(nèi)各種酶的活力1.張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147 2.張芳,等.中國醫(yī)學(xué)研究與臨床,2008;6(8):49-54第8頁/共43頁甲亢性肝損害發(fā)生率高1268例甲亢患者進行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝損害，其中甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1文獻報道的甲亢性肝損害發(fā)生率為45%-90%2甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1.張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147 2.張芳,等.中國醫(yī)學(xué)研究與臨床,2008;6(8):49-54第9頁/共43頁甲亢性肝損害患者相關(guān)生化學(xué)指標(biāo)均顯著升高張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147N=503第10頁/共43頁肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程的延長而增加病程≥6個月的肝損害患者占整體肝損害的69.0%69.0%31.0%病程≥6個月張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147病程<6個月第11頁/共43頁甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147第12頁/共43頁初診為甲亢的患者應(yīng)行基線肝功能檢查，以指導(dǎo)合理用藥第13頁/共43頁肝功能

ALT94IU/L（4~44）AST72IU/L（10~42）ALP160IU/L（40~120）r-GT76IU/L（7~64）總膽紅素23.1mol/L（3.4~25.1）間接膽紅素19.1mol/L（0~20）白蛋白39g/L（32~55）患者肝功能檢查此例Graves甲亢患者被診斷為合并肝功能異常第14頁/共43頁為進一步排除肝臟本身疾病，復(fù)查HAV-IgM陰性；HBV全套：HBSAb(+)，余陰性；HCV病毒指標(biāo)陰性；抗HEV-IgG陰性；HEV-IgM陰性腹部B超提示輕度脂肪肝Graves’甲亢診斷明確，據(jù)上述檢查考慮肝功能異?？赡苁怯捎诩谞钕俣景Y導(dǎo)致肝功能異常患者肝臟功能的進一步排查第15頁/共43頁對Graves甲亢合并肝功能異常的患者應(yīng)如何合理選擇甲亢治療藥物？Q第16頁/共43頁不同的甲亢治療藥物誘發(fā)不同的肝損害1.MalozowskiS,ChiesaA.JClinEndocrinolMetab,2010;95(7):3161-31632.AydemirS,etal.IntJClinPract,2005;59(11):1304-1308PTU以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高1MMI以膽汁淤積為主2，主要表現(xiàn)為膽紅素升高第17頁/共43頁PTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMIWernerMC,etal.TheAmericanJournalofthemedicalsciences,1989;297(4):216-219第18頁/共43頁MMI誘導(dǎo)肝損傷多為輕度，而PTU多為重度RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267第19頁/共43頁PTU是美國第三位導(dǎo)致患者肝移植的藥物對美國器官共享網(wǎng)（UNOS）數(shù)據(jù)庫中1990-2002年間270例藥物誘導(dǎo)急性肝壞死的肝移植受者進行Cohort分析PTU誘導(dǎo)肝移植占整體藥物誘導(dǎo)肝移植的9.5%RussoMw,etal.LiverTransplantation,2004;10(8):1018-1023第20頁/共43頁不同年齡段，PTU誘發(fā)的重度肝損害發(fā)生率RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267重度肝損害包括：血氨異常、血氨升高、肝昏迷、肝壞死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆發(fā)性肝炎、急性肝功能衰竭、肝細(xì)胞損害、高氨血癥、血氨過多性腦病、肝移植、肝性腦病、肝毒性和亞急性肝功能衰竭第21頁/共43頁使用PTU后接受肝移植的患者中兒童占30%RivkeesSA,MattisonDR.IntJPediatrEndocrinol.

2009;2009:132041根據(jù)OPTN和UNOS數(shù)據(jù)庫對1990-2007年中23例PTU相關(guān)肝移植受者進行分析，其中兒童占30%沒有MMI相關(guān)的肝移植事件發(fā)生，無論兒童或是成人PTU相關(guān)肝移植患者中兒童占30%第22頁/共43頁不同年齡段，MMI的重度肝損害發(fā)生率均低于PTURivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267重度肝損害包括：血氨異常、血氨升高、肝昏迷、肝壞死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆發(fā)性肝炎、急性肝功能衰竭、肝細(xì)胞損害、高氨血癥、血氨過多性腦病、肝移植、肝性腦病、肝毒性和亞急性肝功能衰竭第23頁/共43頁FDA對PTU的安全性提出黑框警告！

如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因已觀察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠早期3個月或僅僅在妊娠前使用。FDA藥物不良事件報告系統(tǒng)1969-2009年間報告的重度肝損害病例數(shù)建議第24頁/共43頁予以忌碘飲食賽治15mgqd，護肝片4片tid因患者肝酶指標(biāo)升高，未超過標(biāo)準(zhǔn)值的三倍，考慮給予保肝治療的同時行抗甲狀腺藥物治療由于PTU可能導(dǎo)致肝酶升高，故選用賽治（甲巰咪唑）進行藥物治療

康忻5mgqd二周復(fù)查肝功能+血常規(guī)患者治療處方第25頁/共43頁2周后：肝功能水平：肝酶水平略有下降(ALT72IU/L；AST60IU/L；ALP152IU/L；r-GT65IU/L；總膽紅素19.6mol/L；間接膽紅素15.5mol/L；白蛋白37g/L）1月后：患者自覺癥狀較前略好轉(zhuǎn)甲狀腺功能：FT38.24pmol/L；FT420.04pmol/L；TSH0.001IU/ml肝功能：ALT60IU/L；AST35IU/L；AKP150IU/L；r-GT61IU/L；總膽紅素15.2mol/L；間接膽紅素13.4mol/L；白蛋白38g/L繼續(xù)賽治15mgqd，維持保肝治療；繼續(xù)每月隨訪甲功，每兩周隨訪肝功劑量調(diào)整第26頁/共43頁1月后：甲狀腺功能恢復(fù)到正常水平肝酶水平恢復(fù)正常賽治逐步減量、停保肝藥每2月?lián)坠λ秸{(diào)整藥量，適時增加優(yōu)甲樂維持甲功在正常水平劑量調(diào)整第27頁/共43頁藥物性肝損害如果發(fā)生，如何處理？Q第28頁/共43頁病例基本情況：女性，33歲就診原因：2011年3月因“怕熱多汗，一月內(nèi)體重下降3kg”于外院診治。T3、T4、FT3、FT4均升高、TSH降低，肝功能、血常規(guī)正常。給予他巴唑10mgtid+普奈洛爾10mgtid。服藥3周來我院診治既往病史、家族史等：患者否認(rèn)家族甲狀腺疾病史，否認(rèn)藥物過敏史第29頁/共43頁查體神清眼球無外突甲狀腺II腫大，雙側(cè)未聞及血管音，質(zhì)軟，未捫及結(jié)節(jié)HR120次/分手震顫（+）第30頁/共43頁生化檢查甲狀腺功能：FT39.90pmol/L（2.80-7.10）FT429.25pmol/L（11.46-23.17）TSH<0.001IU/ml（0.35-5.50）TRAb11.2（<1.75U/L）TPOAb28U/mL（0-34）肝功能：ALT138IU/L（4~44U/L）、AST94IU/L（10~42）、ALP172IU/L（40~120）、r-GT98IU/L（7~64）、總膽紅素19.6umol/L（3.4~25.1）、間接膽紅素15.4umol/L（0-6.8）

血常規(guī)正常

第31頁/共43頁影像學(xué)檢查B超提示雙側(cè)甲狀腺彌漫性增大，血流豐富第32頁/共43頁診斷Graves’甲亢藥物性肝損害（他巴唑）患者肝酶指標(biāo)升高，該采取什么措施？第33頁/共43頁是否立刻停藥？Q第34頁/共43頁藥物性肝損害的診斷ATD引起的肝損害多見于用藥后3個月內(nèi)有文獻報道，最早服藥1天內(nèi)發(fā)生，最長可在1年后發(fā)生藥物性肝損害甲亢性肝損害臨床及實驗室檢查肝損害的證據(jù)有有肝損害發(fā)生時間用藥前肝功能正常，用藥后異常；或用藥前異常用藥后進行性加重用藥前肝功異常停用抗甲藥物后可否逆轉(zhuǎn)可不可是否患其他影響肝功的臨床疾病無有，例如：導(dǎo)致急性肝損害的全身因素，如休克，敗血癥、中毒等慢性肝損、肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎是否同時使用其他肝毒性藥物無可能有第35頁/共43頁藥物性肝損害的診斷（1）亞臨床肝損害病人無相應(yīng)的癥狀，僅有肝功能異常，ALT升高幅度為正常上限的3倍以內(nèi)，持續(xù)時間較短其發(fā)生率高達30%（2）顯著肝損害

病人常有相應(yīng)癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害有關(guān)。實驗室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進行性加重第36頁/共43頁不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療保肝密切觀察肝功能情況，若進行性惡化則立即停藥ATD致肝功能受損的治療（亞臨床肝損害）第37頁/共43頁首診處方給予抗甲狀腺藥物等治療，賽治15mgqd+維生素B430mgqd+美托洛爾25mgqd+護肝片4片tid每二周復(fù)查肝功能+血常規(guī)每月根據(jù)甲狀腺功能水平調(diào)整藥物劑量患者肝酶指標(biāo)升高在標(biāo)準(zhǔn)值3倍以內(nèi)，為亞臨床肝損害。故先將他巴唑10mgtid改為賽治15mgqd，同時進行保肝治療，并密切隨訪肝功能狀況第38頁/共43頁根據(jù)生化水平判斷，患者肝功能指標(biāo)較前有明顯下降因此繼續(xù)維持賽治15mgqd，及口服保肝藥治療，密切觀察肝功能

二周后復(fù)診監(jiān)測肝功能：ALT72IU/LAST65IU/LALP160IU/L總膽紅素17.6umol/L間接膽紅素14.1umol/L第39頁/共43頁二周后復(fù)診監(jiān)測肝功能ALT52IU/LAST35IU/LALP168IU/L總膽紅素

13.6umol/L間接膽紅素

10.1umol/L甲狀