組胺受體拮抗劑

組胺受體拮抗劑第1頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二組胺的結(jié)構(gòu)4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=Nτ，N3=Nπ，側(cè)鏈N=Nα第2頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二組氨酸脫羧酶Histamine釋放組胺H1受體H3受體H2受體與不同受體結(jié)合組胺儲(chǔ)存酞茂異喹×支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導(dǎo)致紅腫水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活胃璧細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶反饋抑制組胺的合成和釋放，還抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和神經(jīng)肽的釋放，分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制Histidine肝素蛋白質(zhì)肥大細(xì)胞黏膜肥大細(xì)胞（mucousalmastcell）結(jié)締組織肥大細(xì)胞（connectivetissuemastcell）抗原抗體反應(yīng)毒素水解酶食物化學(xué)物品Ca2+GTPG-蛋白偶聯(lián)受體H4受體小腸、脾、甲狀腺和免疫活性細(xì)胞、可能具有免疫調(diào)節(jié)作用。第3頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二變態(tài)反應(yīng)也叫超敏反應(yīng)，是指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。改變了的反應(yīng)性過敏抗組胺藥（抗過敏藥）組胺脫羧酶抑制劑；阻斷組胺釋放；組胺H1受體拮抗劑；組胺H2受體拮抗劑第4頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二關(guān)于抗過敏藥（Antiallergicdrugs）2005年世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)公布了對(duì)30個(gè)國家進(jìn)行的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果:在這些國家的12億總?cè)丝谥?22%(2億5千萬人)患有IgE介導(dǎo)的過敏性疾病。美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20％～40％，已成為美國第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％～20％英國1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。第5頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二抗過敏藥分類：組胺酸脫羧酶抑制劑過敏介質(zhì)（組胺）釋放抑制劑組胺受體拮抗劑皮質(zhì)激素類藥物調(diào)節(jié)免疫類其它類：白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑

β2受體激動(dòng)劑肥粒大細(xì)細(xì)胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應(yīng)抗組胺第6頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二Piperoxan一.抗組胺藥N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine哌羅克生第一代抗組胺藥（80年代前）脂溶性高，易于通過BBB，有CNS抑制和鎮(zhèn)靜選擇性低，抗NE、抗5-HT、抗Ach、鎮(zhèn)痛、局麻第二代抗組胺藥（1981開始）克服第一代藥物的不足乙二胺類氨基醚類丙胺類哌嗪類哌啶類其他類第7頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二乙二胺類較弱的抗組胺作用中等中樞鎮(zhèn)靜胃腸道功能紊亂皮膚過敏CH2N→CHO氨基醚類苯基吡啶苯基對(duì)位取代苯噻吩苯基對(duì)位取代苯2-吡啶苯基對(duì)位取代苯第一代中樞鎮(zhèn)靜和抗膽堿明顯嗜睡、頭暈、口干、催眠胃腸道反應(yīng)低O和N間隔2-4個(gè)C原子叔胺N原子可存在脂肪胺或5，6元飽和含氮雜環(huán)S構(gòu)型活性＞R構(gòu)型活性丙胺類吸收迅速、代謝緩慢、作用持久作用強(qiáng)、用量少、副作用少鼻炎、皮炎、蕁麻疹、藥食過敏嗜睡、口渴、多尿抗組胺作用強(qiáng)、中樞作用弱構(gòu)型與活性同氨基醚類N→CO→C阿伐斯汀丙烯酸基選擇性不能過BBB三環(huán)類中樞作用明顯鎮(zhèn)吐和抗膽堿皮炎、鼻炎、蕁麻疹、惡心、嘔吐、失眠芳環(huán)鄰位相接P98P99P101P103Ar(Ar’)CH-代替ArCH2(Ar’)N-結(jié)構(gòu)特征與活性特性的關(guān)系第8頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二哌嗪類用Ar(Ar’)CHN-代替ArCH2(Ar’)N-，并將兩個(gè)N原子形成一個(gè)哌嗪環(huán)第二代抗組胺的典型代表吸收快、作用時(shí)間長(zhǎng)不易透過BBB未見心臟毒副作用選擇性作用H1受體，對(duì)Ach、5-HT受體作用小哌啶類1個(gè)芳環(huán)3個(gè)含氮雜環(huán)以C-N鍵連接兩個(gè)胍基N在叔胺、酰胺、芳香環(huán)中而穩(wěn)定弱堿性第二代抗組胺藥物，非鎮(zhèn)靜抗組胺藥的主要類型選擇性外周H1受體拮抗劑無中樞抑制作用無抗膽堿、無抗5-HT、無抗NE與受體結(jié)合解離均緩慢、藥效持久P106P109第9頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二第10頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二1乙二胺類曲吡那敏（Tripelennamine）Cetirizine*見效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間最長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜，第二代西替利嗪（仙特明）第11頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二2氨基醚類苯海拉明Diphenhydramine第12頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二鹽酸苯海拉明(了解)性質(zhì)：溶液呈弱酸性苯海拉明純品對(duì)光穩(wěn)定在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。被過氧化氫氧化，生成二苯甲酮，芐醇，苯甲酸及酚類物質(zhì)被過氧化氫和三氯化鐵反應(yīng)，生成2,3,5,6-四氯對(duì)苯醌，再水解得到2,5-二氯-3,5-二羥基對(duì)苯醌—共軛，紫外吸收叔胺，與生物堿試劑反應(yīng)用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥。也用于暈動(dòng)病的治療

與8-氯氨茶堿成鹽，得茶苯海明第13頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二3三環(huán)類異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（克敏能）

（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶Cyproheptadine第14頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二4丙胺類氯苯那敏（Chlorphenamine）阿司咪唑(息斯敏)(Astemizole)曲普利啶（Triprolidine）幾何異構(gòu)體，反＝1000順特非那定（敏迪）(Terfenadine)咪唑斯汀(皿治林)

（Mizolastine）第15頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽性質(zhì)：

味苦，與其它酸成鹽可改善味覺手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。1/90R(-)=(+),藥用(+)

吸收迅速，排泄緩慢，作用持久代謝：N-去甲基用途： 馬來酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥，副作用小，適用于小兒。副作用為嗜睡，口渴和多尿等。又名撲爾敏化學(xué)名：第16頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二二、抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵 合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6nm兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（Z）大第17頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二抗組胺藥副作用心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）抗組胺藥臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)氨酶升高皮疹體重增加嗜睡（一代）癲癇過敏性休克發(fā)音不清以80年代為界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪第二代長(zhǎng)效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪第三代：咪唑斯汀，具有獨(dú)特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用

與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、咪唑類（酮康唑）抗真菌藥合用時(shí)更易發(fā)生不良反應(yīng)第18頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二1.開瑞坦片(氯雷他定，先靈葆雅)31.66

2.息斯敏片（西安揚(yáng)森,阿司咪唑）29.19

3.仙特明片（比利時(shí)聯(lián)合化工集團(tuán),二鹽酸西替利嗪片）7.03

4.皿治林緩釋片（西安楊森咪唑斯?。?.55

5.欣民立膠囊（葛蘭素史克阿伐斯?。?.83

6.西可韋片（蘇州東瑞制藥有限公司，鹽酸西替利嗪）3.00

7.敏迪片（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司(揚(yáng)州制藥廠)特非那定）2.73

8.富馬酸酮替酚片2.08

9.撲爾敏片1.92

10.喜舒敏片（北京紫竹藥業(yè)氯苯那敏）1.78

臨床常用抗組胺藥第19頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二為預(yù)防性抗過敏藥,用于預(yù)防過敏性支氣管哮喘的發(fā)作。不良反應(yīng)有：可出現(xiàn)咽部和支氣管刺激癥狀、咳嗽及惡心,甚至誘發(fā)哮喘發(fā)作。注意事項(xiàng)：本品起效后可減少給藥次數(shù),如需停藥,需逐漸減量,絕對(duì)不能突然停藥。也是H1受體拮抗劑。多用于哮喘的預(yù)防和治療不良發(fā)應(yīng)：主要有嗜睡倦怠,胃腸道反應(yīng)等,長(zhǎng)期服用可增強(qiáng)食欲,進(jìn)而體重增加。色甘酸鈉(咽泰)（CromolynSodium）酮替芬（Ketotifen）三.過敏介質(zhì)釋放抑制劑LTD4、LTC4、5-HT、PGRF2a第20頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二為強(qiáng)效抗變態(tài)反應(yīng)和抗炎藥物。用于變態(tài)反應(yīng)引起的慢性皮膚炎癥,慢性或中度花粉癥等。不良反應(yīng)有:長(zhǎng)期使用可引起皮膚變薄和色素沉著,兒童長(zhǎng)期使用可影響生長(zhǎng)發(fā)育。四.皮質(zhì)激素類藥物第21頁，共22頁，2023年，2月20日，星期二ＯＰＣ葡多安：是一種強(qiáng)抗氧化劑,可有效預(yù)防過敏體質(zhì),本品無副作用。維生素Ｃ：當(dāng)人體接觸過敏物質(zhì)時(shí),維生素Ｃ可發(fā)揮抗