糖尿病酮癥酸中毒的藥物治療

糖尿病酮癥酸中毒的藥物治療第1頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)資料高血糖危象包括：糖尿病酮癥酸中毒（DKA）高血糖高滲綜合征（HHS）DKA和HHS是糖尿病的兩個(gè)重要的急性并發(fā)癥，在1型和2型糖尿病患者均可發(fā)生。第2頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)資料英國和瑞典1型糖尿病患者的DKA年發(fā)生率分別為13.6和14.9/1000名患者。美國罹患DKA的住院率在過去十年內(nèi)上升了30%。英國和美國的成人DKA死亡率低于1%，但在老年和嚴(yán)重疾病患者死亡率可高達(dá)5%。第3頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)資料糖尿病住院的患者中約1%會(huì)并發(fā)HHS，且HHS死亡率則高達(dá)10%左右，75歲以上的老年人為10%，85歲以上為35%。DKA也是兒童和青少年糖尿病患者的主要死因之一。第4頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)資料發(fā)展中國家的DKA及HHS發(fā)生率及死亡率更是居高不下?？夏醽咲KA的發(fā)生率在住院糖尿病患者中為8%，而死亡率高達(dá)30%。HHS的死亡率在發(fā)展中國家也高達(dá)5-20%。第5頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)資料中國缺乏全國性的有關(guān)高血糖危象的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。華西醫(yī)院1996-2005年間內(nèi)分泌科住院糖尿病患者急性并發(fā)癥(包括DKA、HHS、乳酸性酸中毒、糖尿病低血糖癥等)10年間的平均發(fā)生率為16.8％，總體上呈逐年上升趨勢。第6頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)資料在因急性并發(fā)癥入院的具體原因中：DKA最常見，占70.4％。低血糖為15.2％。HHS為12.2％。乳酸性酸中毒僅占2.2％。第7頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)病機(jī)制第8頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)病機(jī)制第9頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)病機(jī)制反向調(diào)節(jié)激素：胰升糖素、兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素及生長激素等。第10頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)DKA和HHS的臨床表現(xiàn)可有：多尿、多飲、多食、體重減輕、嘔吐、腹痛(僅DKA)、脫水、虛弱無力、意識(shí)模糊，最終陷入昏迷。體格檢查可發(fā)現(xiàn)有皮膚彈性差、Kussmaul呼吸(DKA)、心動(dòng)過速、低血壓、精神改變，最終昏迷(更常見于HHS)。第11頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)HHS還可表現(xiàn)為局灶神經(jīng)癥狀（偏盲和偏癱）及占位性表現(xiàn)（局灶性或廣泛性）。DKA患者常見（>50%）惡心、嘔吐和彌漫性腹痛，但HHS患者罕見。對腹痛患者需認(rèn)真分析，因?yàn)楦雇醇瓤梢允荄KA的結(jié)果，也可能是DKA的誘因(尤其在年輕患者)。如果脫水和代謝性酸中毒糾正后，腹痛仍不緩解，則需進(jìn)一步檢查。HHS與DKA相比，前者失水更為嚴(yán)重、神經(jīng)精神癥狀更為突出。第12頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)異常的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)血糖、BUN／Cr、血清酮體、電解質(zhì)(可以計(jì)算陰離子間隙)、滲透壓尿常規(guī)、尿酮體血?dú)夥治鲅Ｒ?guī)心電圖第13頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)第14頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二一般人群的藥物治療第15頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療原則DKA和HHS的治療原則：盡快補(bǔ)液以恢復(fù)血容量、糾正失水狀態(tài)，降低血糖，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，同時(shí)積極尋找和消除誘因，防治并發(fā)癥，降低病死率。主要治療方法包括：補(bǔ)液、胰島素、補(bǔ)鉀、補(bǔ)堿及磷酸鹽治療。第16頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液治療第17頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液治療補(bǔ)足液體會(huì)給小劑量胰島素治療帶來益處。嚴(yán)重DKA患者采用低滲、等滲及高滲液體進(jìn)行補(bǔ)液治療的效果，結(jié)果顯示并無顯著差異。低滲液體會(huì)引起利尿，在嚴(yán)重脫水患者，需采用等滲液體迅速補(bǔ)充血漿及細(xì)胞外液容量。第18頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液治療病情嚴(yán)重的患者，膠體或晶體溶液治療在減少死亡率方面無顯著差異。膠體液的成本較高，限制了膠體液的應(yīng)用。第19頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液治療DKA患者以500ml/h速度補(bǔ)液可有效達(dá)到目標(biāo)。5%和10%葡萄糖液輸注對維持血糖水平的作用比較顯示，10%的葡萄糖液輸注可顯著降低血酮并增高血糖水平，但對血液pH值及碳酸氫值無明顯效應(yīng)。第20頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液治療第21頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二胰島素治療第22頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二胰島素治療DKA緩解的標(biāo)準(zhǔn)包括血糖<11.1mmol/L，血酮<0.3mmol/L，血清HCO3-≥15mmol/L，靜脈血pH>7.3，陰離子間隙≤12mmol/L。需持續(xù)進(jìn)行胰島素輸注直至DKA緩解，不可完全依靠監(jiān)測尿酮值來確定DKA的緩解，因尿酮在DKA緩解時(shí)仍可持續(xù)存在。第23頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二胰島素治療HHS緩解的標(biāo)準(zhǔn)還包括滲透壓及精神神經(jīng)狀態(tài)恢復(fù)正常。DKA及HHS緩解且患者可以進(jìn)食時(shí)，可以改為胰島素皮下注射治療。已確診糖尿病的患者可給予DKA和HHS起病前的胰島素治療劑量。未用過胰島素的患者，起始可以給予0.5-0.8U/kg/d的不同的胰島素方案。第24頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)鉀治療82%的患者血鉀正?；蚋哐?，而隨著治療的進(jìn)行，63%的患者發(fā)生了低血鉀。極少見的情況下，DKA患者開始就表現(xiàn)為嚴(yán)重的低鉀血癥。補(bǔ)液治療應(yīng)和補(bǔ)鉀治療同時(shí)進(jìn)行，以防止發(fā)生心律失常、心臟驟停及呼吸肌麻痹。第25頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)鉀治療第26頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)堿治療第27頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)堿治療DKA患者接受碳酸氫鹽治療對改善心臟和神經(jīng)系統(tǒng)功能、降低血糖及緩解酮癥酸中毒并無優(yōu)勢，相反還會(huì)發(fā)生如低鉀血癥、組織攝氧量減少和中樞神經(jīng)系統(tǒng)酸中毒等一些不利的影響。對于pH<6.9的DKA患者，尚無使用碳酸氫鹽的隨機(jī)前瞻性研究的報(bào)道。第28頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)堿治療臨床上若患者無特別嚴(yán)重的酸堿代謝紊亂、不伴有休克或嚴(yán)重高鉀血癥，則不需進(jìn)行碳酸氫鹽治療。嚴(yán)重酸中毒的患者使用碳酸氫鹽時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，治療中加強(qiáng)隨訪復(fù)查，以防過量。第29頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二磷酸鹽治療第30頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二磷酸鹽治療前瞻性隨機(jī)研究未能證明補(bǔ)充磷酸鹽的治療對DKA的臨床結(jié)果有益處，而且過量補(bǔ)充磷酸鹽可引起嚴(yán)重的低鈣血癥。對HHS是否用磷酸鹽治療，尚無有關(guān)報(bào)告。第31頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二特殊人群的藥物治療第32頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二兒童糖尿病酮癥酸中毒的藥物治療第33頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)資料DKA是兒童糖尿病最常見的死亡原兇之一。新發(fā)l型糖尿病患兒DKA的發(fā)生率與地域、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況及發(fā)病年齡相關(guān)，年齡越小，DKA越多。各國報(bào)道不一，約15％~70％。第34頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二流行病學(xué)資料國內(nèi)尚缺乏多中心流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果：北京地區(qū)報(bào)道約為20％，浙江為43％。國外報(bào)道兒童2型糖尿病患者診斷時(shí)DKA的發(fā)生率可高達(dá)25％。北京兒童醫(yī)院6年來97例住院2型糖尿病兒童中，首次診斷糖尿病時(shí)DKA的發(fā)生率為7.4％。第35頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)兒童患者的DKA及HHS特征性表現(xiàn)可不典型，或以呼吸道感染、消化道癥狀、急腹癥等前來就診。因此對于不明原因的酸中毒、昏迷患者應(yīng)該首先了解有無糖尿病的病史，并做尿糖、血糖和電解質(zhì)檢查，及時(shí)確定有無DKA。第36頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)第37頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二治療兒童及青少年高血糖危象患者的治療過程與成人患者類似。第38頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液治療估計(jì)脫水程度輕度脫水有不易察覺的輕微唇舌干燥，可按50ml／kg口服補(bǔ)液。中度脫水表現(xiàn)為比較容易識(shí)別的唇舌干燥、皮膚彈性差，眼窩凹陷，按5％~7％計(jì)算補(bǔ)液量。重度脫水常伴休克表現(xiàn)，血清肌酐和紅細(xì)胞壓積增高是提示有效循環(huán)血容量嚴(yán)重不足的有效指標(biāo)，補(bǔ)液按7％~10％計(jì)算。第39頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液治療計(jì)算補(bǔ)液量：總量包括累積丟失量和維持量。含靜脈和口服途徑給予的所有液體量。累積丟失量(ml)=估計(jì)脫水百分?jǐn)?shù)(％)×體重(kg)×lOOO(ml)第40頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液治療維持量的計(jì)算：(1)體重法：維持雖(ml)=體重X每kg體重ml數(shù)(<10kg，80ml／kg；10~20kg，70ml／kg；~30kg，60ml／kg；~50kg，50ml／kg；>50kg，35ml／kg)。(2)體表面積法：維持量每日1200~1500ml／m2(年齡越小，每平方米體表面積液體量越多)。第41頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二補(bǔ)液療法48h均衡補(bǔ)液法，目前國際上推薦采用。傳統(tǒng)補(bǔ)液療法。第42頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二48小時(shí)均衡補(bǔ)液法每日液體總量一般不超過每日維持量的1.5~2倍?？傄后w張力約1/2張。補(bǔ)液總量=累積丟失量+維持量。第43頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二48小時(shí)均衡補(bǔ)液法快速補(bǔ)液：對于中、重度脫水的患兒，尤其休克者，最先給予生理鹽水10~20ml／kg，于30~60min以內(nèi)快速輸注擴(kuò)容，據(jù)外周循環(huán)情況可重復(fù)，但第一小時(shí)一般不超過30ml／kg。擴(kuò)容首選晶體液快速輸入，偶爾使用膠體液或其他擴(kuò)容劑。繼之以0.45％的生理鹽水輸入。對于輸含鉀液兄禁忌的患兒，盡早將含鉀液加入上述液體中，并逐漸減慢輸液速度，進(jìn)入序貫補(bǔ)液階段。第44頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二48小時(shí)均衡補(bǔ)液法序貫補(bǔ)液：48h均衡補(bǔ)入累積丟失液及維持液體。補(bǔ)液中根據(jù)監(jiān)測情況調(diào)整補(bǔ)充相應(yīng)的離子、含糖液等。第45頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二48小時(shí)均衡補(bǔ)液法補(bǔ)液舉例：中度脫水患兒，體重20kg，按5％脫水計(jì)算：累積丟失量為1000ml，維持量為1400ml/d，48h補(bǔ)液總量共計(jì)3800ml。每日補(bǔ)液1900ml，24h均勻輸入，每小時(shí)補(bǔ)入液體量為80ml。第1小時(shí)一般輸入生理鹽水，其后為半張含鉀鹽水，總液體張力為1/2~2/3張。第46頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二傳統(tǒng)補(bǔ)液療法按照先快后慢、先濃后淡、見尿補(bǔ)鉀的原則進(jìn)行。24h液體需要量=累積丟失量+生理維持量。累積丟失液量的1/2于前8~10h輸入，余量在后余的16h內(nèi)補(bǔ)足，補(bǔ)液張力為1/2張~等張。維持液以1/3張含鉀鹽水24h均勻輸入。繼續(xù)丟失液體的補(bǔ)充按照丟失多少補(bǔ)多少的原則進(jìn)行，一般給予含鉀1/2~1/3張鹽水輸入?；純嚎赡褪芸诜?，自由口服補(bǔ)充含鈉、鉀液體。第47頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二注意事項(xiàng)一旦發(fā)現(xiàn)腦水腫，立即采取以下措施：1)排除是由低血糖引發(fā)的癥狀。2)一旦發(fā)現(xiàn)如頭痛或脈搏變慢等癥狀立即給予甘露醇0.5~1.0g/kg（20%甘露醇2.5~5ml/kg，20分鐘內(nèi)）。3)首日限制靜脈補(bǔ)液量至總液量的1/3，72小時(shí)內(nèi)補(bǔ)足液體。4)患兒轉(zhuǎn)移至兒科重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）。5)一旦患兒病情穩(wěn)定，可行頭顱CT以排除其它診斷（如血栓形成、出血或梗死）。6)若治療2小時(shí)后無效果需重復(fù)同劑量甘露醇。7)詳細(xì)記錄病情。第48頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二老年糖尿病酮癥酸中毒的藥物治療第49頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療老年高血糖危象患者的治療措施與成人大致相同。臨床上凡接診因不明誘因胸悶、氣促、昏迷或腹痛伴頻繁嘔吐的老年患者，無論是否有糖尿病，均應(yīng)常規(guī)查血糖及尿酮體，在明確診斷之前，不能輸注大量葡萄糖液及糖皮質(zhì)激素，以免加重病情，延誤治療。第50頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療糾正脫水是搶救DKA及HHS的重要措施。老年人普遍存在器官老化退變，補(bǔ)液不足、大量胰島素可促使細(xì)胞外液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，可引起低血壓、休克、腎前性腎衰。補(bǔ)液過多過快則可引起肺水腫、心功能不全、全身水腫、腎臟負(fù)擔(dān)加重。第51頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療補(bǔ)液成分首選等滲液體，因低滲液體將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而不能補(bǔ)充血管內(nèi)和細(xì)胞外液，并可因血漿滲透壓下降過速誘發(fā)腦水腫。在糾正脫水狀態(tài)時(shí)，胃腸內(nèi)補(bǔ)液安全實(shí)用。第52頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療因老年DKA患者多為2型糖尿病，使用胰島素應(yīng)注意避免血糖下降過快，否則可能引起低血糖、腦水腫甚至腦疝發(fā)生，危及生命。由于脫水、尿少、酸中毒等因素可造成檢驗(yàn)血鉀不低而實(shí)際體內(nèi)缺鉀，當(dāng)血容量增加稀釋血鉀、靜滴胰島素及糾正酸中毒等促使細(xì)胞外鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，致血鉀明顯降低，在老年人有誘發(fā)心律失常甚至心源性猝死的危險(xiǎn)，故應(yīng)積極補(bǔ)鉀，并注意及時(shí)復(fù)查血鉀。第53頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療嚴(yán)重感染易并發(fā)心力衰竭、腦水腫、休克、急性腎功能衰竭等，而且使組織對胰島素敏感性降低，影響治療效果及疾病預(yù)后，必須應(yīng)用強(qiáng)有力的廣譜抗生素，及早控制感染。老年患者病情多較重，病變的器官較多，易合并多臟器功能衰竭，而多臟器功能衰竭常是DKA的直接死因。在治療中要盡量改善心、腦、腎等重要臟器的功能，防止重要臟器功能損害或衰竭，也是提高療效及搶救成功率的重要環(huán)節(jié)。第54頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二妊娠期患者糖尿病酮癥算中的藥物治療第55頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二影響及危害酮癥酸中毒的主要病理改變是嚴(yán)重脫水、酸中毒和電解質(zhì)紊亂。妊娠合并DKA對胎兒有顯著的影響。胎心監(jiān)護(hù)顯示胎心率基線的變異性差、持續(xù)的晚期減速、生物物理學(xué)評分低均提示胎兒窘迫。圍生兒死亡率高。妊娠早期并發(fā)DKA，胎兒畸形的發(fā)生率增加。第56頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療-補(bǔ)液補(bǔ)液發(fā)生酮癥酸中毒時(shí)，液體總丟失量可達(dá)體重的10％以上。一般認(rèn)為，妊娠合并DKA患者的液體丟失量高于非孕患者。因此，補(bǔ)液是搶救酮癥酸中毒首要而關(guān)鍵的措施。應(yīng)給予足夠的液體，恢復(fù)血容量，增加組織灌注，以促進(jìn)胰島素向外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)。通過增加腎臟血流的灌注，尿糖排出增加，達(dá)到降低皿糖的作用。第57頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療-補(bǔ)液酮癥酸中毒患者丟失的是低滲性液體，但應(yīng)補(bǔ)充等滲液體，如0.9％氯化鈉溶液或林格氏液。這樣易于恢復(fù)血容量，同時(shí)能避免應(yīng)用低滲性液體導(dǎo)致的細(xì)胞水腫加重，甚至發(fā)生腦水腫。林格氏液中含有鉀鹽，在補(bǔ)液初期應(yīng)慎用。平衡鹽中含有堿性成分，一般不用。第58頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療-補(bǔ)液妊娠期的補(bǔ)液量及速度與非孕期有所不同。非孕期第1個(gè)24小時(shí)補(bǔ)液量為4000—6000mL，甚至達(dá)8000mL。對于孕婦，尤其是伴有子癇前期或心血管疾病的患者，既要積極補(bǔ)液又要防止輸液量過大、速度過快，避免肺水腫及心功能衰竭的發(fā)生。建議根據(jù)孕婦的具體情況，在治療開始的2小時(shí)快速補(bǔ)充0.9％氯化鈉溶液1000mI；然后減慢補(bǔ)液速度，一般為250ml／時(shí)；血糖下降至11.2mmol／L以下時(shí)，可再次減慢輸液的速度。補(bǔ)液期間可進(jìn)食者，應(yīng)鼓勵(lì)飲水，并適當(dāng)減少輸液量。第59頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療-胰島素采用小劑量胰島素持續(xù)靜脈點(diǎn)滴可抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生和糖原分解，能有效地降低血糖，應(yīng)保證不問斷地應(yīng)用。如果血糖>13.9mmol／L，應(yīng)將胰島素加入0．9％氯化鈉溶液中，以初始4~6u／小時(shí)胰島素的速度持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。嚴(yán)密監(jiān)測血糖及酮體變化，每1~2小時(shí)檢查1次血糖和尿酮體。第60頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療-胰島素當(dāng)血糖<13.9mmol／L時(shí)，應(yīng)用5％葡萄糖溶液或5％糖鹽溶液，按2~3g葡萄糖加入1U胰島素持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，直至尿酮體陰性。對于可進(jìn)食者，餐前30分鐘皮下注射短效胰島素4~6U。補(bǔ)液期間，血糖不必降太快，維持在8~14mmol／L即可。應(yīng)避免大劑量胰島素的應(yīng)用，以免誘發(fā)低血糖和低鉀血癥。第61頁，共66頁，2023年，2月20日，星期二藥物治療-糾正電解質(zhì)紊亂由于酸中毒時(shí)鉀離子向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，酮癥酸中毒患者在治療前的血鉀通常正常或偏高。所以，開始治療的第1小時(shí)不需補(bǔ)鉀；除非是血鉀低于3.5mmo