更年期激素治療進(jìn)展史惠蓉

更年期激素治療進(jìn)展史惠蓉第1頁/共54頁更年期激素治療進(jìn)展第2頁/共54頁3流行病學(xué)資料據(jù)世界銀行1993年報(bào)告，1990年估計(jì)全世界50歲以上的婦女有4.67億，預(yù)計(jì)到2030年將增至12億。在中國，50歲以上的婦女已達(dá)到1.2億，預(yù)計(jì)到2030年，將增加到2.8億。許多婦女將有1/4～1/3的生命時(shí)期在絕經(jīng)后度過，由此而引發(fā)的健康問題日益受到關(guān)注。

第3頁/共54頁4更年期的各個(gè)階段絕經(jīng)前期（premenopausalperiod）圍絕經(jīng)期（perimenopausalperiod）

更年期（climacteric）

絕經(jīng)后期（postmenopausalperiod）更年期綜合征（climactericsyndrome）

絕經(jīng)過渡期（menopausaltransitionalperiod）絕經(jīng)（menopause）絕經(jīng)期（menopause

period

）第4頁/共54頁5圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期的概念圍絕經(jīng)期：卵巢功能開始衰退至絕經(jīng)后一年內(nèi)

始于41歲，歷時(shí)短至1～2年，長可10余年。絕經(jīng)后期：絕經(jīng)期以后的生命時(shí)期?！艚^經(jīng)過渡期：指從卵巢功能開始衰退至最后一次月經(jīng)之間的時(shí)期。最突出的表現(xiàn)為月經(jīng)減少?！艚^經(jīng)：最后一次月經(jīng)來潮，平均年齡49.5歲◆絕經(jīng)期：絕經(jīng)后一年內(nèi)。第5頁/共54頁6婦女圍絕經(jīng)期40歲后月經(jīng)開始不規(guī)律或出現(xiàn)更年期癥狀月經(jīng)停止1年月經(jīng)開始不規(guī)律或出現(xiàn)更年期癥狀最后一次月經(jīng)絕經(jīng)后一年內(nèi)絕經(jīng)過渡期絕經(jīng)

絕經(jīng)期圍絕經(jīng)期絕經(jīng)后期絕經(jīng)后的生命時(shí)期第6頁/共54頁7圍絕經(jīng)期變化的四個(gè)經(jīng)典關(guān)聯(lián)步驟

卵巢形態(tài)改變卵泡耗竭，體積縮小內(nèi)分泌變化

內(nèi)分泌功能逐漸減退；血循環(huán)中雌激素低水平靶組織改變相應(yīng)的臨床癥狀

求醫(yī)第7頁/共54頁8圍絕經(jīng)期的表現(xiàn)1.月經(jīng)紊亂2.全身癥狀3.泌尿、生殖道的改變4.心血管系統(tǒng)疾病5.骨質(zhì)疏松癥更年期婦女健康的大問題第8頁/共54頁9癥狀基本分程度評(píng)分0123潮熱出汗4無＜3次/天3～9次/天≥10次/天感覺異常2無有時(shí)經(jīng)常有刺痛，麻木，耳鳴等經(jīng)常而且嚴(yán)重失眠2無有時(shí)經(jīng)常經(jīng)常且嚴(yán)重、需服安定類藥焦躁2無有時(shí)經(jīng)常經(jīng)常不能自控憂郁1無有時(shí)經(jīng)常，能自控失去生活信心頭暈1無有時(shí)經(jīng)常，不影響生活影響生活與工作疲倦乏力1無有時(shí)經(jīng)常日常生活受限肌肉骨關(guān)節(jié)痛1無有時(shí)經(jīng)常，不影響功能功能障礙頭痛1無有時(shí)經(jīng)常，能忍受需服藥心悸1無有時(shí)經(jīng)常，不影響工作需治療皮膚蟻?zhàn)吒?無有時(shí)經(jīng)常，能忍受需治療臨床癥狀Kupperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)注：癥狀評(píng)分=基本分×程度評(píng)分；各項(xiàng)癥狀評(píng)分相加之和為總分。第9頁/共54頁10性激素治療（HormoneTherapy，HT）20世紀(jì)60年代：確立雌激素治療（ET）在臨床上的重要地位，為應(yīng)用HT的第一個(gè)高潮。70年代：由于雌激素替代治療（ERT）致子宮內(nèi)膜癌的副作用，HT進(jìn)入第一次低谷。80年代：建立雌、孕激素聯(lián)合療法，迎來了HT的第二個(gè)高潮。90年代：在美國曾將ET列入冠心病的Ⅱ級(jí)預(yù)防指南中，使HT進(jìn)入第二個(gè)高潮延續(xù)期。本世紀(jì)初：研究發(fā)現(xiàn)雌、孕激素聯(lián)合療法對(duì)冠心病無預(yù)防作用，使HT迅速陷入第二個(gè)低谷。第10頁/共54頁11HT存在爭議的問題HT適用于哪些婦女？什么時(shí)候應(yīng)用？如何應(yīng)用？如何監(jiān)測(cè)？如何調(diào)整？有其他供選擇的措施嗎？還有哪些問題待于進(jìn)一步研究？

第11頁/共54頁122004/2005HT臨床應(yīng)用指南美國婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)特別工作組：激素治療（2004.10）；美國、澳大利亞、荷蘭專家組：絕經(jīng)后激素治療的臨床實(shí)踐指導(dǎo)（2005.5）；歐洲男女更年期協(xié)會(huì)2004/2005關(guān)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后激素補(bǔ)充治療的立場聲明：更年期醫(yī)學(xué)（2005.5)；國際絕經(jīng)協(xié)會(huì)執(zhí)行委員會(huì)的立場聲明：絕經(jīng)過渡期與絕經(jīng)后激素治療指導(dǎo)（2005.5）；中華婦產(chǎn)科分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組：激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2004.4）第12頁/共54頁13指南要點(diǎn)中到重度絕經(jīng)癥狀應(yīng)選用HT處理；全身或局部應(yīng)用HT均可有效處理泌尿生殖道萎縮問題；對(duì)有絕經(jīng)癥狀的婦女，首選HT預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥性骨折有效；為保護(hù)子宮內(nèi)膜需要加用孕激素（孕激素可用于調(diào)整或預(yù)防子宮出血，預(yù)防子宮內(nèi)膜增生和癌）；第13頁/共54頁14植物雌激素不能用做ET的替代物；絕經(jīng)后HT增加靜脈血栓(VT)危險(xiǎn)，尤其在最初1～2年內(nèi)。對(duì)VT有高危險(xiǎn)的婦女，可選用經(jīng)皮途徑；年輕健康的絕經(jīng)后婦女使用HT心血管疾?。–VD）的危險(xiǎn)依然未知，尚待研究；年輕絕經(jīng)后婦女應(yīng)用HT可能減少老年癡呆癥的危險(xiǎn)，尚需臨床證明；指南要點(diǎn)第14頁/共54頁15HT是否少量增加乳癌的危險(xiǎn)或者促進(jìn)原先已存在腫瘤的生長，尚待研究；利維愛在處理絕經(jīng)癥狀，預(yù)防骨丟失的作用與雌激素相同，且可以改善性能力；雷諾昔芬預(yù)防椎體骨丟失和骨折，可能減少乳腺癌的危險(xiǎn)；沒有必要限制HT的期限，醫(yī)生和婦女應(yīng)該每年基于個(gè)體的需要、愿望和可得到的最好的證據(jù)，知情同意，權(quán)衡利弊，決定是否停用HT。指南要點(diǎn)第15頁/共54頁16HT應(yīng)用原則根據(jù)不同個(gè)體卵巢功能衰退的狀況，性激素缺乏的具體情況及由此而引起的不同臨床表現(xiàn)，針對(duì)性地進(jìn)行生理性補(bǔ)充。用藥的目的是：緩解癥狀，延緩相關(guān)退化性疾病的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長健康壽命，而不引起重要的不良反應(yīng)。第16頁/共54頁17HT適應(yīng)證絕經(jīng)癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量：

HT對(duì)血管運(yùn)動(dòng)功能不穩(wěn)定癥狀有特效，神經(jīng)精神癥狀可能有效需要防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥：

低骨量、骨質(zhì)疏松癥、多次骨折，骨質(zhì)疏松的高危人群萎縮性泌尿生殖道問題第17頁/共54頁18HT禁忌證乳癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、腦膜瘤原因不明的陰道出血嚴(yán)重肝、腎疾病近6個(gè)月內(nèi)血栓栓塞性疾病紅斑狼瘡、耳硬化等血卟啉癥第18頁/共54頁19HT慎用情況子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥嚴(yán)重高血壓、糖尿病及高甘油三酯等血栓栓塞史、血栓形成傾向者及嚴(yán)重的下肢靜脈曲張等膽囊疾病、偏頭痛、癲癇、哮喘、垂體PRL瘤等嚴(yán)重的乳腺增生性疾患乳癌家族史第19頁/共54頁20HT應(yīng)用模式單用雌激素：適用于已切除子宮，不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜者單用孕激素：

多用于絕經(jīng)過渡期合用雌、孕激素：適用于有完整子宮的婦女（序貫合用、聯(lián)合并用）合用雌、雄激素： 適用于不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的婦女合用雌、孕、雄激素：適用于有完整子宮、并需加用雄激素者第20頁/共54頁21HT藥物－雌激素第21頁/共54頁22天然雌激素包括：

雌二醇（E2）、雌酮(E1)及其結(jié)合物、雌三醇(E3)、結(jié)合馬雌激素合成類雌激素主要有：

己烯雌酚（DES）、乙炔雌二醇（EE）、乙炔雌二醇三甲醚、乙炔雌三醇環(huán)戊醚HT藥物－雌激素第22頁/共54頁23劑型商品名劑量/片或其他單位(mg)E2(g/mL)E1(g/mL)

口服片結(jié)合雌激素*倍美力0.3，0.62520～30，30～5025，153硫酸哌嗪雌酮Ortho-Est0.62530～40125微粉化E2Estrace1，230～50，60150，255戊酸雌二醇*Progynon1，240～50，60～70160，185～300乙炔雌三醇環(huán)戊醚*尼爾雌醇1，2，5乙炔雌二醇*0.005雌激素常用途徑、劑型、劑量與相應(yīng)血E2、E1水平第23頁/共54頁24劑型商品名劑量/片或其他單位(mg)E2(g/mL)E1(g/mL)

經(jīng)皮貼膜E2*得美素，更樂0.025**0.050**20～30，30～6030，40涂抹膠E2*愛斯妥凝膠1.5，3.068±27，103±4090，45～155皮埋片E2Estrace25，5050～70，100～12030，72

經(jīng)陰道結(jié)合雌激素霜*結(jié)合雌激素霜*1.25/2g33±773±9E2環(huán)Estring10040～50微粉化E2*0.025E3栓*Ovestin0.5

鼻噴型（略）*國內(nèi)已有或曾有；**每日向體內(nèi)釋放量雌激素常用途徑、劑型、劑量與相應(yīng)血E2、E1水平第24頁/共54頁25HT藥物－孕激素第25頁/共54頁26天然孕激素：

孕酮合成孕激素：

醋甲羥孕酮（MPA）、醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）、地屈孕酮、醋甲孕酮、醋酸氯地孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮（NET）、左炔諾孕酮(LNG)口服孕激素：孕酮膠丸、合成孕激素片劑非腸道孕激素：

左炔諾孕酮宮內(nèi)環(huán)、注射用孕酮油劑HT藥物－孕激素第26頁/共54頁27HT藥物－雄激素天然雄激素：睪酮（T）、雄烯二酮（A）、雙氫睪酮（雙氫T）、去氫表雄酮（DHEA）合成雄激素：甲基睪酮片口服DHEA丸，A、T、雙氫T凝膠，T皮埋片第27頁/共54頁28組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑STEAR7-甲異炔諾酮（替勃龍）通過選擇性地作用于組織調(diào)節(jié)雌激素作用；改善陰道萎縮癥狀；改善情緒，提高性欲；預(yù)防骨質(zhì)疏松，不刺激子宮內(nèi)膜和乳腺組織；全面緩解絕經(jīng)后婦女更年期癥狀和預(yù)防骨質(zhì)疏松的第一選擇。

第28頁/共54頁29替勃龍及其代謝產(chǎn)物對(duì)硫酸酯酶的

抑制作用呈組織選擇性第29頁/共54頁30替勃龍與SERMs、雌激素、EPT對(duì)絕經(jīng)后婦女各種組織的作用第30頁/共54頁31替勃龍與安慰劑組副反應(yīng)第31頁/共54頁32替勃龍和連續(xù)聯(lián)合EPT副反應(yīng)的比較替勃龍發(fā)生乳房觸痛和陰道出血的比例明顯更低。第32頁/共54頁33HT與子宮出血高EP低EPE2＋NETA安慰劑第一年平均出血次數(shù)7.72.84.60.1平均每次出血的天數(shù)3.42.84.72.5每個(gè)婦女1年中出血的天數(shù)總天數(shù)25.98.020.80.2點(diǎn)滴出血天數(shù)19.05.116.10.2少量出血天數(shù)4.91.72.90.0中量出血天數(shù)1.50.71.30.0多量出血天數(shù)0.50.50.50.0第33頁/共54頁34高EP低EPE2＋NETA安慰劑第二年平均出血次數(shù)6.42.32.20.0平均每次出血的天數(shù)2.63.15.20.0每個(gè)婦女1年中出血的天數(shù)總天數(shù)16.77.311.20.0點(diǎn)滴出血天數(shù)9.74.76.80.0少量出血天數(shù)5.11.43.00.0中量出血天數(shù)1.80.61.10.0多量出血天數(shù)0.10.60.30.0HT與子宮出血第34頁/共54頁35調(diào)整雌/孕激素比例，降低雌激素劑量，增加孕激素劑量和改變?cè)屑に胤N類孕激素撤退或萎縮法改變方案，從連續(xù)聯(lián)合至序貫方案宮內(nèi)使用左炔諾孕酮環(huán)必要時(shí)手術(shù)與HT有關(guān)的異常出血的治療第35頁/共54頁36HT與腫瘤HT與乳腺

絕經(jīng)后婦女使用激素治療達(dá)5年以上，乳腺癌危險(xiǎn)少量增加；雌激素加用孕激素的方案對(duì)乳腺密度影響較大，引起乳腺疼痛的發(fā)生率也相對(duì)高些；其次是單用雌激素，替勃龍影響較小。HT與宮頸癌

Hunt（1987）認(rèn)為外源性雌激素不增加宮頸癌的發(fā)病危險(xiǎn)；Lacey（2000）認(rèn)為雌激素是宮頸腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素；目前的共識(shí)認(rèn)為，對(duì)宮頸鱗癌患者，若無其它禁忌證，經(jīng)與患者良好溝通和權(quán)衡利弊之后，可以采用HT。第36頁/共54頁37HT與子宮內(nèi)膜癌

HERS和WHI研究結(jié)果證實(shí)雌激素加孕激素的HT方案并不增加內(nèi)膜癌的發(fā)病危險(xiǎn)；Kurtay（2004）發(fā)現(xiàn)替勃龍使用者內(nèi)膜厚度最接近絕經(jīng)后萎縮狀態(tài)，推論使用替勃龍激素替代可能比其他方案安全。HT與卵巢癌

早期的觀察性研究似乎傾向于HT對(duì)卵巢癌有益，而近期的一些研究表明HT可能輕微增加卵巢癌的危險(xiǎn)；Coughln綜合15篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)HT輕微增加卵巢癌危險(xiǎn)，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（RR＝1.1，95％CI0.9～1.3）。HT與腫瘤第37頁/共54頁38正確應(yīng)用性激素療法要點(diǎn)嚴(yán)格掌握HT的適應(yīng)證，避免濫用掌握應(yīng)用HT的時(shí)機(jī)劑量適合婦女的需要，克服“恐懼”心理標(biāo)準(zhǔn)化的基本方案與個(gè)體化相結(jié)合第38頁/共54頁39利維愛臨床治療常見問題第39頁/共54頁401.子宮肌瘤患者是否能用利維愛？一項(xiàng)為期3年的研究：子宮肌瘤直徑分別為<2cm及2-5cm的兩組婦女，每日2.5mg的利維愛。結(jié)果:肌瘤大小與治療前無明顯差異。

建議:肌瘤<3cm可以使用，定期檢測(cè)；肌瘤>4cm的患者，若絕經(jīng)癥狀嚴(yán)重，應(yīng)權(quán)衡利弊短期使用，并做好檢測(cè)（每3-6個(gè)月檢查一次），若發(fā)現(xiàn)肌瘤生長速度較快，應(yīng)停止使用。OdysseasGregoriouetal.Maturitas2001;40:95-99第40頁/共54頁41研究顯示，對(duì)于卵巢切除的子宮內(nèi)膜異位癥患者，服用利維愛一年，2.5mg/日，其盆腔疼痛發(fā)生率低于E2/MPA使用者。L.Fedeleetal.Maturitas1999;32:189-1932.子宮內(nèi)膜異位癥使用利維愛第41頁/共54頁3.利維愛對(duì)血壓和心率的影響A.Cagnaccietal.Maturitas2004;48:155-160**P<0.0001vs治療前*研究顯示，利維愛不會(huì)影響健康婦女的血壓，還可降低其24小時(shí)心率。第42頁/共54頁43對(duì)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)早期的婦女來說，激素治療不會(huì)增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)，甚至還會(huì)帶來有利影響。對(duì)于年齡較大，且已確診患有動(dòng)脈硬化等心血管疾病的婦女來說，不建議進(jìn)行激素治療。對(duì)于年齡較輕，動(dòng)脈血管內(nèi)皮完好的婦女來說，可在指導(dǎo)下進(jìn)行激素替代治療。建議：卒中、有血栓風(fēng)險(xiǎn)者嚴(yán)重禁用利維愛。AmosPinesetal.IMS20064心血管疾病患者是否可使用利維愛？第43頁/共54頁44

5.乳腺癌患者可否使用利維愛？研究表明，對(duì)有乳腺癌病史的絕經(jīng)婦女使用2.5mg/日的利維愛，并進(jìn)行平均為期61個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)利維愛不增加乳腺癌的復(fù)發(fā)率。乳腺癌術(shù)后只要有癥狀，可以用利維愛治療，以提高生活質(zhì)量。利維愛對(duì)乳腺影響很小，并且影響乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素很多，激素治療只是其中很小的一部分。第44頁/共54頁45

6.圍絕經(jīng)期婦女是否能使用利維愛？不作為一線藥物推薦，由于圍絕經(jīng)期婦女本身月經(jīng)周期不規(guī)則，容易出血，從而引起依從性不佳。不是絕對(duì)禁忌，若有需求，可考慮使用。第45頁/共54頁46

7.服藥期間發(fā)生出血時(shí)處理方法用藥前應(yīng)先做子宮檢查，排除用藥的絕對(duì)禁忌癥。用藥中若出現(xiàn)出血，可先停藥。停藥后若出血停止，可觀察或復(fù)查B超，決定是否繼續(xù)服藥；若停藥后出血淋漓不凈，則應(yīng)做進(jìn)一步檢查，排除其他原因。第46頁/共54頁478.乳房脹痛利維愛不刺激乳腺，引起的乳房脹痛、疼痛率低于EPT?？稍谥委熼_始時(shí)和患者說明可能有此情況發(fā)生。若治療中出現(xiàn)該情況，可酌情減量或停藥。P.Kenemansetal.Maturitas2005;51:21-28第47頁/共54頁489.利維愛對(duì)體重的影響研究顯示，服用替勃龍1年后體重輕微增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而對(duì)照組體重明顯增加。絕經(jīng)后可通過飲食和鍛煉來控制體重，治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡體重增加與癥狀嚴(yán)重程度的利弊。第48頁/共54頁4910.痤瘡、多毛癥狀目前未見文獻(xiàn)報(bào)道利維愛會(huì)引起痤瘡或多毛，臨床上絕大多數(shù)婦女無此癥狀。若