現(xiàn)代有機合成化學(xué)第

現(xiàn)代有機合成化學(xué)第第1頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.1.1活潑亞甲基化合物的烴基化1.活潑亞甲基化合物的定義

當(dāng)一個飽和碳原子上連有硝基、羰基、氰基、酯基、苯基等吸電子基團時，這個碳原子上的氫被致活了，因此這類化合物叫做活潑亞甲基化合物。

第2頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一給電子基團：電負性比氫小的吸電子基團：電負性比氫大的有機化合物中一些常見原子及取代基的電負性大小次序:-N+R3>-NO2>-COOH>-COOR>-CO>-F>-Cl>Br>-I>-OCH3>-NHCOCH3>-C6H5>-CH=CH2>

H

>-CH3>-C2H5>-CH(CH3)2>-C(CH3)3第3頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.活潑亞甲基化合物的性質(zhì)

①活潑亞甲基化合物由于吸電子基的誘導(dǎo)效應(yīng)，使得α-碳上的氫具有一定的酸性，可以解離而生成碳負離子，通常稱為烯醇負離子。

常見的能使α-氫活化的基團，其活化作用的大小順序大致如下：

當(dāng)一個碳上連有兩個這樣的基團時，這個碳上的氫就更加活潑，也就表現(xiàn)出有更大的酸性。

-NO2>-COR>-SO2R>-COOR=CN>-SOR>-Ph第4頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

②由于烯醇負離子的α-碳上和氧上都帶有部分負電荷，所以作為親核試劑，它也是兩可的，既可以用碳進攻R-X，也可以用氧進攻R-X。

由于活潑亞甲基化合物的酸性甚至比醇的酸性還強，因此它們與醇鈉的無水醇溶液作用即可形成一定濃度的烯醇負離子。通常是碳上優(yōu)先烴基化，碳原子的親核性大于氧原子。第5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.影響活潑亞甲基化合物烴基化的因素A.堿的影響

叔丁醇鉀特別適用于酸性適中活潑亞甲基的烴基化。對于那些酸性較弱的活性亞甲基化合物，則需用更強的堿，如氨基鈉的液氨溶液等作催化劑。第6頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

不對稱的二酮在過量的堿存在下，可生成兩種不同的雙負離子，當(dāng)與烷基化試劑反應(yīng)時，往往以一種烴基化產(chǎn)物為主，即烴基首先進入取代基較少的α-碳。第7頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

常用的烴化劑是鹵代物。伯鹵烷、仲鹵烷、烯丙基鹵、芐鹵等反應(yīng)結(jié)果較好。叔鹵烷則主要發(fā)生消除反應(yīng)。

B.烴基化劑的影響

選用伯鹵烷為烴基化劑，可以得到較多的碳烴基化產(chǎn)物。

若采用非堿性的氟化硼或過氯酸銀作催化劑，則叔鹵代烷亦可順利進行烷基化反應(yīng)。第8頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

不同鹵素的RX相比，反應(yīng)活性如下：RI>RBr>RCl

C.溶劑的影響

在非質(zhì)子極性溶劑中，氧上烴基化比例增加；在質(zhì)子溶劑或非極性溶劑中，碳上烴基化比例增加。

溶劑碳烴基化產(chǎn)物氧烴基化產(chǎn)物

HMPA（六甲基磷酰胺）15％83％

THF（四氫呋喃）94％0％

t-BuOH（叔丁醇）94％0％第9頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

D.金屬離子的影響

與烯醇負離子配對的金屬離子的種類，對烴基化位置也有影響。以Li＋、Na＋、K＋相比，Li＋與烯醇負離子結(jié)合最牢，K＋最不牢，Na＋居中。這就是說烯醇鋰鹽最有利于碳上烴基化。

3.1,3-二羰基化合物的烴基化

最常用的1,3-二羰基化合物有：

A.β-酮酸酯：如β-丁酮酸乙酯，即乙酰乙酸乙酯

B.

丙二酸酯：如丙二酸二乙酯（C2H5OOCCH2COOC2H5）

C.β-二酮：即RCOCH2COR。第10頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

通常都是在乙醇中用C2H5ONa或C2H5OK將它們轉(zhuǎn)化成烯醇鹽，然后與鹵代烷發(fā)生烴基化反應(yīng)，即在α-C上引入烴基。

β-酮酸酯的烴基化產(chǎn)物經(jīng)水解再受熱脫羧，可轉(zhuǎn)化成酮。（1）β-酮酸酯的烴基化第11頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

常把β-酮酸酯的烴化物在稀酸中水解，或先在稀堿中水解，然后酸化，最后脫羧得產(chǎn)物酮的過程稱為酮式分解。

若將β-酮酸酯的烴化物在較濃的堿液中水解，OH－會進攻羰基并促使羰基與α-C之間鍵斷裂，再經(jīng)酸化后得羧酸，所以常把β-酮酸酯的這種分解稱為酸式分解。第12頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一反應(yīng)歷程：δ+δ-第13頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

β-酮酸酯在發(fā)生酸式分解的同時，不可避免地要發(fā)生酮式分解，以致羧酸的收率不如利用丙二酸酯的好。所以若以β-酮酸酯為原料時，主要應(yīng)用它的酮式分解反應(yīng)。酸式分解并不是絕對不用，特別是在α-位有二個取代基時，酸式分解也能有較好的收率。

第14頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一(2)丙二酸酯的烴基化

丙二酸酯的烴基化常在乙醇鈉的乙醇溶液中進行；因其酸性不太強，氧上取代的競爭反應(yīng)不嚴重，故除可用鹵代烷作烴基化劑外，也可用磺酸酯作烴基化劑?！?5頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

丙二酸酯的烴基化產(chǎn)物經(jīng)水解再受熱脫羧，可轉(zhuǎn)化成羧酸。

丙二酸酯和β-酮酸酯既可發(fā)生一烴基化，也可發(fā)生二烴基化反應(yīng)。但丙二酸酯的烴基化產(chǎn)物只能分解成酸而不能得到酮。第16頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一第17頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一第18頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一（3）β-二酮的烴基化

β-二酮與β-酮酸酯、丙二酸酯類似，也能發(fā)生烴基化而生成相應(yīng)的烴基化產(chǎn)物。21第19頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一(4)其它活潑亞甲基化合物的烴基化

含有其它致活基團（如CN、Ph、SO、SO2等）的活潑亞甲基化合物的烴基化反應(yīng)與1，3-二羰基化合物的相似。

第20頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.1.2由烯胺的烴基化反應(yīng)形成碳碳單鍵1.烯胺的制備

這是一個可逆反應(yīng)，并且逆反應(yīng)極易進行。因此制備烯胺時，必須有脫水劑（例如無水碳酸鉀、對甲苯磺酸）存在，或者用共沸蒸餾法將反應(yīng)生成的水不斷帶出。

酮、醛與仲胺在酸催化下縮合得到相應(yīng)的烯胺(enamine)第21頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一第22頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一烯胺的結(jié)構(gòu)與烯醇負離子相類似，也是一個兩可親核試劑。烯胺的這種結(jié)構(gòu)，可用共振結(jié)構(gòu)式表示如下:

β-取代亞銨鹽烯基季銨鹽a-取代醛酮原來的醛或酮第23頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

制備烯胺時，可以用脂肪仲胺(如二甲胺)，但更常用環(huán)狀仲胺(如四氫吡咯、嗎琳等)。

兩個α-C上取代基數(shù)目不同的不對稱酮與仲胺作用時，主要生成取代較少的烯胺。當(dāng)a-碳上連有較大基團時，空間位阻妨礙了N與π軌道的共平面。第24頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

烯胺烴基化主要是用活潑的鹵代物(如碘甲烷、芐基鹵、烯丙基鹵、α-鹵代酸、α-鹵代醚等)為烴基化劑。

當(dāng)酮通過形成烯胺進行二烴基化時，第二個烴基進入取代基較少的位置。

斯托克（Stork）反應(yīng)。以伯鹵烷、仲鹵烷為烴基化劑，烯胺的烴基化主要發(fā)生在親核的氮上；叔鹵烷則更加不宜使用，因為烯胺的堿性將使叔鹵烷發(fā)生消除反應(yīng)。第25頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一ExercisesAdvantages不需要加堿，避免了醛酮的自身縮合反應(yīng)；一烴基化產(chǎn)物的收率較高；反應(yīng)的區(qū)域選擇性較高，主要是烴基進入取代基較少的碳上。第26頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

若將醛或酮先轉(zhuǎn)化成烯胺的金屬鹽，然后再烴基化，可以提高碳烴基化產(chǎn)物的收率。

以烯胺鎂鹽進行烴基化，即使用簡單的鹵烷作烴基化劑，也能得到較好的收率。第27頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.1.3用有機銅試劑的取代反應(yīng)形成碳碳單鍵有機銅化合物是在研究應(yīng)用有機鎂化合物時發(fā)現(xiàn)的。一價鹵化銅能有效的催化格氏試劑和α,β-烯酮的反應(yīng)，1,4-加成產(chǎn)物。至到1966年，House等人通過實驗證實有機酮化合物的存在。

有機銅大致可分為烴基銅RCu和二烴基銅鋰R2CuLi兩大類。(1)二烴基銅鋰的制備和用途反應(yīng)的通式第28頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

第29頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

若利用混合型銅鋰試劑如(RO)RCuLi，(RS)RCuLi，不僅可提高R一基團的利用率，而且反應(yīng)完成后，雜基團已轉(zhuǎn)變成ROH，RSH，故極易分離。

二烷基銅化鋰與伯鹵代烷能順利反應(yīng)，仲鹵代烷次之，叔鹵代烷幾乎不能反應(yīng)。

制備叔烷基與伯烷基相聯(lián)的產(chǎn)物，必須用叔烷基的銅化鋰試劑與伯鹵代烷反應(yīng)。第30頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

二烴基銅化鋰與具旋光活性的鹵代烷反應(yīng)優(yōu)先獲得構(gòu)型逆轉(zhuǎn)產(chǎn)物。

銅離子對鹵代烷進行親核取代，生成“三烷基銅”中間體，并使構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，繼而中間體分解，保持構(gòu)型地生成取代產(chǎn)物。

第31頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.2通過芳香取代反應(yīng)形成碳碳單鍵2.2.1費里德一克拉夫茨(Friedel-Crafts)反應(yīng)第32頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)的特點：

①易發(fā)生重排反應(yīng)，不適合制備長的直鏈烷基苯。30%70%由于正氯丙烷與三氯化鋁作用生成異丙基正離子要得到不重排產(chǎn)物，應(yīng)使用較弱的催化劑FeCl3，或在較低的溫度下進行反應(yīng)，但此時反應(yīng)較慢。第33頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一②不易控制在一元取代階段，常常得到一元、二元、多元取代產(chǎn)物的混合物。要得到純的一元取代產(chǎn)物，應(yīng)使用過量的苯。

Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)對芳香化合物的要求：苯環(huán)上有強吸電子基團如硝基、磺酸基、羧基、?；?氨基時，不發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)；鹵代烴(烷基化試劑)的活性次序：RCl>RBr>RI；乙烯式鹵代烴和鹵代苯不能用作烷基化試劑。第34頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一第35頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.2.2在芳環(huán)上形成碳碳單鍵的其他反應(yīng)（1）氯甲基化

苯及其衍生物在無水ZnCl2催化下與甲醛(或多聚甲醛)和濃鹽酸(或干HCl)作用，芳環(huán)上的氫可被CH2Cl取代，又叫布蘭克反應(yīng)。第36頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

（2）甲酰化咖特曼一科赫反應(yīng)

在費-克反應(yīng)催化劑或強酸存下由苯、烷基苯、聯(lián)苯、烷基聯(lián)苯等芳烴，與一氧化碳和氯化氫作用所發(fā)生的環(huán)上氫被甲?；〈煞既┑姆磻?yīng)。維爾斯邁爾-哈克反應(yīng)可用CO和HCl在配位絡(luò)合劑CuCl中，使CO溶于反應(yīng)體系，在苯環(huán)上引進甲?；?。第37頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.3.1α,β-不飽和羰基化合物的共軛加成

α,β-不飽和羰基化合物由于羰基的極性和共軛鏈電荷分布疏密的交替性，羰基碳和β-碳帶部分正電荷。當(dāng)親核試劑與它作用既可加到羰基碳上（1,2-加成），又可加到β-碳上（1,4加成，又稱為共軛加成)。2.3通過碳碳重鍵的加成形成碳碳單鍵第38頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

在通常的反應(yīng)條件下，共軛加成的平衡常數(shù)大于1，2-加成的平衡常數(shù)，所以α,β-不飽和羰基化合物與弱的或中等強度的親核試劑相作用，或者與活潑亞甲基化合物所形成的碳負離子相作用，主要生成共軛加成產(chǎn)物，有時跟反應(yīng)條件有關(guān)。1,2-加成是動力學(xué)控制產(chǎn)物，而1,4-加成是熱力學(xué)控制產(chǎn)物。第39頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

α,β-不飽和羰基化合物與強親核試劑金屬氫化物或有機金屬化合物相作用，主要生成羰基加成產(chǎn)物（1,2-加成）對于位阻較大時，乙基進攻β碳原子。第40頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

α,β-不飽和羰基化合物與碳負離子給予體(堿作用下的活潑亞甲基化合物、烯胺等)發(fā)生加成反應(yīng)，反應(yīng)的結(jié)果是碳負離子加到β碳上，而α碳原子上則加上一個H。2.3.2邁克爾(Michael)加成反應(yīng)Michael反應(yīng)是美國化學(xué)家ArthurMichael于1887年發(fā)現(xiàn)的。是迄今為止最為廣泛應(yīng)用的碳-碳鍵形成方法之一。

反應(yīng)通式第41頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

二噁烷Example：第42頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

烯胺是邁克爾反應(yīng)常用的另一類碳負離子給予體。不對稱的酮通過形成烯胺與α,β-不飽和羰基化合物作用時，邁克爾反應(yīng)發(fā)生在原來取代基少的碳上。

除α,β-不飽和醛、酮、酯等羰基化合物外，α,β-不飽和腈、α,β-不飽和硝基化合物，以及易于β-消除的曼尼希堿，都能作為碳負離子接受體發(fā)生邁克爾反應(yīng)。第43頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一在邁克爾反應(yīng)中，不對稱的酮的加成反應(yīng)主要發(fā)生在取代基比較多的α碳上。第44頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.4通過碳氧雙鍵的加成形成碳碳單鍵

2.4.1醛、酮的縮合反應(yīng)

2.4.1.1曼尼希(Mannich)反應(yīng)

7

1912年，卡爾·曼尼希用沙利比林和烏洛托品反應(yīng)，得到了一個難溶于水的沉淀。此產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)在一年內(nèi)得到了解釋，促使了他對這一類含活潑氫化合物、甲醛和胺之間的反應(yīng)進行了深入的研究，從而奠定了曼尼希反應(yīng)的基礎(chǔ)。第45頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一含活潑氫的化合物與氨和甲醛作用，活潑氫被氨甲基取代的反應(yīng)叫做曼尼希反應(yīng)。生成的堿性產(chǎn)物就叫做曼尼希堿。第46頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一含有不止一個活潑氫的化合物發(fā)生曼尼希反應(yīng)時，通過反應(yīng)物的配比和反應(yīng)條件的掌握，可以引入一個以上的氨甲基。

酸組分可以是含α-H的醛、酮、羧酸、腈、硝基烷等，也可以是含有活潑氫的炔或活化的芳環(huán)，其中應(yīng)用最廣的是甲基酮和環(huán)酮。堿組分除氨外，也可用伯胺或仲胺。醛組分一般用甲醛，其它醛也有被采用的。酸組分堿組分醛組分第47頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一第48頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一synthesisofdifferentβ-aminoketonederivativescatalyzedbysilicotungsticacid第49頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

含有兩種α-H的不對稱酮,曼尼希反應(yīng)主要發(fā)生在取代基較多的α-碳上。

酚類和活化芳雜環(huán)發(fā)生曼尼希反應(yīng)時，氨甲基進入環(huán)上電荷密度較高的位置。第50頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

曼尼希反應(yīng)條件比較溫和，適用面廣，有許多實際應(yīng)用。在制藥工業(yè)中，不少藥物的中間體或藥物本身在合成時應(yīng)用了曼尼希反應(yīng)。

9麻醉藥物的合成第51頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.4.1.2

苯偶姻縮合

芳醛在氰負離子存在下可以發(fā)生兩分子相互作用而生成α-羥基酮(偶姻)的反應(yīng)。這種反應(yīng)統(tǒng)稱為苯偶姻縮合(習(xí)慣上稱為安息香縮合)。

第52頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

2.4.2

羧酸衍生物的縮合反應(yīng)2.4.2.1

酯的克萊森縮合

羧酸酯在堿的催化下與含有α-H的酯、酮或腈等作用，可以失去一分子醇而生成β-酮酸酯、β-二酮、或β-酮腈等縮合產(chǎn)物。這種反應(yīng)叫做克萊森(Claisen)縮合。第53頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一說明：①Claison酯縮合反應(yīng)的本質(zhì)是利用羰基使α－H的酸性增強，在強堿(堿性大于OH－)作用下，發(fā)生親核加成-消除反應(yīng)，最終得到β-二羰基化合物；②酮與酯也可發(fā)生縮合，酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇鈉的作用下，酮更易生成碳負離子，而發(fā)生縮合反應(yīng)，形成二羰基化合物;③對于交錯的酯縮合反應(yīng)，盡量選擇一種酯不含有α－H。第54頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一Example第55頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

2.4.2.2酰鹵、酸酐與活潑亞甲基化合物的反應(yīng)

酰鹵或酸酐與活潑亞甲基化合物在堿,惰性溶劑的存在下反應(yīng)，生成的是活潑亞甲基的氫被酰基取代的產(chǎn)物。

酰鹵或酸酐與活潑亞甲基化合物的反應(yīng)在有機合成中應(yīng)用較多。例如氯苯乙酮(藥物氯喘定的合成中間體)最常用的活潑亞甲基化合物時丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯。第56頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.4.2.3酰鹵、酸酐與烯胺的反應(yīng)烯胺也能作為碳負離子給予體與酰鹵或酸酐作用。

β-酮酸酯的酰基化產(chǎn)物是a-碳上連有兩個?；幕衔铩Ｔ趬A性條件下容易裂解失去一個?；５?7頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一

β-二酮與β-酮酸酯類似，在堿的作用下，可以發(fā)生酸式分解。

對于烯胺來說，β-碳上引入了?；?。這種產(chǎn)物遇水即水解成β-二酮。第58頁，共64頁，2023年，2月20日，星期一2.4.3羰基化合物與有機金屬化合物的反應(yīng)2.4.3.1與金