腫瘤CIT診療中國(guó)專家共識(shí)羅飛

腫瘤化療所致血小板減少癥的診療策略

--中國(guó)專家共識(shí)解讀區(qū)域產(chǎn)品經(jīng)理羅飛現(xiàn)在是1頁\一共有40頁\編輯于星期二CIT的基本概念腫瘤化療所致血小板減少癥（ChemotherapyInducedThrombocytopeniaCIT）：化療藥物抑制骨髓巨核細(xì)胞分裂、分化和增殖，導(dǎo)致的血小板增生低下，末梢血中血小板水平低于100×109/L。通常發(fā)生于化療后3-14天?，F(xiàn)在是2頁\一共有40頁\編輯于星期二內(nèi)容目錄CIT概況CIT共識(shí)解讀CIT診斷治療現(xiàn)在是3頁\一共有40頁\編輯于星期二國(guó)外的對(duì)于CIT發(fā)生情況的調(diào)研一項(xiàng)47,159例美國(guó)癌癥門診患者（2000-2007年）的流行病學(xué)調(diào)查乳腺癌（19.5％），非小細(xì)胞肺癌（14.9％），腸癌（11.9％），卵巢癌（3.1％），和頭頸部癌（2.5％）包括鉑類、蒽環(huán)類、吉西他濱、紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案共統(tǒng)計(jì)75,243個(gè)化療周期Clinical

Therapeutics/Volume

31,

Theme

Issue,

2009現(xiàn)在是4頁\一共有40頁\編輯于星期二各種化療方案均可導(dǎo)致CIT結(jié)果顯示，各種化療方案均可導(dǎo)致CIT，其中含吉西他濱及鉑類為主的化療方案更容易發(fā)生CIT，且容易發(fā)生3、4°CITClinical

Therapeutics/Volume

31,

Theme

Issue,

2009現(xiàn)在是5頁\一共有40頁\編輯于星期二不同瘤種均可發(fā)生CIT按瘤種分類顯示CIT總體發(fā)生率22.36%，NSCLC及血液腫瘤、卵巢癌更容易出現(xiàn)CIT且更容易出現(xiàn)3、4°CIT。Clinical

Therapeutics/Volume

31,

Theme

Issue,

2009現(xiàn)在是6頁\一共有40頁\編輯于星期二Bassam等調(diào)研320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加。CIT發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加顯著上升Bassametal.AsianPacificJournalofCancerPrevention,Vol12,2011:2841-2845.現(xiàn)在是7頁\一共有40頁\編輯于星期二CIT常常導(dǎo)致各種臨床問題A,Hitron,etal.JournalofOncologyPharmacyPractice4(2011):312-319.英國(guó)學(xué)者AnnaHitron對(duì)278個(gè)CIT周期進(jìn)行分析，其中有40個(gè)周期（14.3%）出現(xiàn)了與臨床相關(guān)的事件。CIT常導(dǎo)致化療減量、延期、甚至終止，影響化療按時(shí)足量進(jìn)行，從而影響療效；現(xiàn)在是8頁\一共有40頁\編輯于星期二CIT是抗腫瘤治療中的常見風(fēng)險(xiǎn)之一，不僅增加了患者的醫(yī)療費(fèi)用，也降低其生活質(zhì)量。CIT常常導(dǎo)致各種臨床問題現(xiàn)在是9頁\一共有40頁\編輯于星期二CIT診療中國(guó)專家共識(shí)現(xiàn)在是10頁\一共有40頁\編輯于星期二中國(guó)專家共識(shí)的制定CSCO委員會(huì)聯(lián)合腫瘤科、血液科及藥學(xué)相關(guān)專家于2012年3月首次提出，制定中國(guó)CIT共識(shí)，經(jīng)多次修改，于2014年11月發(fā)表于《中華腫瘤雜志》，正式形成“腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)

“

目的是為了提高CIT臨床診療水平，促進(jìn)血小板生長(zhǎng)因子的合理用藥。現(xiàn)在是11頁\一共有40頁\編輯于星期二共識(shí)一：CIT的診斷與評(píng)估PLT<100×109/L病情評(píng)估血小板減少嚴(yán)重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度×109/L)Ⅲ度×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)Ⅴ度死亡出血嚴(yán)重程度有出血癥狀無出血癥狀血液學(xué)檢查非化療所致血小板減少化療所致血小板減少癥專家共識(shí)2根據(jù)病因進(jìn)行治療現(xiàn)在是12頁\一共有40頁\編輯于星期二共識(shí)二：CIT的治療使用rhTPO/rhIL-11輸注血小板輸注血小板+rhTPO是否出血腫瘤化療所致血小板減少癥PLT<10x109/L是否75×109/L≤PLT＜100×109/L10x109/L≤PLT<75x109/L預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO密切觀察血小板及出血情況注：1、血小板生長(zhǎng)因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長(zhǎng)因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達(dá)手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對(duì)于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用?，F(xiàn)在是13頁\一共有40頁\編輯于星期二共識(shí)三：CIT的二級(jí)預(yù)防化療結(jié)束后6-24小時(shí)內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素是否PLT<75x109/L時(shí)開始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素①既往有出血史②化療前血小板計(jì)數(shù)<75x109/L③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療④骨髓浸潤(rùn)所造成的血小板減少⑤體能評(píng)分≥2⑥既往接受過放療，如骨盆、胸骨等注：1、二級(jí)預(yù)防用藥是針對(duì)于前一周期化療后發(fā)生過嚴(yán)重血小板降低或有出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為預(yù)防下一個(gè)化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少或出血，而預(yù)防應(yīng)用血小板生長(zhǎng)因子以保證化療順利進(jìn)行的方法。2、對(duì)于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出現(xiàn)時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天。3、rhTPO最佳用藥時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步探討和嘗試。對(duì)于采用GC/GP方案上一周期血小板最低值小于50×109/L者，可以在本周期化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。現(xiàn)在是14頁\一共有40頁\編輯于星期二CIT的診斷與治療現(xiàn)在是15頁\一共有40頁\編輯于星期二血小板是骨髓中巨核細(xì)胞裂解，胞質(zhì)脫落下來，經(jīng)過血竇進(jìn)入血液循環(huán)的小塊從原始巨核細(xì)胞到釋放入血約需8~10天，巨核細(xì)胞產(chǎn)板率：6000+/個(gè)；血小板壽命約7-14天；血小板受血液中的血小板生成素（TPO）的調(diào)節(jié)，TPO是巨核細(xì)胞系的特異性細(xì)胞因子。主要來源于肝細(xì)胞。其次少量來源于腎、脾、肌肉、腦細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞TPO還能作用于造血干細(xì)胞(HSC)，使HSC處于靜止期，從而避免HSC耗竭。血小板&TPO的生成現(xiàn)在是16頁\一共有40頁\編輯于星期二IL-11主要刺激誘導(dǎo)幼稚巨核細(xì)胞的成熟分化現(xiàn)在是17頁\一共有40頁\編輯于星期二巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵因素ZeunerA.CancerRes.2007,67(10):4767-4773MizuhoOsadaetal.ExperimentalHematology27(1999):131–138原因化療藥抑制骨髓造血干細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞的增殖。過程引起血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸變甚至過度凋亡。結(jié)果巨核細(xì)胞的畸變、過度凋亡并減少，導(dǎo)致體內(nèi)血小板減少?，F(xiàn)在是18頁\一共有40頁\編輯于星期二診斷標(biāo)準(zhǔn)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。發(fā)病前有確切應(yīng)用某種能引起血小板減少的化療藥物。停藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。排除其他可導(dǎo)致血小板減少癥的原因（非化療藥物）。伴或不伴出血傾向。重新使用該化療藥后再次出現(xiàn)血小板減少癥。CIT診斷標(biāo)準(zhǔn)與分級(jí)依據(jù)2009NCI-CTCAE4.0:1級(jí)：75,000-100,000/mm32級(jí)：50,000-75,000/mm33級(jí)：25,000-50,000/mm34級(jí)：<25,000/mm35級(jí)：死亡現(xiàn)在是19頁\一共有40頁\編輯于星期二治療方法：輸注血小板血小板生長(zhǎng)因子重組人白細(xì)胞介素11重組人促血小板生成素（rhTPO）TPO類似物（國(guó)內(nèi)未上市）CIT防治治療目的：

避免血小板計(jì)數(shù)最低值小于50,000/μL避免血小板輸注避免出血事件避免化療劑量減少避免化療延遲

現(xiàn)在是20頁\一共有40頁\編輯于星期二優(yōu)點(diǎn)快速有效的增加血小板。減少出血發(fā)病率。降低大出血死亡率。缺點(diǎn)增加血源性感染風(fēng)險(xiǎn)：艾滋、丙肝。反復(fù)輸注易致無效輸注。有輸注后免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。輸注血小板CIT預(yù)防性輸注血小板閾值:2001年ASCO和中國(guó)衛(wèi)生部?jī)?nèi)科輸血指南：

PLT<10x109/LSchifferCA,etal.JClinOncol.2001;19:1519-38中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部..中國(guó)臨床醫(yī)生.2001,29(3):29-30王芳..內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2):109-112現(xiàn)在是21頁\一共有40頁\編輯于星期二輸注血小板美國(guó)血液銀行協(xié)會(huì)（AABB）發(fā)布輸注血小板的臨床實(shí)踐指南：冰凍紅細(xì)胞可存放6周，冰凍血漿可保存1年。袋裝血小板“僅能保存5天，同時(shí)需要進(jìn)行感染性疾病的檢測(cè)，因而實(shí)際保存時(shí)間僅為3天左右。鑒于血小板壽命極短，對(duì)于醫(yī)院而言，維持足夠患者使用的血小板庫存非常困難，因此輸注血小板不僅費(fèi)用高昂，而且伴有病毒、細(xì)菌污染的風(fēng)險(xiǎn)。PlateletTransfusion:AClinicalPracticeGuidelineFromtheAABB，AnnInternMed，2014現(xiàn)在是22頁\一共有40頁\編輯于星期二重組人白細(xì)胞介素11rhIL-11在大腸桿菌中通過基因重組方法產(chǎn)生的一種促血小板生長(zhǎng)因子；可刺激巨核細(xì)胞、粒-巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞的成熟分化；可減少重度血小板減少癥的發(fā)生，縮短其持續(xù)時(shí)間；25-50ug/kg，皮下注射，每天一次。馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010,32(12):948-950方靜,等。實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152儲(chǔ)大同,等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317劉巍.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283現(xiàn)在是23頁\一共有40頁\編輯于星期二重組人白介素-11說明書現(xiàn)在是24頁\一共有40頁\編輯于星期二應(yīng)用時(shí)注意患者的心臟功能重組人白介素-11說明書現(xiàn)在是25頁\一共有40頁\編輯于星期二心動(dòng)過速血管擴(kuò)張心悸暈厥心房撲動(dòng)/顫動(dòng)NEUMEGA?說明書國(guó)外白介素-11說明書警示心臟副作用現(xiàn)在是26頁\一共有40頁\編輯于星期二重組人白介素-11副作用：鈉水潴留、心律失常等；美國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)指南（ONS）重點(diǎn)提示：既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，謹(jǐn)慎使用rhIL-11；蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起的CIT，既往有心臟疾患者應(yīng)慎用rhIL-11馬軍,等.中華腫瘤雜志,2010,32(12):948-950方靜,等。實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，6(8)：150-152儲(chǔ)大同,等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2001,9(4):314-317劉巍.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2007,15(2):281-283現(xiàn)在是27頁\一共有40頁\編輯于星期二重組人血小板生成素(rhTPO)為血小板生成的特異性調(diào)控因子。調(diào)控血小板生成各階段，在體內(nèi)外均可刺激巨核細(xì)胞系的增殖分化。于2005年全球首家上市，特異性升高血小板、減輕CIT和減少輸血。在化療環(huán)境下對(duì)巨核細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用。Vadhan-RajS及陸舜等研究顯示提前應(yīng)用rhTPO可以減少CIT的發(fā)生，從而提高化療療效。推薦劑量300U/kg（相當(dāng)于1.0ug/kg），皮下注射，每天一次。迄今未發(fā)現(xiàn)rhTPO有中和性抗體。Vadhan-Raj.SeminarsinHematology.2009,46(2):s26-s32李自健，軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院研究生學(xué)位論文，2010.Vadhan-Raj,etal.AnnalsofInternalMedicine.1997.126(9):673-681趙永強(qiáng)中華醫(yī)學(xué)雜志,2001,81(4):1508-1511徐云華,中華腫瘤雜志,2011,33(5):395-399現(xiàn)在是28頁\一共有40頁\編輯于星期二rhTPO說明書現(xiàn)在是29頁\一共有40頁\編輯于星期二鐘輝,閆曉紅,張斌等.癌癥進(jìn)展,2016.14(10)：1010-1012..提前應(yīng)用rhTPO和rhIL-11對(duì)CIT都有積極預(yù)防作用，但rhTPO療效優(yōu)于rhIL-11，化療延遲發(fā)生率較低。納入吉西他濱化療方案治療出現(xiàn)II級(jí)及以上血小板減少癥患者74例。采用預(yù)防性皮下注射TPO15000U/d(37例)和IL-113mg/d(37例)，

在化療d3、d5、d7、d9給藥，比較兩組血小板變化情況。重組人血小板生成素(rhTPO)現(xiàn)在是30頁\一共有40頁\編輯于星期二重組人血小板生成素治療化療所致血小板減少癥的Meta分析

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王妍劉天舒重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229現(xiàn)在是31頁\一共有40頁\編輯于星期二材料及方法研究設(shè)計(jì)：檢索國(guó)內(nèi)1977.7-2012.7已發(fā)表的所有平行對(duì)照試驗(yàn),比較重組人血小板生成素及重組人白細(xì)胞介素11兩種治療方法安全性和療效研究對(duì)象：惡性腫瘤患者，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT），７篇文獻(xiàn)列入現(xiàn)在是32頁\一共有40頁\編輯于星期二rhTPOvs.rhIL-11（治療后血小板最低值）與rhIL-11相比，rhTP0可改善化療后血小板最低值(p=0.04)統(tǒng)計(jì)各試驗(yàn)rhTPO和rhIL-11組治療后血小板最低值Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229現(xiàn)在是33頁\一共有40頁\編輯于星期二rhTPOvs.rhIL-11（治療后血小板最高值）與rhIL-11相比，rhTPO顯著升高血小板最高值(p<0.00004)統(tǒng)計(jì)各試驗(yàn)rhTPO和rhIL-11組治療后血小板最高值Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229現(xiàn)在是34頁\一共有40頁\編輯于星期二rhTPOvs.rhIL-11（血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間）與rhIL-11相比，rhTPO顯著縮短血小板≤50×109／L的持續(xù)時(shí)間(p<0.00001)化療后血小板≤50×109／L的持續(xù)時(shí)間Favoursexperimental：rhTPO

Favourscontrol：rhIL-11重組人血小板生成素治療腫瘤化療所致血小板減少癥的薈萃分析[J].循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):225-229現(xiàn)在是35頁\一共有40頁\編輯于星期二rhTPOvs.rhIL-11（血小板輸注比例