神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

神經(jīng)病學(xué)第十四章神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病第三節(jié)阿爾茨海默病第四節(jié)路易體癡呆第五節(jié)額顳葉癡呆第六節(jié)癡呆地鑒別診斷第七節(jié)多系統(tǒng)萎縮第一節(jié)概述概述?一組原因不明地慢性進(jìn)行性損害神經(jīng)組織地疾病?共同特點(diǎn):ü通常只累及神經(jīng)系統(tǒng)特定地某個(gè)或多個(gè)功能ü常常是隱襲起病,緩慢進(jìn)行性加重ü常常具有一定地家族聚集性ü缺乏明確地具有改變疾病進(jìn)程作用地藥物第二節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。╩otorneurondisease,MND）概述?運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（MND）是一系列以上,下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)地慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病?臨床表現(xiàn)為上,下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害地不同組合,特征表現(xiàn)為肌無力與萎縮,延髓麻痹及錐體束征?通常感覺系統(tǒng)與括約肌功能不受累概述流行病學(xué)?男性多于女性,1.2～2.5∶1?多中年發(fā)病,病程多為2～6年?年發(fā)病率為1.5～2.7/10萬?患病率約為2.7/10萬～7.4/10萬病因及發(fā)病機(jī)制迄今未明,目前地認(rèn)識(shí)是:?遺傳背景?氧化應(yīng)激線粒體與細(xì)胞骨架地結(jié)構(gòu)功能?興奮性毒性目前有多種假說:遺傳機(jī)制,氧化應(yīng)激,興奮性毒性,自身免疫機(jī)制,病毒感染及環(huán)境因素等病因及發(fā)病機(jī)制1.遺傳機(jī)制üALS大多為散發(fā),5%～10%地患者有家族史ü最常見地致病基因是21號(hào)染色體上地銅（鋅）超氧化物歧化酶（SOD-1）基因ü還有1號(hào)2.RNA加工異常TDP-43,肉瘤融合（FUS）基因等與ALS發(fā)病有關(guān)地突變基因均編碼RNA結(jié)合蛋白病因及發(fā)病機(jī)制3.炎癥反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞受到最多關(guān)注,其激活后通過級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡4.興奮性氨基酸毒性ALS患者CSF中地興奮性神經(jīng)遞質(zhì)-谷氨酸水平明顯升高病因及發(fā)病機(jī)制5.感染與自身免疫病毒感染與自身免疫與ALS發(fā)病之間地關(guān)系目前仍未得到驗(yàn)證總之,病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確病理?肉眼:脊髓萎縮變細(xì)?光鏡:脊髓前角細(xì)胞,大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)錐體細(xì)胞變性脫失;腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核變性?泛素化包涵體:存在于患者地神經(jīng)元細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi),其主要成分為TDP-43,是ALS地特征性病理改變病理?脊神經(jīng)前根變細(xì),軸索斷裂,髓鞘脫失,纖維減少?錐體束自遠(yuǎn)端向近端發(fā)展,出現(xiàn)脫髓鞘與軸突變性?肌肉呈現(xiàn)失神經(jīng)支配性萎縮?晚期,體內(nèi)其它組織如心肌,胃腸道平滑肌亦可出現(xiàn)變性改變臨床表現(xiàn)?通常起病隱匿,緩慢進(jìn)展?臨床表現(xiàn)為肌無力與肌萎縮,錐體束征地不同組合1.進(jìn)行性脊肌萎縮（progressivemuscularatrophy,PMA）2.進(jìn)行性延髓麻痹（progressivebulbarpalsy,PBP）3.原發(fā)性側(cè)索硬化（primarylateralsclerosis,PLS）4.肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）臨床表現(xiàn)1.肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）最多見地類型ü首發(fā)癥狀:一側(cè)或雙側(cè)手指活動(dòng)笨拙,無力,手部小肌肉萎縮,雙手可呈鷹爪形ü肌無力與萎縮漸延及前臂,上臂與肩胛帶肌群。擴(kuò)展至軀干與頸部,最后累及面肌與咽喉舌肌臨床表現(xiàn)1.肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）ü肌束顫動(dòng)ü肌肉萎縮,同時(shí)伴有腱反射活躍或亢進(jìn),Hoffmann征陽性,Babinski征陽性臨床表現(xiàn)1.肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）ü無客觀地感覺障礙ü但可有主觀地感覺癥狀ü括約肌功能正常ü晚期可發(fā)生延髓麻痹ü可伴有假性延髓麻痹ü眼外肌一般不受影響臨床表現(xiàn)2.進(jìn)行性脊肌萎縮ü首發(fā)癥狀常為一手或雙手小肌肉萎縮,無力,逐漸累及前臂,上臂及肩胛帶肌群ü受累肌肉萎縮明顯,肌張力降低,可見肌束顫動(dòng),腱反射減弱,病理反射陰性ü感覺與括約肌功能一般無障礙臨床表現(xiàn)3.進(jìn)行性延髓麻痹ü真性球麻痹:進(jìn)行性發(fā)音不清,聲音嘶啞,吞咽困難,飲水嗆咳,咽喉肌萎縮,咽反射消失ü舌肌明顯萎縮,并有肌纖維顫動(dòng)ü可有假性球麻痹:強(qiáng)哭強(qiáng)笑,下頜反射亢進(jìn)臨床表現(xiàn)4.原發(fā)性側(cè)索硬化ü首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬,乏力,行走呈剪刀步態(tài),緩慢進(jìn)展,逐漸累及雙上肢ü四肢肌張力呈痙攣性增高,腱反射亢進(jìn),病理反射陽性,一般無肌萎縮與肌束顫動(dòng),感覺無障礙,括約肌功能不受累ü可出現(xiàn)假性球麻痹表現(xiàn)輔助檢查1.肌電圖有很大診斷價(jià)值,呈典型地神經(jīng)源性損害ü靜息狀態(tài)下可見纖顫電位,正銳波,束顫電位üü大力收縮時(shí)募集相減少,呈單純相ü運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo):可出現(xiàn)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅減低,較少出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常ü感覺神經(jīng)傳導(dǎo):多無異常輔助檢查2.腦脊液檢查腰穿壓力正?；蚱?腦脊液檢查正?；虻鞍子休p度增高,免疫球蛋白可能增高3.血液檢查ü血清肌酸磷酸激酶活性正常或輕度增高ü需常規(guī)行甲狀腺功能,維生素B12,血清蛋白電泳,免疫學(xué)指標(biāo)等檢查除外其它原因引起地ALS綜合征輔助檢查4.CT與MRI檢查主要用于鑒別診斷,排除其它結(jié)構(gòu)性病變導(dǎo)致地錐體束或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害5.肌肉活檢可見神經(jīng)源性肌萎縮地病理改變,僅在臨床表現(xiàn)診斷?中年以后隱襲起病,慢性進(jìn)行性加重地病程?臨床主要表現(xiàn)為上,下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害所致肌無力,肌萎縮,延髓麻痹及錐體束征地不同組合,無感覺障礙?肌電圖呈神經(jīng)源性損害,腦脊液正常,影像學(xué)無異常2000年修訂ElEscorial肌萎縮側(cè)索硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷1.頸椎病ü肌萎縮常局ü常伴上肢或肩部疼痛ü客觀檢查常有根性分布地感覺障礙ü可有括約肌障礙ü無延髓麻痹表現(xiàn)鑒別診斷2.脊髓空洞癥ü節(jié)段性感覺分離現(xiàn)象üMRI檢查可鑒別脊髓或延髓空洞癥,腦干或頸髓腫瘤以及頸椎病鑒別診斷3.多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病ü非對稱性肢體無力,萎縮,肌束顫動(dòng)ü感覺受累很輕ü腱反射可以保留ü節(jié)段性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo):多灶性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯ü血清抗GM1抗體滴度升高ü靜脈注射免疫球蛋白有效鑒別診斷4.頸段脊髓腫瘤ü一般無肌束顫動(dòng)ü常有神經(jīng)根痛與傳導(dǎo)束性感覺障礙ü腰穿可發(fā)現(xiàn)椎管阻塞,腦脊液蛋白含量增高ü椎管造影,CT或MRI:椎管內(nèi)占位病變鑒別診斷5.肯尼迪病üX染色體連鎖地隱性遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病ü20～60歲起病,緩慢進(jìn)行性肌無力與萎縮,主要累及面部,球部與肢體肌肉。患者常有明顯地面部肌肉萎縮,常合并雄激素不足地表現(xiàn)鑒別診斷6.良性肌束顫動(dòng)ü可出現(xiàn)粗大地肌束顫動(dòng)ü無肌無力與肌萎縮ü肌電圖檢查正常治療?至今仍缺乏能夠有效逆轉(zhuǎn)或控制ALS病情發(fā)展地藥物?當(dāng)前病因治療地發(fā)展方向包括抗興奮性氨基酸毒性,神經(jīng)營養(yǎng),抗氧化與自由基清除,新型鈣通道阻滯劑,抗細(xì)胞凋亡,基因治療及神經(jīng)干細(xì)胞移植?利魯唑（riluzole）具有抑制谷氨酸釋放地作用,能延緩病程,延長延髓麻痹患者地生存期治療??對癥治療包括針對吞咽,呼吸,構(gòu)音,痙攣,疼痛,營養(yǎng)障礙等并發(fā)癥與伴隨癥狀地治療第三節(jié)阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）概述發(fā)生于老年與老年前期,以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙與行為損害為特征地中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆地最常見類型,約占老年期癡呆地50～70％。目前認(rèn)為AD在癡呆階段之前還存在一個(gè)極為重要地癡呆前階段概述臨床表現(xiàn)為?記憶障礙,失語,失用,失認(rèn)?視空間能力損害?抽象思維與計(jì)算力損害?人格與行為地改變等流行病學(xué)?65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達(dá)國家約為4%～8%,我國約為3%～7%,隨著年齡地增長,AD患病率逐漸上升?女性高于男性流行病學(xué)發(fā)病危險(xiǎn)因素?低教育程度,膳食因素,?吸煙,女性雌激素水平降低,高血糖,高膽固醇,?高同型半胱氨酸,血管因素病因及發(fā)病機(jī)制分類散發(fā)性AD（SAD）家族性AD（FAD）家族性AD為常染色體顯性遺傳病因及發(fā)病機(jī)制家族性AD?位于21號(hào)染色體地淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）基因突變?位于14號(hào)染色體地早老素1（presenilin1,PSEN1）基因突變?位于1號(hào)染色體地早老素2（presenilin2,PSEN2）基因突變病因及發(fā)病機(jī)制散發(fā)性AD?載脂蛋白E（apolipoproteinE,APOE）基因,APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD地高危人群?其它危險(xiǎn)因素包括:低教育程度,膳食因素,吸煙,女性雌激素水平降低,高血糖,高膽固醇,高同型半胱氨酸,血管病因素等病因及發(fā)病機(jī)制AD發(fā)病機(jī)制,現(xiàn)有多種假說:1.β-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說Aβ地過度生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性與癡呆發(fā)生地起始事件2.Tau蛋白假說過度磷酸化地Tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié),破壞神經(jīng)元及突觸地正常功能3.神經(jīng)血管假說腦血管功能地失常導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙,并且Aβ清除能力下降,導(dǎo)致認(rèn)知功能損害病因及發(fā)病機(jī)制AD發(fā)病機(jī)制,現(xiàn)有多種假說:4.其它細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙ü氧化應(yīng)激ü炎性機(jī)制ü線粒體功能障礙病理大體病理?腦地體積縮小與重量減輕?腦溝加深,變寬?腦回萎縮,顳葉特別是海馬區(qū)萎縮明顯病理圖14-1阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側(cè)海馬明顯萎縮,海馬旁回變窄,側(cè)腦室相應(yīng)擴(kuò)大病理?組織病理學(xué)改變1.神經(jīng)炎性斑（neuriticplaques,NP）2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillarytangles,NFTs）3.神經(jīng)元缺失與膠質(zhì)增生?神經(jīng)生化改變大腦皮質(zhì)與海馬區(qū)乙酰膽堿水平地降低病理NPNFT圖14-2阿爾茨海默病腦內(nèi)病理表現(xiàn)NP:神經(jīng)炎性斑;NFT:神經(jīng)原纖維纏結(jié)臨床表現(xiàn)AD隱襲起病,持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展?臨床癥狀可分為兩方面:1.認(rèn)知功能減退2.非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀?其病程演變大致可以分為ü癡呆前階段ü癡呆階段臨床表現(xiàn)癡呆前階段?輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期（pre-mildcognitiveimpairment,pre-MCI）?輕度認(rèn)知功能障礙期（mildcognitiveimpairment,MCI）臨床表現(xiàn)癡呆階段1.輕度主要表現(xiàn)是記憶障礙ü首先近事記憶減退,逐漸出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退ü視空間障礙ü疲乏,焦慮與消極情緒ü人格障礙,臨床表現(xiàn)癡呆階段2.中度ü記憶障礙繼續(xù)加重ü工作,學(xué)習(xí)新知識(shí)與社會(huì)接觸能力減退ü邏輯思維,綜合分析能力減退,言語重復(fù),計(jì)算力下降ü明顯地視空間障礙臨床表現(xiàn)癡呆階段2.中度ü行為與精神異常ü人格改變ü局灶性腦部癥狀ü有時(shí)可有癲癇,強(qiáng)直－少動(dòng)綜合征臨床表現(xiàn)癡呆階段3.重度ü前述各項(xiàng)癥狀逐漸加重ü情感淡漠,哭笑無常,言語及日常生活能力喪失,臥床,與外界接觸能力喪失ü四肢強(qiáng)直或屈曲癱瘓,括約肌功能障礙ü全身并發(fā)癥輔助檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查ü血,尿常規(guī),血生化檢查均正常üCSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低,總tau蛋白與磷酸化tau蛋白增高2.腦電圖ü早期腦電圖改變主要是波幅降低與α節(jié)律減慢ü病情進(jìn)展,可逐漸出現(xiàn)較廣泛地θ活動(dòng)ü晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波輔助檢查3.影像學(xué)?CT檢查見腦萎縮,腦室擴(kuò)大?頭顱MRI檢查,特別是雙側(cè)顳葉,海馬萎縮?SPECT與PET檢查,可見頂葉,顳葉與額葉,尤其是雙側(cè)顳葉地海馬區(qū)血流與代謝降低?使用各種Aβ標(biāo)記配體（如PIB,AV45等）地PET成像技術(shù)可見腦內(nèi)地Aβ沉積輔助檢查正常AD圖14-4MRI檢查輔助檢查圖14-5雙側(cè)顳葉,海馬萎縮（MRI）輔助檢查圖14-6PET檢查頂葉,額葉,顳葉與海馬區(qū)血流與代謝降低輔助檢查4.神經(jīng)心理學(xué)檢查認(rèn)知評估領(lǐng)域應(yīng)包括:ü定向力ü記憶功能ü言語功能ü應(yīng)用能力ü注意力ü知覺（視,聽,感知）ü執(zhí)行功能輔助檢查臨床上常用地工具:（1）總體評定量表?簡易精神狀況檢查量表（MMSE）?阿爾茨海默病認(rèn)知功能評價(jià)量表（ADAS-cog）?長谷川癡呆量表（HDS）?Mattis癡呆量表?認(rèn)知能力篩查量表（CASI）等輔助檢查臨床上常用地工具:（2）分級量表?臨床癡呆評定量表（CDR）?總體衰退量表（GDS）輔助檢查臨床上常用地工具:（3）精神行為評定量?表癡呆行為障礙量表（DBD）?漢密爾頓抑郁量表（HAMD）?神經(jīng)精神問卷（NPI）（4）用于鑒別地量表Hachinski缺血量表輔助檢查圖14-7AD患者畫圖平面正方形能完成,立方體,房子與樹不能完成,無形狀與結(jié)構(gòu)輔助檢查5.基因檢查有明確家族史地患者可進(jìn)行基因檢測,突變地發(fā)現(xiàn)有助于確診輔助檢查檢測地基因包括?APP基因?PSEN1基因?PSEN2基因診斷—2011年AD地診斷標(biāo)準(zhǔn)1.AD癡呆階段地臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）很可能地AD癡呆1）核心臨床標(biāo)準(zhǔn):①符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn);②起病隱襲,癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn);③有明確地認(rèn)知損害病史;④表現(xiàn)為遺忘綜合征（學(xué)習(xí)與近記憶下降,伴1個(gè)或1個(gè)以上其它認(rèn)知域損害）,或者非遺忘綜合征（語言,視空間或執(zhí)行功能三者之一損害,伴1個(gè)或1個(gè)以上其它認(rèn)知域損害）診斷—2011年AD地診斷標(biāo)準(zhǔn)1.AD癡呆階段地臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）很可能地AD癡呆2）排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化有關(guān)地卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴(yán)重地白質(zhì)病變;②有路易體癡呆地核心癥狀;③有額顳葉癡呆地顯著特征;④有原發(fā)性進(jìn)行性失語地顯著性特征;⑤有其它引起進(jìn)行性記憶與認(rèn)知功能損害地神經(jīng)系統(tǒng)疾病,或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病,或用藥證據(jù)診斷—2011年AD地診斷標(biāo)準(zhǔn)1.AD癡呆階段地臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）很可能地AD癡呆3）支持標(biāo)準(zhǔn):①在以知情人提供與正規(guī)神經(jīng)心理測驗(yàn)得到地信息為基礎(chǔ)地評估中,發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知下降地證據(jù);②找到致病基因（APP,PS1或PS2）突變地證據(jù)診斷—2011年AD地診斷標(biāo)準(zhǔn)1.AD癡呆階段地臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（2）可能地AD癡呆有以下任一情況時(shí),即可診斷1）非典型過程:符合很可能地AD癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)中地第1與4條,但認(rèn)知障礙突然發(fā)生,或病史不詳,或認(rèn)知進(jìn)行性下降地客觀證據(jù)不足診斷—2011年AD地診斷標(biāo)準(zhǔn)1.AD癡呆階段地臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（2）可能地AD癡呆有以下任一情況時(shí),即可診斷2）滿足AD癡呆地所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn),但具有以下證據(jù):①伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化有關(guān)地卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴(yán)重地白質(zhì)病變;②有路易體癡呆特征;③有引起進(jìn)行性記憶與認(rèn)知功能損害地其它神診斷—2011年AD地診斷標(biāo)準(zhǔn)2.AD源性MCI地臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）符合MCI地臨床表現(xiàn):ü由患者主訴,或者知情者,醫(yī)生發(fā)現(xiàn)地認(rèn)知功能改變ü一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損地客觀證據(jù),尤其是記憶受損ü日常生活能力保持獨(dú)立性ü未達(dá)癡呆標(biāo)準(zhǔn)診斷—2011年AD地診斷標(biāo)準(zhǔn)2.AD源性MCI地臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（2）發(fā)病機(jī)制符合AD地病理生理過程ü排除血管性,創(chuàng)傷性,醫(yī)源性引起地認(rèn)知功能障礙ü有縱向隨訪發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能持續(xù)下降地證據(jù)ü有與AD遺傳因素有關(guān)地病史治療1.生活護(hù)理2.非藥物治療3.改善認(rèn)知功能地藥物1）改善認(rèn)知功能,①膽堿能制劑;②NMDA受體拮抗劑;③腦代謝賦活劑2）控制精神癥狀4.支持治療預(yù)后AD病程約為5～10年,少數(shù)病人可存活10年或更長地時(shí)間,多死于肺部感染,泌尿系感染第四節(jié)路易體癡呆（dementiawithLewyBodies,DLB）概述?是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病?臨床主要表現(xiàn)為波動(dòng)性認(rèn)知障礙,帕金森綜合征與以視幻覺為突出代表地精神癥狀?發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病概述?老年人中DLB地患病率為3.6%～7.1%?男性較女性略多?發(fā)病年齡在60~80歲之間病因及發(fā)病機(jī)制病因與危險(xiǎn)因素尚未明確。本病多為散發(fā),發(fā)病機(jī)制不明確,可能發(fā)病機(jī)制有以下兩種假設(shè):1.α-突觸核蛋白基因突變2.Pakin基因突變病理?Lewy體是神經(jīng)元內(nèi)圓形嗜酸性（HE染色）地包涵體,分布于大腦皮層,并深入邊緣系統(tǒng)（海馬與杏仁核等）,黑質(zhì)或腦干其它核團(tuán)?細(xì)胞免疫發(fā)現(xiàn)lewy體內(nèi)含有泛素蛋白,α-突觸核蛋白?Lewy體并不為路易體癡呆所特有,帕金森病等神經(jīng)退行性疾病均可出現(xiàn)病理路易體癡呆還有以下非特異性變化?老年斑?神經(jīng)原纖維纏結(jié)?局部神經(jīng)元丟失?微空泡變?突觸消失?神經(jīng)遞質(zhì)枯竭等這些變化在帕金森病與阿爾茨海默病也可見到,但分布與嚴(yán)重程度不一,因此可以鑒別臨床表現(xiàn)路易體癡呆地臨床表現(xiàn)可歸結(jié)為:波動(dòng)性認(rèn)知障礙帕金森癥候群3個(gè)核心癥狀視幻覺臨床表現(xiàn)路易體癡呆地臨床表現(xiàn)可歸結(jié)為:1.認(rèn)知功能損害表現(xiàn)為執(zhí)行功能與視空間功能障礙（突出,而近記憶功能早期受損較輕臨床表現(xiàn)路易體癡呆地臨床表現(xiàn)可歸結(jié)為:2.波動(dòng)性認(rèn)知障礙突發(fā)而又短暫地認(rèn)知障礙,之后又戲劇般地恢復(fù)。此期間患者認(rèn)知功能,定向能力,語言能力,視空間能力,注意力與判斷能力都有下降3.視幻覺50％～80％患者在疾病早期就有視幻覺,其內(nèi)容生動(dòng),另也可出現(xiàn)聽,嗅幻覺臨床表現(xiàn)路易體癡呆地臨床表現(xiàn)可歸結(jié)為:4.帕金森癥候群表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩,肌張力增高與靜止性震顫,與經(jīng)典地帕金森相比,靜止性震顫常常不太明顯。其它癥狀有睡眠障礙,自主神經(jīng)功能紊亂與性格改變等5.快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙被認(rèn)為是路易體癡呆最早出現(xiàn)地癥狀。臨床表現(xiàn)路易體癡呆地臨床表現(xiàn)可歸結(jié)為:6.自主神經(jīng)功能紊亂體位性低血壓,性功能障礙,便秘,尿潴留,多汗,少汗,暈厥,眼干口干等。自主神經(jīng)紊亂可能由于脊髓側(cè)角細(xì)胞損傷所致7.性格改變常見地有攻擊性增強(qiáng),抑郁等輔助檢查1.實(shí)驗(yàn)室檢查2.影像學(xué)檢查üMRI與CTü沒有典型地表現(xiàn),可見皮層萎縮ü此外有研究顯示,DLB患者常有間碘芐胍（MIBG）閃爍掃描提示心肌攝取率降低輔助檢查SPECT與PET（1）多巴胺能示蹤顯像(123I-FP-CIT,18F-dopa)顯示紋狀體;多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取降低輔助檢查3.神經(jīng)心理學(xué)檢查認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)視空間功能障礙輔助檢查圖14-8路易體癡呆患者臨摹地小屋A.正確地小屋圖形B.路易體癡呆（DLB）患者臨摹地圖形診斷診斷主要依靠病史,沒有特異性地輔助檢查手段診斷診斷標(biāo)準(zhǔn):1.很可能DLB與可能地DLB需要具備地癥狀（1）就總體病程而言認(rèn)知功能進(jìn)行性下降,以致明顯影響社會(huì)或職業(yè)功能（2）認(rèn)知功能（3）疾病早期可以沒有記憶損害,但隨著病程發(fā)展,記憶障礙越來越明顯診斷診斷標(biāo)準(zhǔn):2.三個(gè)核心癥狀如果同時(shí)具備以下三個(gè)特點(diǎn)之二則診斷為很可能（probable）路易體癡呆,如只具備一個(gè),則診斷為可能地（possible）路易體癡呆（1）認(rèn)知功能波動(dòng)（2）視幻覺（3）帕金森癥狀群診斷診斷標(biāo)準(zhǔn):3.提示性癥狀具備一個(gè)或一個(gè)以上地核心癥狀,并且具有以下癥狀之一者則診斷為很可能路易體癡呆;沒有核心癥狀,（1）有REM期睡眠障礙（2）對抗精神病類藥物過度敏感（3）SPECT或PET提示基底節(jié)多巴胺能活性降低診斷診斷標(biāo)準(zhǔn):4.支持證據(jù)（1）反復(fù)跌倒,暈厥或短暫意識(shí)喪失（2）自主神經(jīng)功能紊亂（如直立性低血壓,尿失禁）（3）其它感官地幻覺,錯(cuò)覺（4）系統(tǒng)性妄想（5）抑郁診斷診斷標(biāo)準(zhǔn):4.支持證據(jù)（6）CT或MRI提示顳葉結(jié)構(gòu)完好（7）SPECT/PET提示枕葉皮層地代謝率降低（8）心肌造影提示間碘芐胍（MIBG）攝取降低（9）腦電圖提示慢波,顳葉出現(xiàn)短陣尖波診斷診斷標(biāo)準(zhǔn):5.不支持DLB診斷地條件（1）腦卒中地局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征或神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)（2）檢查（3）癡呆嚴(yán)重時(shí)才出現(xiàn)帕金森綜合征地癥狀診斷診斷標(biāo)準(zhǔn):6.對癥狀發(fā)生順序地要求ü對于路易體癡呆,癡呆癥狀一般早于或與帕金森癥候群同時(shí)出現(xiàn)ü如果帕金森癥候先出現(xiàn),則應(yīng)參照"1年原則",即帕金森癥候出現(xiàn)后1年內(nèi)發(fā)生癡呆,可考慮路易體癡呆,而1年后出現(xiàn)地癡呆應(yīng)診斷為帕金森合并癡呆治療?改善認(rèn)知目前療效比較肯定地是膽堿脂酶抑制劑,可作為首選藥物?由于DLB患者對抗精神病類藥物極度敏感,因此當(dāng)患者出現(xiàn)顯著地精神癥狀時(shí)應(yīng)首先考慮膽堿酯酶抑制劑與/或減少帕金森病藥物地用量治療?如確需使用抗精神病藥物,可謹(jǐn)慎選用新型非典型抗精神病藥物如奧氮平,利培酮,喹硫平等,需從極小劑量開始使用并密切觀察不良反應(yīng)?選擇性5-HT受體再攝取抑制劑對改善情緒有一定作用?左旋多巴有可能加重視幻覺,并且對帕金森癥狀改善不明顯,故應(yīng)當(dāng)慎用預(yù)后?本病預(yù)后不佳,壽命預(yù)期為5～7年,較阿爾茨海默病短?患者最終死因常為營養(yǎng)不良,肺炎,摔傷,褥瘡等第五節(jié)額顳葉癡呆（frontotemporaldementia,FTD）概述?額顳葉變性（frontotemporallobardegeneration,FTLD）是一個(gè)神經(jīng)病理診斷,是以進(jìn)行性額葉與/或顳葉萎縮為共同特征地一組疾病,而額顳葉癡呆（FTD）則是與FTLD有關(guān)地一組臨床綜合征?在早發(fā)性癡呆中約占第二位,在45～65歲人群中患病率為15/10萬～22/10萬,與AD在這個(gè)年齡段地患病率相近概述包括兩大類:?格與行為改變?yōu)橹饕卣?原發(fā)性進(jìn)行性失語（primaryprogressiveaphasia,PPA）:以語言功能隱匿性下降為主要特征。又可以分為進(jìn)行性非流利性失語（progressivenon-fluentaphasia,PNFA）與語義性癡呆（semanticdementia,SD）病因及發(fā)病機(jī)制FTD地病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能機(jī)制有:?額葉及顳葉皮層5-羥色胺(5-HT)能遞質(zhì)減少?腦組織及腦脊液中多巴胺釋放下降?毒蕈堿樣乙酰膽堿受體地?cái)?shù)量明顯減少?40%地患者具有明顯地家族史,最常見地是微管有關(guān)蛋白tau基因（MAPT）,顆粒體蛋白基因（PGRN）與9號(hào)染色體第72開放閱讀框基因（C9orf72）病理主要病理特征大體病理?腦萎縮,主要累及額葉與/或前顳葉?雙側(cè)常不對稱性,多數(shù)患者左半球受累嚴(yán)重?杏仁核萎縮較海馬明顯?灰質(zhì)與白質(zhì)均可受累?側(cè)腦室呈輕中度擴(kuò)大病理圖14-9額顳葉癡呆（額葉與前顳葉腦萎縮）病理圖14-10額顳葉癡呆（額葉與前顳葉腦萎縮）病理組織病理?星形膠質(zhì)細(xì)胞呈彌漫性增生伴海綿狀改變?萎縮皮質(zhì)神經(jīng)元數(shù)目明顯減少?部分神經(jīng)元呈膨脹變性,即為Pick細(xì)胞,細(xì)胞漿內(nèi)含嗜銀Pick小體。含有Pick小體地患者可以診斷為Pick病,約占FTD地1/4?部分FTD患者中可見泛素陽性包涵體病理根據(jù)病理表現(xiàn),額顳葉癡呆可分以下類型（1）3RTau蛋白病:Pick病（2）4RTau蛋白病:FTDP-17（3）TDP43:占所有FTLD病例地50%,見于FTD-MND,SD與部分bvFTD（4）非tau/TDP43:占所有FTLD病例地10%,指沒有tau蛋白與TDP43包涵體地FTLD臨床表現(xiàn)?發(fā)病年齡45～70歲,絕大部分患者在65歲以前發(fā)病?無明顯性別差異?起病隱襲,進(jìn)展緩慢?40%地bvFTD患者有家族史,而SD患者地家族史罕見臨床表現(xiàn)行為異常型FTD?90％地額顳葉癡呆患者部分或完全缺乏自知力?2/3地患者有中至重度地淡漠與言語異常?1/2以上有中至重度地活動(dòng)過多,失抑制,社會(huì)意識(shí)喪失,持續(xù)動(dòng)作或不講個(gè)人衛(wèi)生臨床表現(xiàn)部分患者可出現(xiàn)特征性地Kluver-Bucy綜合征:?表現(xiàn)為遲鈍,淡漠?口部過度活動(dòng),任何東西都放入口中試探?易饑,過度飲食,肥胖等食性改變?性行為增加等臨床表現(xiàn)隨著病情進(jìn)展,患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙:?記憶障礙較輕,空間定向保存較好?行為,判斷與語言能力明顯障礙?可出現(xiàn)妄想及感知覺障礙?可出現(xiàn)錐體系或錐體外系損害臨床表現(xiàn)進(jìn)行性非流利性失語?多在60歲緩慢起病?語言表達(dá)障礙,對話能力下降,語言減少,找詞困難,語音與語法錯(cuò)誤?患者不愿?閱讀與寫作困難,但理解力相對保留,日常生活能力保留,行為與性格改變極為罕見臨床表現(xiàn)語義性癡呆?以語義記憶損害出現(xiàn)最早,并且最嚴(yán)重?患者語言流利,語法正確,但是不能理解單詞意義,找詞困難,語言不能被它人理解,喪失物品常識(shí),伴有不同程度面孔失認(rèn),命名性失語是特異性表現(xiàn)?晚期可出現(xiàn)行為異常,但視空間,注意力與記憶力相對保留輔助檢查影像學(xué)檢查?CT或者M(jìn)RI有特征性地額葉與（或）前顳葉萎縮,雙側(cè)多不對稱性,腦回變窄,腦溝增寬,側(cè)腦室額角擴(kuò)大,額葉皮層與前顳極皮層變薄?SPECT多表現(xiàn)為不對稱性額,顳葉血流減少?PET多顯示不對稱性額,顳葉代謝減低輔助檢查神經(jīng)心理學(xué)檢查?記憶,注意有關(guān)測驗(yàn),行為異常型FTD患者地表現(xiàn)較AD好,記憶缺損地模式屬于"額葉型"遺忘?執(zhí)行功能地有關(guān)測驗(yàn)則相反,行為異常型FTD患者地表現(xiàn)較差?非認(rèn)知行為,如自知力缺乏,人際交往失范,反社會(huì)行為或淡漠,意志缺失等,比認(rèn)知測驗(yàn)更能區(qū)分二者診斷Rascovsky等于2011年修訂地bvFTD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.患者有行為與/或認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化2.需要存在以下行為/認(rèn)知表現(xiàn)中地至少3項(xiàng),且為持續(xù)性或重復(fù)發(fā)生:A.早期脫抑制行為B.早期出現(xiàn)冷漠與/或遲鈍C.早期出現(xiàn)同情/移情缺失診斷Rascovsky等于2011年修訂地bvFTD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.患者有行為與/或認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化2.需要存在以下行為/認(rèn)知表現(xiàn)中地至少3項(xiàng),且為持續(xù)性或重復(fù)發(fā)生:D.早期出現(xiàn)持續(xù)性/強(qiáng)迫性/刻板性行為E.口欲亢進(jìn)與飲食改變F.神經(jīng)心理學(xué)檢查提示執(zhí)行障礙合并相對較輕地記憶及視覺功能障礙診斷Rascovsky等于2011年修訂地bvFTD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)3.生活或社會(huì)功能受損4.至少存在下列影像學(xué)表現(xiàn)中地1個(gè):A.CT或MRI顯示額葉與/或前顳葉萎縮B.PET或SPECT顯示額葉與/或前顳葉低灌注或低代謝診斷Rascovsky等于2011年修訂地bvFTD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)5.bvFTD地排除標(biāo)準(zhǔn):A.臨床表現(xiàn)更有可能由其它神經(jīng)系統(tǒng)非退行性疾病或內(nèi)科疾病引起B(yǎng).行為異常無法用精神疾病解釋C.生物標(biāo)志物強(qiáng)烈提示AD或其它神經(jīng)退行性病變治療?本病目前無有效治療方法,主要以對癥治療為主?乙酰膽堿酯酶抑制劑通常無效?對于易激惹,好動(dòng),有攻擊行為地患者可以給予選擇性5-HT再攝取抑制劑與非典型抗精神病藥物?如出現(xiàn)Kluver-Bucy綜合征,應(yīng)注意控制飲食?晚期主要防止呼吸道,泌尿系統(tǒng)感染及褥瘡等預(yù)后?較差,病程3～10年?多死于肺部及泌尿系感染,褥瘡等并發(fā)癥第六節(jié)癡呆地鑒別診斷癡呆地鑒別診斷1.血管性癡呆（vasculardementia,VaD）表14-1阿爾茨海默病（AD）與血管性癡呆（VaD）地鑒別要點(diǎn)ADVaD性別女性多見男性多見病程進(jìn)展性,持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展波動(dòng)性進(jìn)展自覺癥狀少常見,頭痛,眩暈,肢體麻木等認(rèn)知功能全面性癡呆,人格崩潰斑片狀損害,人格相對保留伴隨癥狀精神行為異常局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征CT/MRI腦萎縮腦梗塞或出血灶PET/SPECT顳,頂葉對稱性血流低下局限性,非對稱性血流低下癡呆地鑒別診斷2.額顳葉癡呆表14-2額顳葉癡呆（FTD）與阿爾茨海默?。ˋD）地鑒別要點(diǎn)FTDAD自知力喪失常見,早期即出現(xiàn)常見,疾病晚期出現(xiàn)攝食改變食欲旺盛,酷愛碳水化合物類物質(zhì)厭食,體重減輕更多見刻板行為常見罕見言語減少常見疾病晚期出現(xiàn)失抑制常見可有,但程度較輕欣快常見罕見情感淡漠常見,嚴(yán)重常見,不嚴(yán)重癡呆地鑒別診斷2.額顳葉癡呆表14-2額顳葉癡呆（FTD）與阿爾茨海默?。ˋD）地鑒別要點(diǎn)FTDAD自我忽視/自我照料能力差常見較少,疾病晚期出現(xiàn)記憶損害疾病晚期才出現(xiàn)早期出現(xiàn),嚴(yán)重執(zhí)行功能障礙早期出現(xiàn),進(jìn)行性加重大部分患者晚期才出現(xiàn)視空間能力相對保留早期受累計(jì)算能力相對保留早期受累癡呆地鑒別診斷3.路易體癡呆LBAD命名相對保留受累短中期回憶相對保留受累再認(rèn)功能相對保留受累言語流暢性損害嚴(yán)重可有,但程度較輕視覺感知損害嚴(yán)重可有,但程度較輕操作任務(wù)損害嚴(yán)重可有,但程度較輕運(yùn)動(dòng)損害嚴(yán)重晚期出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙嚴(yán)重路易體癡呆患者地生活自理能力更差第七節(jié)多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy,MSA）概述一組成年期發(fā)病,散發(fā)性地神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病臨床表現(xiàn)1.自主神經(jīng)功能障礙2.對左旋多巴類藥物反應(yīng)不良地帕金森綜合征3.小腦性共濟(jì)失調(diào)概述?由于起病時(shí)累及這三個(gè)系統(tǒng)地先后不同,所以造成地臨床表現(xiàn)各不相同?隨著疾病地發(fā)展,最終出現(xiàn)這三個(gè)系統(tǒng)全部損害地病理表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)?國外流行病學(xué)調(diào)查顯示50歲以上人群中MSA地年發(fā)病率約為3/10萬,中國尚無完整地流行病學(xué)資料病因及發(fā)病機(jī)制MSA病因不清?MSA患者很少有家族史?α-突觸核蛋白基因rs11931074,rs3857059與rs3822086位點(diǎn)多態(tài)性可增加MSA患病風(fēng)險(xiǎn)?其它候選基因包括:MAPT基因,Parkin基因等病因及發(fā)病機(jī)制MSA發(fā)病機(jī)制可能有兩條途徑?原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞病變假說?神經(jīng)元本身α-突觸核蛋白異常聚集,造成神經(jīng)元變性死亡病理?在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體（MSA地病理學(xué)標(biāo)志）,神經(jīng)元丟失與膠質(zhì)細(xì)胞增生?病變主要累及紋狀體-黑質(zhì)系統(tǒng),橄欖-腦橋-小腦系統(tǒng)與脊髓地中間內(nèi),外側(cè)細(xì)胞柱與Onuf核病理MSA包涵體地核心成分為α-突觸核蛋白,因此,MSA與帕金森病,Lewy體癡呆,一起被歸為突觸核蛋白?。╯ynucleinopathy）臨床表現(xiàn)??男性發(fā)病率稍高?緩慢起病,逐漸進(jìn)展臨床表現(xiàn)?首發(fā)癥狀多為自主神經(jīng)功能障礙,帕金森綜合征與小腦性共濟(jì)失調(diào),少數(shù)患者也有以肌萎縮起病?不論以何種神經(jīng)系統(tǒng)地癥狀群起病,當(dāng)疾病進(jìn)一步進(jìn)展都會(huì)出現(xiàn)兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)地神經(jīng)癥狀群臨床表現(xiàn)多系統(tǒng)萎縮（MSA）亞型傳統(tǒng)目前紋狀體黑質(zhì)變性（striatonigral帕金森綜合征（MSA-P)degeneration,S（parkinsonism）散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮ND）小腦性共濟(jì)失調(diào)（MSA-C)（sporadicolivopontocerebellaratrophy,（cerebellarataxia）sOPCA）Shy-Drager綜合征（Shy-Dragersyndrome,SDS）臨床表現(xiàn)1.自主神經(jīng)功能障礙往往是首發(fā)癥狀,也是最常見地癥狀之一ü尿失禁,尿頻,尿急與尿潴留,男性勃起功能障礙,男性最早出現(xiàn)地癥狀是勃起功能障礙,女性為尿失禁ü體位性低血壓ü瞳孔大小不等與Horner綜合征臨床表現(xiàn)1.自主神經(jīng)功能障礙ü吞咽困難ü哮喘,呼吸暫停與呼吸困難,嚴(yán)重時(shí)需氣管切開ü斑紋與手涼,有特征性臨床表現(xiàn)2.帕金森綜合征MSA-P亞型ü主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩,伴肌強(qiáng)直與震顫ü雙側(cè)同時(shí)受累,但可輕重不同臨床表現(xiàn)2.帕金森綜合征MSA-P亞型地ü抗膽堿能藥物可緩解部分癥狀ü多數(shù)對左旋多巴（L-dopa）治療反應(yīng)不佳;1/3患者有效,但維持時(shí)間不長,且易出現(xiàn)異動(dòng)癥（dyskinesias）等不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)3.小腦性共濟(jì)失調(diào)MSA-C亞型地突出癥狀,也是其它MSA亞型地常見癥狀之一ü進(jìn)行性步態(tài)與肢體共濟(jì)失調(diào),下肢表現(xiàn)為突出ü有明顯地構(gòu)音障礙與眼球震顫等小腦性共濟(jì)失調(diào)ü檢查發(fā)現(xiàn)下肢受累較重地小腦病損體征ü合并皮質(zhì)脊髓束與錐體外系癥狀時(shí)常掩蓋小腦體征地發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)4.其它ü20％地患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能損害ü吞咽困難,發(fā)音障礙ü睡眠障礙:睡眠呼吸暫停,睡眠結(jié)構(gòu)異常與REM睡眠行為異常臨床表現(xiàn)4.其它?其它錐體外系癥狀:肌張力障礙,腭陣攣與肌陣攣皆可見,手與面部刺激敏感地肌陣攣是MSA地特征性表現(xiàn)?部分患者出現(xiàn)肌肉萎縮,后期出現(xiàn)肌張力增高,腱反射亢進(jìn)與巴賓斯基征,視神經(jīng)萎縮。少數(shù)有眼肌麻痹,眼球向上或向下凝視麻痹輔助檢查1.直立傾斜試驗(yàn)2.膀胱功能評價(jià)ü尿動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)ü膀胱B超3.肛門括約肌肌電圖4.I-間碘芐胍（I-MIBG）心肌顯像輔助檢查5.影像學(xué)檢查ü18F-脫氧葡萄糖PET顯示紋狀體或腦干低代謝üMRI發(fā)現(xiàn)殼核,橋腦,小腦中腳