抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物

抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物第1頁/共124頁第三節(jié)擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs第2頁/共124頁1異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、麻黃堿、鹽酸沙丁胺醇與腎上腺素相比，在結(jié)構(gòu)上有何區(qū)別？對其生物活性有何影響？2簡述兒茶酚胺類擬腎上腺素藥的不穩(wěn)定性。說明光學(xué)異構(gòu)體與生理活性的關(guān)系。3區(qū)別麻黃堿和偽麻黃堿，腎上腺素合成第3頁/共124頁主要學(xué)習(xí)藥物..腎上腺素..鹽酸麻黃堿..沙丁胺醇第4頁/共124頁簡介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運(yùn)動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。腎上腺素能效應(yīng)都以α-，β-受體為中介。α受體：α1（α1A，α1B，α1D）

α2（α2A，α2B，α2C）β受體：β1，β2，β3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。第5頁/共124頁腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物包括–擬腎上腺素藥–抗腎上腺素藥主要作用于腎上腺素受體-腎上腺圖證明腎上腺提取物有升壓作用–1895Oliver

將活性成分命名為腎上腺素，并合成–1899Abel,Stolz

交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學(xué)遞質(zhì)第6頁/共124頁腎上腺素的生物合成途徑

由酪氨酸羥化酶（tyrosinehydroxylase）將酪氨酸苯環(huán)3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。第7頁/共124頁內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成第8頁/共124頁受體分布興奮結(jié)果興奮受體藥物的用途阻斷受體藥物的用途-受體皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體a)引起血管、子宮收縮;b)外周阻力增加，血壓升高止血、升壓、抗休克改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。1-受體心臟心肌興奮，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加心臟驟停(一般不用)用于治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。2-受體支氣管支氣管平滑肌松弛、擴(kuò)張血管平喘、改善微循環(huán)第9頁/共124頁按作用方式分類:

A.直接作用藥可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動劑。

B.

間接作用藥不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用。

C.

混合作用藥兼有直接和間接作用的藥物。

β-苯乙胺衍生物

擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)通式：第10頁/共124頁擬腎上腺素藥擬交感胺,兒茶酚胺結(jié)構(gòu)：①胺

②鄰苯二酚去甲腎上腺素第11頁/共124頁代表性擬腎上腺素藥物R1R2R3R4R5

-OH-OH-OH-H-CH3

腎上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲腎上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2

異丙腎上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黃堿第12頁/共124頁受體的分類工具藥：–腎上腺素（αβ）、去甲腎上腺素（α）、和異丙腎上腺素（β）、當(dāng)N上取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)。無取代基，僅α受體效應(yīng)α受體：去甲腎上腺素>腎上腺素>異丙腎上腺素β受體：異丙腎上腺素>腎上腺素>去甲腎上腺素第13頁/共124頁腎上腺素Adrenaline..（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚

鄰苯二酚..擬交感胺..兒茶酚胺1-羥基光學(xué)活性苯乙胺第14頁/共124頁理化性質(zhì)..1，還原性..2，酸堿性..3，消旋化第15頁/共124頁酸堿性..pKa（HB+)10.6..pKa（HA)8.9..Itdissolvesinsolutionsofmineralacids（礦酸）,ofpotassiumhydroxide（氫氧化鉀）;andofsodiumhydroxide（氫氧化鈉）,butnotinsolutionsofammonia（氨水）orofthealkalicarbonates（碳酸堿）.英國藥典BP1998第16頁/共124頁還原性..鄰苯二酚接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，進(jìn)一步聚合成棕色多聚物。制備注射劑時應(yīng)加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。第17頁/共124頁氧化反應(yīng)式第18頁/共124頁pH4以下消旋化反應(yīng)速度較快。消旋后活性降低水溶液在室溫放置或加熱后，易發(fā)生消旋化反應(yīng)，使活性降低。β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對活性有顯著影響。腎上腺素：R構(gòu)型是S構(gòu)型的12倍。第19頁/共124頁理化性質(zhì)還原性消旋化酸堿性第20頁/共124頁合成：手性拆分藥用腎上腺素是從家畜腎上腺中分離得到或用化學(xué)合成方法制備的。具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成方法是以鄰苯二酚為原料，在三氯氧磷作用下，與氯乙酸反應(yīng)生成酯，并轉(zhuǎn)位為3,4-二羥基-α-氯代苯乙酮。后者再與甲胺反應(yīng)成腎上腺素酮，進(jìn)一步用鈀／活性炭催化還原或電解還原成消旋腎上腺素，經(jīng)拆分得左旋體，即腎上腺素。第21頁/共124頁合成：手性拆分第22頁/共124頁代謝

第23頁/共124頁作用..同時具有較強(qiáng)的α和β受體的興奮作用–用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救–可制止鼻粘膜和牙齦出血–與局部麻醉藥合用可減少毒副作用，可減少手術(shù)部位的出血制劑..鹽酸腎上腺素注射液..酒石酸腎上腺素注射液–因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服第24頁/共124頁腎上腺素的前藥化地匹福林Dipivefrin：穩(wěn)定性增強(qiáng),透膜吸收改善,

作用時間延長,治療開角型青光眼第25頁/共124頁

作用于α-受體，對β-受體作用很弱；強(qiáng)烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。酒石酸去甲腎上腺素(NoradrenalineBitartrate)第26頁/共124頁

藥名提示：“異丙”苯乙胺（該類藥結(jié)構(gòu)通式）結(jié)構(gòu)上連接異丙基。

作用于β(β1,β2）受體，擴(kuò)張支氣管，加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會產(chǎn)生心臟興奮的副作用。鹽酸異丙腎上腺素

(IsoprenalineHydrochloride)第27頁/共124頁生物前體--多巴胺..體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于α-和β-受體，對心臟的β1-受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。第28頁/共124頁生物前體前藥..在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥..稱生物前體前藥，簡稱生物前體第29頁/共124頁多巴酚丁胺..β1受體激動劑，對心排血量低的休克和心衰患者有效–但二者均作用短暫–口服無效第30頁/共124頁X(2004)135

去甲腎上腺素的特點(diǎn)有

含有兒茶酚結(jié)構(gòu)，易被氧化變色含有兒茶酚結(jié)構(gòu)，易被兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活含有伯氨基團(tuán)，可被單胺氧化酶氧化代謝失活含有一個手性碳原子，用其左旋異構(gòu)體在有些金屬離子催化下，氧化速度加快第31頁/共124頁A(2002)81

鹽酸多巴胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)為

DAB.CD.E.

第32頁/共124頁A(1995)78

異丙腎上腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)為A

第33頁/共124頁構(gòu)效關(guān)系光學(xué)活性體β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架碳鏈增長或縮短均使作用降低天然和合成藥物均以R構(gòu)型為活性體..R構(gòu)型Adrenaline為左旋體–活性比右旋體約強(qiáng)12倍–消旋體的活性只有左旋體的一半消旋化而致活性降低第34頁/共124頁藥物通過三點(diǎn)與受體結(jié)合如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過下列三個基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。第35頁/共124頁單項選擇題3-5、下列與epinephrine不符的敘述是DA.可激動α和β受體 B.飽和水溶液呈弱堿性C.含鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，易氧化變質(zhì) D.β-碳以R構(gòu)型為活性體，具右旋光性E.直接受到單胺氧化酶和兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的代謝第36頁/共124頁4.麻黃堿Ephedrine從麻黃中分離提取得到；對α-和β-受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進(jìn)入CNS，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻塞及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，α碳上帶有一個甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時間比腎上腺素大大延長。第37頁/共124頁構(gòu)效關(guān)系--與腎上腺素比較第38頁/共124頁特點(diǎn)屬于混合作用型藥物苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時間比后者大大延長，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。a-碳上帶有一個甲基，空間位阻不易被MAO代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。有2個手性中心，4個光學(xué)異構(gòu)體第39頁/共124頁四個光學(xué)異構(gòu)體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性，為左旋體。第40頁/共124頁鹽酸麻黃堿Ephedrinehydrochloride（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽（與腎上腺素類藥物相比）苯環(huán)無酚羥基麻黃堿的作用強(qiáng)度為腎上腺素的1/100，但作用時間延長7倍。α-碳甲基第41頁/共124頁（-）麻黃素..（-）Ephedrine為1R2S–赤蘚糖型（Erythro-）..β-碳與腎上腺素類的R構(gòu)型相同..活性最強(qiáng)，為臨床主要藥用異構(gòu)體第42頁/共124頁偽麻黃素

（+）Pseodoephedrine（1S2S）

用途：作用比麻黃堿弱,常用于減輕鼻及支氣管充血，過敏性反應(yīng)等。–只有間接作用–中樞副作用也較小..復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑第43頁/共124頁白加黑【主要成份】

每片含日用片夜用片

對乙酰氨基酚325mg325mg

鹽酸偽麻黃堿30mg30mg，

氫溴酸右美沙芬15mg15mg

鹽酸苯海拉明0.25mg【包裝】

鋁塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜用片5片【生產(chǎn)企業(yè)】東盛科技蓋天力制藥股份有限公司白加黑組方獨(dú)特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！第44頁/共124頁單項選擇題3-6、臨床藥用(－)-ephedrine的結(jié)構(gòu)是CA.B.

C. D.E.上述四種的混合物第45頁/共124頁來源..存在于草麻黃和木賊麻黃等植物中的生物堿..1887年發(fā)現(xiàn)，1930年用于臨床..生產(chǎn)方法–從麻黃中分離提取麻黃科植物草麻黃、木賊麻黃或中麻黃的草質(zhì)莖第46頁/共124頁克咳膠囊【藥品名稱】品名：克咳膠囊【成份】麻黃、罌粟殼、苦杏仁、石膏、萊菔子、桔梗、甘草?！咀饔妙悇e】本品為內(nèi)科咳嗽類非處方藥藥品。【功能主治】止嗽，定喘，祛痰。用于咳嗽，喘急氣短?！旧a(chǎn)廠家】貴州益佰制藥股份有限公司第47頁/共124頁鑒別反應(yīng)..a-氨基-β-羥基化合物的特征反應(yīng)–高錳酸鉀、鐵氰化鉀氧化生成苯甲醛和甲胺..苯甲醛具特臭..甲胺可使紅石蕊試紙變藍(lán)第48頁/共124頁作用特點(diǎn)混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。冰毒原料，《麻黃素管理辦法》第49頁/共124頁遠(yuǎn)離毒品，珍愛生命..甲基苯丙胺(冰毒).搖頭丸第50頁/共124頁麻黃素管制麻黃素有顯著的中樞興奮作用，長期使用可引起病態(tài)嗜好及耐受性，被納入我國二類精神藥品進(jìn)行管制。麻黃素是制造“冰毒”的前體2008-11-11

國家藥監(jiān)局的通知，藥品零售企業(yè)零售含麻黃堿類復(fù)方制劑，除執(zhí)行藥品分類管理有關(guān)規(guī)定外，一次不得超過5個最小包裝。第51頁/共124頁苯乙胺類中樞興奮藥苯丙醇胺PPA安非拉酮芬氟拉明第52頁/共124頁苯丙醇胺(phenyl

propanol

amine)苯丙醇胺PPA，又稱去甲基麻黃素是一種苯乙胺類的藥物?？梢允棺枞纳虾粑兰皻夤茏兊脮惩?。有研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，2000年11月15日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)出“暫停使用和銷售含有PPA的感冒藥”的通知,

哪些抗感冒藥中不合ppa?如以乙酰氨基酚為主要成分的如泰諾、百服寧；以中藥制劑為主的如柴胡感冒沖劑、板藍(lán)根沖劑等；還有白加黑片等；三九牌感冒靈膠囊第53頁/共124頁舊康泰克(復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊)(本品含有鹽酸苯丙醇胺，暫停使用)【成份】每膠囊含鹽酸苯丙醇胺50毫克、氯苯那敏4毫克。新康泰克藍(lán)色裝(復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊)【成份】每膠囊含鹽酸偽麻黃堿90毫克;馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)4毫克。第54頁/共124頁苯乙胺類中樞興奮藥--2..含雜環(huán)的藥物鹽酸苯甲曲嗪鹽酸哌甲酯鹽酸哌苯甲醇第55頁/共124頁A(2007)89

對鹽酸麻黃堿描述錯誤的是C可通過血腦屏障屬易制毒化學(xué)品構(gòu)型為（1S，2S）在水中易溶解構(gòu)型為赤蘚糖型第56頁/共124頁A(2006)89

對鹽酸偽麻黃堿描述正確的是C為（1S，2R）構(gòu)型，右旋異構(gòu)體為（1R，2S）構(gòu)型，左旋異構(gòu)體為（1S，2S）構(gòu)型，右旋異構(gòu)體為（1R，2R）構(gòu)型，左旋異構(gòu)體為（1R，2S）構(gòu)型，內(nèi)消旋異構(gòu)體第57頁/共124頁A(2003)91

可能成為制備冰毒的原料的藥物是

B鹽酸哌替啶鹽酸偽麻黃堿鹽酸克倫特羅鹽酸普萘洛爾阿替洛爾第58頁/共124頁

藥名提示：“異丙”苯乙胺（該類藥結(jié)構(gòu)通式）結(jié)構(gòu)上連接異丙基。

作用于β(β1,β2）受體，擴(kuò)張支氣管，加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會產(chǎn)生心臟興奮的副作用。選擇性β受體激動藥

鹽酸異丙腎上腺素(IsoprenalineHydrochloride)第59頁/共124頁選擇性β2受體激動藥

沙丁胺醇Salbutamol..阿布叔醇（Albuterol）選擇性β2受體激動劑。心臟β1受體激動作用弱。口服有效，作用時間較長。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。第60頁/共124頁叔丁氨基的作用..選擇性α受體效應(yīng)β受體效應(yīng)當(dāng)取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)。無取代基，僅α受體效應(yīng)第61頁/共124頁N--取代基作用的解釋..在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個親脂性口袋，可容納較大烷基–而a受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋..取代基增大有助于–和β受體的疏水鍵合，–使β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵第62頁/共124頁

性質(zhì)：

（1）分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，與三氯化鐵試液反應(yīng)顯紫色；再加碳酸鈉試液生成橙黃色混濁。

（2）沙丁胺醇溶在弱堿性的硼砂溶液中，可被鐵氰化鉀氧化，氧化產(chǎn)物與4-氨基安替比林生成橙紅色縮合物。用途：為β2受體激動劑，主要用于支氣管哮喘?？诜行?，作用時間長。第63頁/共124頁作用特點(diǎn)..選擇性β2受體激動藥–擴(kuò)張支氣管作用明顯..較異丙腎上腺素強(qiáng)十倍以上，作用持久–對心臟β1受體激動作用較弱，..增強(qiáng)心率的作用為Isoproterenol的1/7選擇性β2受體激動劑可大大降低和消除心臟毒性..治療支氣管哮喘哮喘型支氣管炎，肺氣腫患者的支氣管痙攣等第64頁/共124頁沙丁胺醇的合成第65頁/共124頁構(gòu)效關(guān)系第66頁/共124頁N-取代基對α，β受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是α受體樣作用，取代基逐漸增大，β受體效應(yīng)變強(qiáng)。β2起平喘作用，β1有心臟毒性。不同的取代基對β受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對β2受體有作用，而異丙基對一般的β受體都有作用，如異丙腎上腺素。沙丁胺醇結(jié)構(gòu)中的叔丁氨基對其作用的選擇性至關(guān)重要。第67頁/共124頁增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅長而無極性的側(cè)鏈也使作用強(qiáng)而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（salmeterol）沙丁胺醇的同類藥物第68頁/共124頁沙美特羅（Salmeterol）第69頁/共124頁其他b2-受體激動劑吡布特羅pirbuterol特布他林terbutaline克侖特羅clenbuterol福莫特羅formoterol第70頁/共124頁化學(xué)名：(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羥基苯甲醇硫酸鹽用途：為β2受體激動劑，主要用于支氣管哮喘。硫酸特布他林(TerbutalineSulfate)第71頁/共124頁鹽酸克侖特羅(ClenbuterolHydrochloride)

化學(xué)名：α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇鹽酸鹽

用途：為β2受體激動劑，主要用于支氣管哮喘。第72頁/共124頁性質(zhì)：

（1）分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯氨基，顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)（重氮化-偶合反應(yīng)）。

（2）克侖特羅可被20%硫酸制高錳酸鉀的飽和溶液氧化，生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛，與2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反應(yīng)，生成腙的沉淀。第73頁/共124頁喘舒片【性狀】本品為糖衣片，除去糖衣后顯淡黃色。

【成份】升華硫、大黃粉、鹽酸克侖特羅、黃芩提取物。

【功能主治】溫腎納氣，化痰定喘。用于慢性氣管炎，支氣管哮喘，肺氣腫，尤適于喘息性氣管炎。

【注意】本品為中西藥合用，其中鹽酸克侖特羅為β2受體激動劑，心臟病患者和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)

患者慎用，處方中大黃有瀉下作用，孕婦慎用。喘舒片是一種中西醫(yī)結(jié)合的強(qiáng)力抗哮喘藥物，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)第三冊。第74頁/共124頁克侖特羅瘦肉精【瘦肉精】———讓食肉者得病廣東河源市的林女士在市場買回一些豬肉，回家就做了個萵筍炒肉。一家人吃完后，頭暈心悸、四肢顫抖、惡心嘔吐。和林女士一家人一樣被送進(jìn)醫(yī)院的還有河源市的400多位市民。市場上豬肉中“瘦肉精”含量超標(biāo)并不是偶然現(xiàn)象“克侖特羅”是一種人工合成的β腎上腺受體激動劑，它可以加快畜禽生長速度，降低酮體脂肪含量，提高瘦肉率。人吃了殘留克侖特羅的組織后會出現(xiàn)中毒癥狀，對患高血壓、青光眼、糖尿病、前列腺肥大等疾病患者危害更大，嚴(yán)重的可能危及生命。第75頁/共124頁苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系第76頁/共124頁（三）腎上腺素能激動劑的構(gòu)效關(guān)系

腎上腺素能激動劑通過與腎上腺素受體結(jié)合形成藥物-受體復(fù)合物發(fā)揮藥效，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)必須與受體的活性部位相適應(yīng)。此類藥物的構(gòu)效關(guān)系簡述如下：

1．具苯乙胺基本結(jié)構(gòu)，任何碳鏈的延長和縮短都會使活性降低。

2．．苯環(huán)3,4-二羥基(兒茶酚結(jié)構(gòu))的存在可顯著增強(qiáng)α、β活性，但是此類藥物口服后，3位羥基迅速被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)甲基化而失活，因此腎上腺素、去甲腎上腺素不能口服。如改變?yōu)?,5-二羥基(例如特布他林)，或?qū)?-羥基用氯取代(例如克侖特羅)口服均有效。第77頁/共124頁3苯乙胺類側(cè)鏈氨基的β位有羥基取代，有一個手性碳原子(多巴胺除外)，存在旋光異構(gòu)體，以R-構(gòu)型異構(gòu)體具有較大的活性。例如去甲腎上腺素R-構(gòu)型左旋異構(gòu)體活性比S-構(gòu)型右旋體強(qiáng)約27倍。第78頁/共124頁

4．側(cè)鏈氨基上的烷基大小與此類藥物的受體選擇性有密切關(guān)系。在一定范圍內(nèi)，N-取代基越大，例如為異丙基或叔丁基時，對β受體的親和力越強(qiáng)。例如異丙腎上腺素、克侖特羅等，臨床主要用于支氣管哮喘。

5．側(cè)鏈氨基α位碳原子上引入甲基，為苯異丙胺類，由于甲基的位阻效應(yīng)可阻礙單胺氧化酶(MAO)脫氨氧化的失活作用，使藥物作用時間延長。第79頁/共124頁一、天然擬交感胺去甲腎上腺素α,用于治療休克時的低血壓腎上腺素α,β，用于過敏性休克、心臟驟停多巴胺多巴胺受體，β1，強(qiáng)心利尿，抗休克結(jié)構(gòu)：兒茶酚胺缺點(diǎn)：不穩(wěn)定，不宜口服，作用時間短第80頁/共124頁α,β，用于防治低血壓，哮喘、鼻塞性質(zhì)相對穩(wěn)定，口服有效，時效較長非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)麻黃堿第81頁/共124頁二、構(gòu)效關(guān)系研究1.β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)，苯環(huán)和胺基相隔2個碳原子，活性最強(qiáng)。作用最強(qiáng)→第82頁/共124頁2.苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，作用時間縮短，且：3，4-二羥基﹥3-酚羥基﹥

4-酚羥基﹥無羥基腎上腺素間羥胺麻黃堿第83頁/共124頁3.羥基的數(shù)目影響中樞選擇性。腎上腺素麻黃堿間羥胺極性↑

外周作用↑極性↓

外周作用↓極性↓↓

外周作用↓↓

中樞副作用甲基苯丙胺

甲基安非他命

冰毒極性↓↓↓

擬交感胺作用↓↓

中樞興奮作用↑↑第84頁/共124頁4.氨基的β-C上的羥基帶來藥物的光學(xué)活性，

R﹥S5.氨基上的取代基體積大小與受體選擇性有關(guān)

a.N-雙取代活性↓，毒性↑

b.取代基體積↑，α↓，β↑，β2受體選擇性↑α，βαβ腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素第85頁/共124頁6.苯乙醇胺的α-C上引入甲基→苯丙醇胺類穩(wěn)定性↑，作用時間↑更大的取代基，作用↓↓，毒性↑↑擬交感胺↓，中樞作用↑第86頁/共124頁7.用其他環(huán)代替苯環(huán)，外周作用保持，中樞副作用減低三、擬腎上腺素藥的穩(wěn)定性兒茶酚胺類非兒茶酚胺類苯乙（醇）胺類苯丙（醇）胺類穩(wěn)定性低穩(wěn)定性高穩(wěn)定性低穩(wěn)定性高第87頁/共124頁COMTMAO①體內(nèi)穩(wěn)定性②體外穩(wěn)定性自動氧化消旋化第88頁/共124頁主要內(nèi)容..1，重點(diǎn)藥物–腎上腺素–鹽酸麻黃堿–沙丁胺醇..2，擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系..3，擬腎上腺素藥物的理化性質(zhì)第89頁/共124頁2012第90頁/共124頁2011-136、在體內(nèi)被單胺氧化酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，而口服無效，必須采用注射給藥物有BCDA.沙美特羅B.鹽酸多巴酚丁胺C.鹽酸異丙腎上腺素D.重酒石酸腎上腺素E.重酒石酸間羥胺第91頁/共124頁B(2010)122-123

A.重酒石酸間羥胺

B.鹽酸克侖特羅

C.鹽酸氯丙那林

D.鹽酸麻黃堿

E.鹽酸多巴胺122.

體內(nèi)代謝難，停留時間長，俗名“瘦肉精”，被濫用作飼料添加劑的藥物是123.極性較小，可進(jìn)入血腦屏障而產(chǎn)生中樞興奮作用的藥物是122.

B

123.

D第92頁/共124頁X(2009)136

將易代謝失活的兒茶酚結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到的平喘藥物有

硫酸沙丁胺醇沙美特羅孟魯司特鹽酸班布特羅丙卡特羅ABDE第93頁/共124頁A(2008)93

沙美特羅的化學(xué)結(jié)構(gòu)是

E

AB.CD.E.

第94頁/共124頁A(2002)90

不符合苯乙胺類擬腎上腺素藥物構(gòu)效關(guān)系的是B具有苯乙胺基本結(jié)構(gòu)乙醇胺側(cè)鏈上α位碳有甲基取代時，有利于支氣管擴(kuò)張作用苯環(huán)上1~2個羥基取代可增強(qiáng)作用氨基β位羥基的構(gòu)型，一般R構(gòu)型比S構(gòu)型活性大氨基上取代烷基體積增大時，支氣管擴(kuò)張作用增強(qiáng)第95頁/共124頁代謝

單胺氧化酶兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶第96頁/共124頁B(2001)96-100A.鹽酸異丙腎上腺素B.重酒石酸去甲腎上腺素

C.磷酸氯喹

D.鹽酸克侖特羅

E.沙丁胺醇1.結(jié)構(gòu)中含有叔丁胺基，并且苯環(huán)上有氨基2.有喹啉結(jié)構(gòu)3.苯環(huán)上具有羥甲基結(jié)構(gòu)4.有氨基乙醇側(cè)鏈，但是N上沒有取代基5.有N-異丙基取代的氨基乙醇結(jié)構(gòu)

1.

D

2.

C

3.

E

4.

B

5.

A第97頁/共124頁B(2000)91-96

A.鹽酸麻黃堿B.重酒石酸去甲腎上腺素

C.鹽酸克侖特羅

D.鹽酸甲氧明

E.鹽酸多巴胺1.有2-氨基丙醇結(jié)構(gòu)2.有2-甲胺基丙醇結(jié)構(gòu)3.有第三丁胺基4.具有α-羥基取代的苯乙胺結(jié)構(gòu)5.具有側(cè)鏈未取代的苯乙胺結(jié)構(gòu)1.

D

2.

A

3.

C

4.

B

5.

E第98頁/共124頁X(1996)140

下列哪些藥物具有兒茶酚的結(jié)構(gòu)

CD鹽酸甲氧明鹽酸克侖特羅異丙腎上腺素去甲腎上腺素鹽酸麻黃堿第99頁/共124頁其它平喘的β2受體激動劑Orciprenaline間羥異丙腎上腺素,異丙喘寧(間羥叔丁腎上腺素,第100頁/共124頁A(1999)87

鹽酸克侖特羅用于C循環(huán)功能不全時，低血壓狀態(tài)的急救支氣管哮喘性心搏驟停防治支氣管哮喘和喘息型支氣管炎抗心律不齊抗高血壓第101頁/共124頁BA.卡維地洛B.鹽酸索他洛爾C.艾司洛爾D.富馬酸比索洛爾

E.馬來酸噻嗎洛爾1.結(jié)構(gòu)中含甲基磺酰氨基能阻斷K+通道的選擇性β1-受體拮抗劑2.根據(jù)軟藥原理設(shè)計的超短效的選擇性β1-受體拮抗劑3.強(qiáng)效、長效的選擇性β1-受體拮抗劑4.具有消除自由基和抗氧化獨(dú)特功能的非選擇性β-受體拮抗劑5.以S-左旋體作為藥用治療青光眼的非選擇性β-受體拮抗劑1.

B

2.

C

3.

D

4.

A

5.

E第102頁/共124頁二、α受體激動劑（αAgonists）第103頁/共124頁鹽酸可樂定

（ClonidineHydrochloride）N-（2,6-二氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺鹽酸鹽；[N-（2,6-Dichlorophenyl）-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-aminehydrochloride]，又名氯壓定。臨床上主要用于原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓。

第104頁/共124頁可樂定分子的兩種互變異構(gòu)體第105頁/共124頁去甲腎上腺素和可樂定與α受體相互作用的分子構(gòu)象第106頁/共124頁鹽酸可樂定的合成第107頁/共124頁其他α受體激動劑第108頁/共124頁三、選擇性β受體激動劑（Selectiveβagonists）最早使用的人工合成品，臨床用于治療支氣管哮喘發(fā)作。能興奮β1和β2受體。第109頁/共124頁1、選擇性β1受體激動劑

鹽酸多巴酚丁胺（DobutamineHydrochloride）化學(xué)名為（±）4-[2-[[1-甲基-3-（4-羥基苯基）丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽；選擇性興奮心臟的β1受體激動劑，可增加心肌收縮力和心搏量，而不影響動脈壓和心率。

第110頁/共124頁鹽酸多巴酚丁胺的合成第111頁/共124頁其他選擇性β1受體激動劑第112頁/共124頁2011-136、在體內(nèi)被單胺氧化酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，而口服無效，必須采用注射給藥物有BCDA.沙美特羅B.鹽酸多巴酚丁胺C.鹽酸異丙腎上腺素D.重酒石酸腎上腺素E.重酒石酸間羥胺第113頁/共124頁多項選擇題腎上腺素受體激動劑的化學(xué)不穩(wěn)定性表現(xiàn)為A.飽和水溶液呈弱堿性 B.含鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，易氧化變質(zhì)C.受到單胺氧化酶M