藥劑學(xué)第七章腫瘤2

1第七章病毒與腫瘤第一節(jié)腫瘤概況第二節(jié)腫瘤病毒第三節(jié)細(xì)胞癌變機(jī)制的幾種假說第四節(jié)原癌基因與抑癌基因第一頁，共76頁。2第一節(jié)腫瘤概況腫瘤：是機(jī)體的正常細(xì)胞在多種致癌因素的長期作用下，失去分化能力，過度而不協(xié)調(diào)生長而形成的新生物。癌癥：指所有惡性腫瘤，具有浸潤和轉(zhuǎn)移的惡性行為。癌?。褐笍V泛播散的癌。分類：良性：無侵襲性，一般不發(fā)生轉(zhuǎn)移惡性：腫瘤細(xì)胞無休止和無序分裂—失控生長侵襲性—局部擴(kuò)展浸蝕性轉(zhuǎn)移性—播散性第二頁，共76頁。3良性瘤惡性瘤結(jié)構(gòu)瘤組織分化成熟，與其來源的組織細(xì)胞相似瘤組織分化不成熟，表現(xiàn)各種不同程度的間變生長方式通常為膨脹性生長，壓迫周圍組織，多有完整包膜除膨脹性生長外，通常向周圍組織浸潤性生長，無包膜形成生長速度緩慢迅速轉(zhuǎn)移無有對(duì)機(jī)體的影響一般對(duì)機(jī)體影響較小，但若生長在重要部位或發(fā)生并發(fā)癥，亦可危害生命對(duì)機(jī)體危害大，無論生長在任何部位，如不徹底治療，終將危及生命、死亡第三頁，共76頁。4全球癌癥狀況2002年,(IARC報(bào)告)全球惡性腫瘤新發(fā)病例1090萬死亡病例670萬帶瘤生存患者2460萬發(fā)病率最高：肺癌、乳腺癌和大腸癌死亡率最高：肺癌、胃癌和肝癌患病率最高：乳腺癌第四頁，共76頁。5★中國疾病常見死因

50年代：呼吸系統(tǒng)疾病，急性傳染病，肺結(jié)核

60年代：腦血管病，心臟病，惡性腫瘤

90年代：惡性腫瘤，心腦血管疾病，呼吸系統(tǒng)疾病★常見腫瘤發(fā)生率有所不同，依次為：肺癌→胃癌→肝癌★癌癥調(diào)整死亡率：70年代（84.58/10萬），90年代（94.36/10萬），2000年（106/10萬）。整體呈上升趨勢(shì)！第五頁，共76頁。6IARC報(bào)告:2002年220萬新發(fā)病例160萬死亡病例J.Ferlay,F.Bray,P.PisaniandD.M.Parkin.GLOBOCAN2002中國癌癥現(xiàn)狀第六頁，共76頁。7★發(fā)病趨勢(shì)：肺癌，大腸癌，乳腺癌呈上升趨勢(shì)胃癌，子宮頸癌，食管癌呈下降趨勢(shì)其它腫瘤發(fā)病趨勢(shì)相對(duì)不變★分布：普遍發(fā)生，但有高發(fā)區(qū)★人群：新生兒至老年人均可發(fā)生，不同年齡組惡性腫瘤的發(fā)病率差異很大?！锢奂芭K器：除毛發(fā)、指（趾）甲外均可發(fā)生第七頁，共76頁。8惡性腫瘤流行病學(xué)中國（1990-1992）與美國（1987-1991）惡性腫瘤調(diào)整死亡率（1/10萬）比較

中國美國男女男女惡性腫瘤122.3567.61220.2141.1胃30.7814.527.03.1肝25.739.553.51.5肺21.689.0374.930.5食道20.2210.326.01.5結(jié)直腸與肛門5.093.7423.616.0白血病3.863.168.34.9子宮頸—3.16—3.0乳腺0.042.930.227.2腦2.011.485.03.4鼻咽1.600.76——胰腺1.521.0810.07.2前列腺0.58—25.6—卵巢—0.39—7.8黑色素瘤0.310.073.11.5第八頁，共76頁。9物理因素化學(xué)因素生物因素遺傳因素腫瘤

惡性腫瘤發(fā)生是一個(gè)多因素作用、多基因參與、經(jīng)過多個(gè)階段才最終形成的極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。

遺傳因素環(huán)境因素

腫瘤發(fā)生的原因第九頁，共76頁。10癌發(fā)生涉及多個(gè)基因的變化。細(xì)胞水平——癌是體細(xì)胞遺傳病基因水平——癌是多基因病癌的發(fā)生與常見的復(fù)雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結(jié)果

——

癌是多因素病癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如DNA甲基化等。

——

癌是多途徑機(jī)制癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個(gè)多階段的過程。

——

癌是多階段

——

早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預(yù)防第十頁，共76頁。11致癌因素（一）化學(xué)致癌物質(zhì)（二）物理致癌因素（三）生物致癌因素（四）遺傳因素第十一頁，共76頁。12腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素遺傳因素：

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

——Rb(13q14)家族性腺瘤樣息肉

——APC(5q21）家族性乳腺癌

——BRCA1激素因素乳腺癌卵巢腺癌前列腺癌免疫因素

ARDS——Kapposi肉瘤第十二頁，共76頁。13

直接致癌物：進(jìn)入機(jī)體后能與體細(xì)胞直接作用，不需代謝就能誘導(dǎo)正常體細(xì)胞癌變。烷化劑、亞硝酸胺

促癌物：單獨(dú)作用于機(jī)體無致癌作用，但能促進(jìn)其他致癌物誘導(dǎo)腫瘤形成。巴豆油、糖精、苯巴比妥

間接致癌物：進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)體內(nèi)氧化酶活化，才具有致癌作用。多環(huán)芳烴、芳香胺、黃曲霉素化學(xué)致癌第十三頁，共76頁。14累積作用

一種或多種致癌物長期作用于機(jī)體，有沉淀和累加效應(yīng)。協(xié)同作用

兩種或多種致癌物同時(shí)或相繼作用于機(jī)體，其復(fù)合效應(yīng)等于單獨(dú)作用之和?；瘜W(xué)致癌第十四頁，共76頁。15

放射線：X-線、紫外線

電離輻射：電磁波、質(zhì)子、中子、α-粒子放射性鐳、鈾、原子彈、131I物理致癌

異物:石棉導(dǎo)致間皮瘤和肺癌第十五頁，共76頁。16生物致癌（致瘤病毒）DNA腫瘤病毒人體乳頭瘤病毒乙型肝炎病毒皰疹病毒多瘤病毒腺病毒RNA腫瘤病毒與人類有關(guān)的RNA腫瘤病毒主要是逆轉(zhuǎn)錄病毒。電鏡下分為A、B、C、D四種類型，與腫瘤有病因?qū)W聯(lián)系的逆轉(zhuǎn)錄病毒主要是C型，其次是B型第十六頁，共76頁。17

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關(guān)的DNA和RNA病毒。這些病毒是通過整合到宿主細(xì)胞DNA而發(fā)揮作用的。對(duì)DNA腫瘤病毒而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對(duì)RNA腫瘤病毒而言，病毒為癌基因的供體，即病毒RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《荆僬系剿拗骰蚪M。

第二節(jié)腫瘤病毒第十七頁，共76頁。18

大量研究資料顯示許多病毒與人類腫瘤密切相關(guān)。病毒與腫瘤的關(guān)系可分為兩種：

一種是肯定的，即腫瘤由病毒感染所致，如人乳頭瘤病毒引起的人疣，為良性腫瘤，及人類嗜T細(xì)胞病毒所致的人T細(xì)胞白血病，為惡性腫瘤；

另一種是密切相關(guān)，但尚未獲肯定；如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒與原發(fā)性肝癌，EB病毒與鼻咽癌和淋巴瘤，人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒-2型與宮頸癌，以及人皰疹病毒-8與卡波洛肉瘤等。第十八頁，共76頁。19常見的DNA腫瘤病毒：EBV、乳頭瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。常見的RNA病毒：人類T細(xì)胞白血病病毒和人類免疫缺陷病毒。

EBV主要與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關(guān)。98%非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100%的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種疾病。第十九頁，共76頁。20多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病毒腫瘤乳頭狀瘤病毒子宮頸癌HBV和HCV肝癌EBVB細(xì)胞淋巴瘤人類T淋巴細(xì)胞病毒急性T細(xì)胞白血病第二十頁，共76頁。21病毒導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的原因增加細(xì)胞突變的機(jī)會(huì)病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細(xì)胞基因組某些病毒（如HBV）的蛋白質(zhì)抑制抑癌基因的表達(dá)第二十一頁，共76頁。22病毒的致癌基因直接整合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生宿主細(xì)胞基因正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞病毒基因第二十二頁，共76頁。23表型水平分子水平化學(xué)致癌假說、物理因素致癌假說、內(nèi)分泌失調(diào)假說、病毒致癌假說

分化阻滯假說，體細(xì)胞突變假說，基因外調(diào)節(jié)假說，遺傳物質(zhì)易位假說，抗癌基因失活假說和癌基因假說

第三節(jié)細(xì)胞癌變機(jī)制的幾種假說第二十三頁，共76頁。24第二十四頁，共76頁。25一、腫瘤的發(fā)生過程腫瘤的發(fā)生和發(fā)展示意圖外因

內(nèi)因

注：①分子生物學(xué)改變④轉(zhuǎn)移物化生②形態(tài)改變⑤播散理學(xué)物

③浸潤增大①②③④⑤正常細(xì)胞增生原位癌癌局部轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移潛癌亞臨伏前臨床期期床階階階段段段第二十五頁，共76頁。26二、分子水平幾種不同的癌變假說

分化阻滯假說體細(xì)胞突變假說基因外調(diào)節(jié)假說遺傳物質(zhì)易位假說抗癌基因失活假說癌基因假說第二十六頁，共76頁。27分化阻滯說認(rèn)為，細(xì)胞癌變的本質(zhì)是干細(xì)胞在增殖分化過程中，DNA構(gòu)象逐漸演變的過程受到外界各種致癌因素的干擾，使其構(gòu)象發(fā)生紊亂，以至無法按既定程序向成熟階段演變，從而導(dǎo)致細(xì)胞停留在比較幼稚的階段，即分化阻滯。1、分化阻滯假說癌變干細(xì)胞分化阻滯第二十七頁，共76頁。28

發(fā)育為新個(gè)體成熟體細(xì)胞核卵母細(xì)胞植入分化一般來說，分化過程是不可逆的，DNA已形成的構(gòu)象不會(huì)返回到原始低級(jí)的構(gòu)象。但有一種情況例外，即通過核移植試驗(yàn)將成熟體細(xì)胞核取出，移植到去核卵母細(xì)胞中，可重新發(fā)育分化為一個(gè)新個(gè)體。第二十八頁，共76頁。29體細(xì)胞突變假說分兩階段：第一階段：突變階段第二階段：促癌階段2、體細(xì)胞突變假說第一階段：各種類型的致癌物質(zhì)首先作用于細(xì)胞內(nèi)的DNA，誘發(fā)DNA鏈的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，如轉(zhuǎn)移、移碼突變、DNA單鏈或雙鏈斷裂等。DNA結(jié)構(gòu)改變后，細(xì)胞有時(shí)采用易錯(cuò)性DNA修復(fù)方式，使細(xì)胞繼續(xù)存活，致使成為DNA已突變但表型仍正常的細(xì)胞。這些細(xì)胞即為潛在的癌前細(xì)胞。至此，體細(xì)胞完成了癌變過程的第一階段，即突變階段。第二十九頁，共76頁。30【突變假說的相關(guān)證據(jù)】

。第二階段：即促癌階段，癌前細(xì)胞在一種或多種促癌物質(zhì)的不斷作用下，表型發(fā)生了改變，惡性腫瘤細(xì)胞的各種性狀得以表達(dá)，成為真正的癌細(xì)胞?！龃蠖鄶?shù)致癌物是致突變物■致癌物的作用目標(biāo)是DNA，且一些易患腫瘸的病人DNA修復(fù)能力差

■腫瘤細(xì)胞來源于單細(xì)胞克隆■一些腫瘤與特定的染色體畸變有關(guān)第三十頁，共76頁。31在正常的體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為癌細(xì)胞的過程中，基因的結(jié)構(gòu)即DNA的序列并沒有發(fā)生突變，而是由于基因外的一些物質(zhì)如蛋白質(zhì)、生物膜、RNA、某些激素等發(fā)生了變化。這些變化能影響基因的調(diào)節(jié)，使基因出現(xiàn)不正常的關(guān)閉和開放。如果基因表達(dá)異常位于某些關(guān)鍵部位，細(xì)胞就能產(chǎn)生癌變而表現(xiàn)出分化程度低，無限制生長等惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。

3、基因外調(diào)節(jié)假說第三十一頁，共76頁。32在礦物油誘發(fā)的鼠濰巴細(xì)胞瘤中，發(fā)現(xiàn)l5號(hào)染色體的末端特異地易位到12號(hào)染色體上。Wiener等在K鏈型的漿細(xì)胞瘸細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)6和15號(hào)染色體相互易位，而6號(hào)染色體上帶有免疫球蛋白K鏈的基因。Klein認(rèn)為15號(hào)染色體上帶有控制淋巴細(xì)胞——漿細(xì)胞生長和分化的基因。當(dāng)它易位到l2或6號(hào)染色體上時(shí)，上述基因受淋巴細(xì)胞——漿細(xì)胞中高度話躍的免疫球蛋白的重鏈和K鏈的基因活性影響而產(chǎn)生淋六致癌的多階段理論。例如控制細(xì)胞生長和分化的某些基因可以易位到該細(xì)胞中非?；钴S的基因區(qū)域，這些活躍的基因區(qū)域可以通過某種方式，影響控制細(xì)胞生長和分化的基因活性，使它們發(fā)生不正常變化，最終導(dǎo)致正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤細(xì)胞。4、遺傳物質(zhì)易位假說第三十二頁，共76頁。33近年來，醫(yī)學(xué)專家們發(fā)現(xiàn)一種涉及到抗癌基因或抑制基因的一種全然不同的致癌機(jī)理。該理論指出，抗癌基因或抑制基因通常是指那種令細(xì)胞停止分裂功能的基因?？拱┗蛲ㄟ^產(chǎn)生一種調(diào)節(jié)原癌基因功能的蛋白質(zhì)來實(shí)施其作用。當(dāng)抗癌基因失活時(shí)，原癌基因就處于不受管束狀態(tài)，它們不斷地發(fā)出細(xì)胞分裂指令，經(jīng)年累月形成惡性腫瘤。例如：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤雜合性丟失和隱性致癌機(jī)制

遺傳型（雙側(cè)）散發(fā)型（單側(cè)）缺失型體細(xì)胞Rb/rbRb/RbRb/-腫瘤細(xì)胞rb/rb或rb/-rb/rb或rb/-rb/-5、抗癌基因失活假說第三十三頁，共76頁。34PeytonRous(1910)雞肉瘤的無細(xì)胞抽提液→健康雞→誘發(fā)肉瘤致癌病毒：RousSacomaVirus(RSV)RSV是一種RNA病毒:RNA(病毒)→DNA(病毒)→DNA(宿主)

↑+病毒蛋白↓病毒←-----------mRNA(病毒)6、癌基因假說細(xì)胞內(nèi)應(yīng)當(dāng)存在能引起癌變的基因，當(dāng)細(xì)胞受到外界致癌因素的作用后這種基因就會(huì)被活化而活動(dòng)起來并產(chǎn)生出癌性蛋白質(zhì)，最終使細(xì)胞癌變,這種基因稱為癌基因。癌基因的發(fā)現(xiàn)癌基因的概述第三十四頁，共76頁。35原癌基因抑癌基因調(diào)控因子Ⅱ調(diào)控因子Ⅰ正常細(xì)胞停止分裂原癌基因和抑癌基因未變異時(shí)……正常增殖第三十五頁，共76頁。36原癌基因變異抑癌基因變異喪失正常調(diào)控作用喪失正常調(diào)控作用癌變細(xì)胞異常增殖原癌基因和抑癌基因變異時(shí)……繼續(xù)分裂第三十六頁，共76頁。37第四節(jié)原癌基因和抑癌基因第三十七頁，共76頁。38原癌基因一類編碼關(guān)鍵性調(diào)控蛋白質(zhì)的正常細(xì)胞基因，發(fā)生惡變后轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻幕蛐蛄小ＩL因子生長因子受體GTP酶蛋白激酶核蛋白DNA合成siserbAmosablerbByesfmssrcrasmycmybfosjunskiros癌基因能參與或直接導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生惡變的任何基因序列。第三十八頁，共76頁。39正常細(xì)胞的生長增殖由兩大基因調(diào)控正調(diào)控信號(hào)：促進(jìn)細(xì)胞生長和增殖，并且阻止其發(fā)生終末分化—癌基因。負(fù)調(diào)控信號(hào)：促進(jìn)細(xì)胞成熟，向終末分化，最后凋亡（apotosis）—抑癌基因。兩種信號(hào)保持著動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)正常細(xì)胞的生長、增殖、死亡精確地調(diào)控，當(dāng)平衡被破壞，正調(diào)控信號(hào)基因功能過盛或負(fù)調(diào)控信號(hào)基因失活，導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)控的混亂而使細(xì)胞惡變。第三十九頁，共76頁。40正常細(xì)胞

正調(diào)節(jié)信號(hào)（如癌基因）促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖

負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)（如抑癌基因）抑制增殖，促進(jìn)分化、成熟、衰老和凋亡腫瘤是一種基因疾病第四十頁，共76頁。41癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細(xì)胞生長因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物第四十一頁，共76頁。42癌基因概念產(chǎn)生的歷史背景1910年P(guān)eytonRous發(fā)現(xiàn)了致癌病毒Rous肉瘤病毒1970年Temin等發(fā)現(xiàn)了RNA病毒感染的關(guān)鍵物質(zhì)逆轉(zhuǎn)錄酶1970年Martin等發(fā)現(xiàn)了病毒癌基因(src)1971年Duesberg等揭示了Rous肉瘤病毒基因組第四十二頁，共76頁。43一、癌基因(oncogene)細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異?；虮磉_(dá)異常，可以引起細(xì)胞癌變。癌基因的名稱一般用三個(gè)斜體小寫字母表示：myc、ras、src等。癌基因所編碼的產(chǎn)物與細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化相關(guān)。它以顯性的方式對(duì)細(xì)胞生長起陽性作用，并促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化。

癌基因包括病毒癌基因和細(xì)胞癌基因兩種，具有潛在誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特征。第四十三頁，共76頁。44免疫學(xué)領(lǐng)域定義使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。生物化學(xué)與分子生物學(xué)領(lǐng)域定義一類與癌的生成有關(guān)的基因。其表達(dá)過分活躍可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。源自細(xì)胞中的正?；颉?xì)胞癌基因，最初因致癌病毒的轉(zhuǎn)化基因而被發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域定義細(xì)胞中發(fā)生了突變或過度表達(dá)并可引起細(xì)胞癌變的原癌基因?；罨竽芤鹫＜?xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的基因。遺傳學(xué)領(lǐng)域定義能誘導(dǎo)它所存在的細(xì)胞發(fā)生癌變的基因。癌基因定義第四十四頁，共76頁。45癌基因特點(diǎn)

（1）v-onc是病毒基因組中特殊的核苷酸序列，能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化

（2）c-onc是存在于正常細(xì)胞基因組中的癌基因，在正常情況下處于靜止或低表達(dá)的狀態(tài)，不僅對(duì)細(xì)胞無害，而且對(duì)維持細(xì)胞正常功能具有重要作用，但在異常表達(dá)時(shí)，其產(chǎn)物可使細(xì)胞無限制分裂。

第四十五頁，共76頁。46病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對(duì)病毒復(fù)制也沒有作用，但可以使細(xì)胞持續(xù)增殖。1、病毒癌基因第四十六頁，共76頁。47

調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄

LTR

gag

pol

env

src

LTR

長末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構(gòu)在該病毒基因結(jié)構(gòu)中，它除含有病毒復(fù)制所需的基因（如gag、pol及env）外，還含有一種特殊的轉(zhuǎn)化基因即src，它能導(dǎo)致所培養(yǎng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化并呈惡性表型，也能在動(dòng)物中引起惡性腫瘤，這種基因被稱為病毒癌基因（v-onc）。第一個(gè)被鑒定的蛋白質(zhì)-是酪氨酸蛋白激酶基因，它來自RousSarcomaVirus，稱為src第四十七頁，共76頁。48整合到宿主基因組中的病毒cDNA毗鄰原癌基因，并表達(dá)一內(nèi)含細(xì)胞原癌基因的融合mRNA，后者又被包裝到病毒粒子中。第四十八頁，共76頁。49

在正常情況下，病毒癌基因無活性，一旦受到輻射或化學(xué)致癌劑的影響，就會(huì)全部或部分活化，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞第四十九頁，共76頁。50常見病毒癌基因第五十頁，共76頁。512、細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因（cellular-oncogene,c-onc）存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，或稱原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc）。第五十一頁，共76頁。52

近年來，利用重組DNA和核酸探針技術(shù)，證實(shí)了在正常真核細(xì)胞基因組，包括人的正常基因組有與v-onc同源順序的基因，其功能是控制細(xì)胞生長，這就是細(xì)胞癌基因。

細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）是在正常的真核細(xì)胞基因組中存在的有與v-onc同源序列的基因，其功能是控制細(xì)胞生長。這就是細(xì)胞癌基因。

細(xì)胞癌基因在進(jìn)化過程中是高度保守的，很多c-onc見于節(jié)肢動(dòng)物（如果蠅），甚至見于酵母。

c-onc是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，與細(xì)胞增殖分化密切相關(guān)，其表達(dá)與個(gè)體發(fā)育有關(guān)，受到嚴(yán)格程序調(diào)控，但并不具有致癌性。第五十二頁，共76頁。53c-onc也稱為原癌基因（proto-oncgene）有兩層含義：

1、原癌基因是不發(fā)揮致癌作用的c-onc，正常情況是與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因。

2、v-onc來源于原癌基因，目前所知v-onc，在哺乳動(dòng)物都可以找到與之相對(duì)應(yīng)的c-onc，具有相似的核苷酸序列，編碼結(jié)構(gòu)和功能相似的產(chǎn)物；反之則不然，目前發(fā)現(xiàn)幾種c-onc沒有相應(yīng)的v-onc。現(xiàn)在一般認(rèn)為v-onc源于c-onc，是病毒基因組與細(xì)胞基因組發(fā)生重組而形成的。第五十三頁，共76頁。54細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)：廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；被激活后，形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。第五十四頁，共76頁。55第五十五頁，共76頁。563、病毒癌基因與細(xì)胞癌基因比較1.v-onc通常丟失c-onc兩端的某些序列2.v-onc沒有內(nèi)含子3.v-onc外顯子與同源的c-onc也有微小差別4.v-onc出現(xiàn)堿基取代或缺失較c-onc常見第五十六頁，共76頁。574、常見癌基因家族

癌基因家族表達(dá)產(chǎn)物1.scr家族膜結(jié)合的酪氨酸蛋白激酶2.ras家族與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白3.myc家族DNA結(jié)合蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）4.sis家族生長因子類5.myb家族轉(zhuǎn)錄因子6.其它：如fos，erb－A等第五十七頁，共76頁。58癌基因按產(chǎn)物功能分8類（一）生長因子類（二）酪氨酸蛋白激酶（三）膜相關(guān)G蛋白（四）受體，無蛋白激酶活性（五）胞質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（六）胞質(zhì)調(diào)控因子（七）核反式調(diào)控因子（八）其它:db1、bcl－2癌基因按細(xì)胞增殖調(diào)控蛋白特性分成4類（一）生長因子（二）受體類（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)換器（四）細(xì)胞核因子5、癌基因分類第五十八頁，共76頁。596、癌基因命名1、病毒癌基因以首次發(fā)現(xiàn)該基因的病毒命名，以小寫字母表示。例：src

來自Rousesarcoma，ras

來自ratsarcoma，abl來自Abelsonmurineleukaemia，sis來自Simiansarcoma；2、細(xì)胞癌基因以大寫字母表示。第五十九頁，共76頁。60（1）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平可以其轉(zhuǎn)錄的mRNA或翻譯產(chǎn)物蛋白質(zhì)的含量來表示。在原癌基因的上游插入外源性啟動(dòng)子或增強(qiáng)子可激活原癌基因，使其表達(dá)產(chǎn)物增多。（2）基因易位有些癌基因從其染色體的正常位置轉(zhuǎn)移到另一染色體的某個(gè)位置，由于調(diào)控環(huán)境發(fā)生變化，導(dǎo)致從相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)變成激活狀態(tài)，使原癌基因表達(dá)產(chǎn)物顯著增加而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。（3）原癌基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增(amplification)是某些癌基因通過一些機(jī)制在原來的染色體上復(fù)制多個(gè)拷貝，超出了正常細(xì)胞的癌基因劑量，導(dǎo)致基因產(chǎn)物的增加，從而使細(xì)胞正常功能紊亂。例如：人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：N-myc擴(kuò)增了10-200倍，相應(yīng)的mRNA和蛋白質(zhì)產(chǎn)物也都大量增加。7、癌基因活化的機(jī)制第六十頁，共76頁。61出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物7、癌基因活化的機(jī)制癌基因被激活的結(jié)果(4)點(diǎn)突變癌基因在編碼順序的特定位置上的某一個(gè)核苷酸發(fā)生突變，使其表達(dá)蛋白質(zhì)中相應(yīng)的氨基酸發(fā)生變化，從而獲得了轉(zhuǎn)化細(xì)胞的活性。(5)原癌基因甲基化程度降低而激活

DNA分子中的甲基化(methylation)對(duì)阻抑基因的轉(zhuǎn)錄具有重要作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸腺癌和小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞中，ras基因的DNA甲基化水平比其鄰近的正常細(xì)胞明顯偏低，提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。第六十一頁，共76頁。62（一）細(xì)胞外生長因子

sis---P28（二）跨膜的生長因子受體c-src、c-abl、c-mos

、c-raf（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)體（蛋白）c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

myc、fos8、原癌基因的產(chǎn)物與功能第六十二頁，共76頁。63第六十三頁，共76頁。64二、抑癌基因第六十四頁，共76頁。651、抑癌基因的定義

抗癌基因（antioncogene）是最初的叫法，大約可以追溯到1985年左右，現(xiàn)多稱為抑癌基因（tumorsuppressorgene），這是一類可抑制細(xì)胞過度生長、增殖并有潛在抑癌作用的基因，當(dāng)它失活后，可能使癌基因充分發(fā)揮作用而導(dǎo)致癌的發(fā)生發(fā)展。如果要確定某一特定組織或細(xì)胞惡性腫瘤的抑癌基因，需滿足以下三個(gè)條件：①在癌的相應(yīng)正常組織中必須有正常的表達(dá)；②在惡性腫瘤中，相應(yīng)基因應(yīng)有所改變，包括點(diǎn)突變，片斷缺失或表達(dá)缺陷；③

導(dǎo)入該基因缺陷的惡性腫瘤細(xì)胞中將部分或全部抑制惡性表型。第六十五頁，共76頁。662、常見的抑癌基因第六十六頁，共76頁。67（1）Rb基因(retinoblastomagene)位于13q14200kb，27個(gè)外顯子，mRNA長4.7kb，編碼928個(gè)氨基酸、105kD的蛋白產(chǎn)物（