糖尿病之重點(diǎn)口服降糖藥肖黎課件

口服降糖藥

磺脲類

非磺脲類促泌劑

雙胍類

α－葡萄糖抑制劑

噻唑烷二酮類GLP-1類似物DPP-Ⅳ抑制劑現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三口服降糖藥的意義

2型糖尿病人中，僅15%~30%的病人發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。

一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192.現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖藥物的作用位點(diǎn)葡萄糖

胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮類藥物現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三胰島素促泌劑磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素胰腺內(nèi)作用機(jī)制(1)依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)的途徑；K、Ca(2)不依賴KATP通道的途徑：Cl離子通道，胞內(nèi)極度酸化胰外作用機(jī)制:可使人體外周葡萄糖利用增加10%～52%(平均29%),此作用可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192-193現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三磺脲類藥物的種類格列本脲（優(yōu)降糖）格列齊特（達(dá)美康）格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧）格列喹酮（糖適平）格列美脲（亞莫力、萬(wàn)蘇平）現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三磺脲類特點(diǎn)格列苯脲:降糖作用最強(qiáng)，半衰期最長(zhǎng)，唯一一個(gè)代謝產(chǎn)物仍有降糖活性。格列喹酮：95%從腸道中排出，可用于輕度腎功能不全患者格列美脲：作用時(shí)間長(zhǎng)，可增加胰島素敏感性和受體后效應(yīng)，但不能用作增敏劑緩控釋制劑：通過(guò)緩控釋技術(shù)，達(dá)到長(zhǎng)效降糖作用，格列吡嗪控釋片不能掰開服用，達(dá)美康緩釋片可以掰開現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三磺脲類降糖藥服用特點(diǎn)品種規(guī)格極量（片/天）用藥時(shí)間特點(diǎn)格列苯脲2.56餐前半小時(shí)半衰期長(zhǎng)格列吡嗪56餐前半小時(shí)短效格列齊特804餐前半小時(shí)中效格列喹酮306餐前半小時(shí)代謝特點(diǎn)格列美脲24早餐前10分鐘長(zhǎng)效格列吡嗪控釋片56早餐前10分鐘長(zhǎng)效格列齊特緩釋304早餐前10分鐘長(zhǎng)效現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三磺脲類藥物的不良反應(yīng)

磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖

—老年人慎用，個(gè)體差異較大體重增加（高胰島素血癥）

5%的胃腸道反應(yīng)

皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三磺脲類藥物的選用原則(1)可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥。(2)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類,如格列吡嗪、格列喹酮。(3)輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。(4)病程較長(zhǎng)、空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長(zhǎng)效類藥物(格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列齊特緩釋片及格列吡嗪控釋片)?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈（諾和龍）那格列奈（唐力）現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三非磺脲類胰島素促泌劑機(jī)制

該藥的作用機(jī)制與磺酰脲類相似,通過(guò)阻斷胰腺β細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道,引起鈣通道開放,Ca2+內(nèi)流,使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,從而刺激胰島素的分泌。與磺酰脲類不同的是,瑞格列奈在胰腺β細(xì)胞上另有其高親合力的結(jié)合位點(diǎn)?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時(shí)間：0－30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：約1小時(shí)4-6小時(shí)被清除<8％經(jīng)腎排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）參考SFDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三非磺脲類（格列奈類）特點(diǎn)與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，3～4小時(shí)后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌進(jìn)餐時(shí)服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小瑞格列奈主要通過(guò)肝臟代謝，形成無(wú)降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出瑞格列奈，老年及腎功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三瑞格列奈低血糖風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低：吸收、代謝迅速，恢復(fù)早相胰島素的分泌，符合生理性胰島素分泌和應(yīng)答，且血糖可及時(shí)恢復(fù)基礎(chǔ)水平；極少經(jīng)腎臟代謝，不易蓄積，代謝產(chǎn)物無(wú)降糖作用，腎功能不全的病人可用；降糖作用具有血糖依賴性餐前劑量從0.5-4mg，可調(diào)范圍大?，F(xiàn)在是15頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三那格列奈與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起長(zhǎng)時(shí)間的胰島素釋放?？诜?5分鐘即起效。食物影響吸收(特別是脂肪餐)，餐后服藥影響療效，故應(yīng)該三餐前15分鐘服藥。超過(guò)30分鐘服用易引起低血糖。達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)，半衰期為1.5小時(shí)，代謝產(chǎn)物有活性，主要經(jīng)腎排泄?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三胰島素促泌劑的使用種類：磺脲類（5種）、

非磺脲類（格列奈類2種）區(qū)別：作用在胰島β細(xì)胞上的位點(diǎn)不同，胰島素分泌高峰和持續(xù)的時(shí)間不同聯(lián)合應(yīng)用：①2型糖尿病患者，仍有一定的胰島素分泌功能，在用非促胰島素分泌劑餐后血糖尚未控制的病人。

②用中、長(zhǎng)效胰島素或超長(zhǎng)效胰島素類似物基礎(chǔ)血糖基本達(dá)標(biāo)后，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者

現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三雙胍類作用機(jī)制作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三雙胍類藥物現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三二甲雙胍特點(diǎn)最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g。既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無(wú)影響。療效呈劑量依賴性。可全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）。在使用胰島素的同時(shí)服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)。具有控制體重的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一。現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三雙胍類藥物不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）：可發(fā)于老年人；缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意；服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見營(yíng)養(yǎng)不良性貧血：長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥132umol/L和女性≥123umol/L年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長(zhǎng)期酗酒者靜脈注射造影劑期間提前停藥48hJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜糖平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（維奧）現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三α-糖苷酶抑制劑特點(diǎn)：以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重餐前即刻服用或隨第一口主食同服?，F(xiàn)在是25頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三α-糖苷酶抑制劑應(yīng)用：①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。

②用二甲雙胍或中、長(zhǎng)效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。

③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨(dú)使用?，F(xiàn)在是26頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三

阿卡波糖的不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三噻唑烷二酮類羅格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾汀）現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三噻唑烷二酮類的作用機(jī)制高選擇性激活PPARγ(過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ)增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三TZD的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛地代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄吡格列酮羅格列酮現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三噻唑烷二酮類

特點(diǎn)：可飯后半小時(shí)至1小時(shí)口服，食物對(duì)其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達(dá)到最大療效?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三噻唑烷二酮類應(yīng)用：

①主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。②有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。③絕經(jīng)期后女性要評(píng)價(jià)其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三羅格列酮與吡格列酮羅格列酮在心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)方面要高于吡格列酮。吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)在是33頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)：潛在的不良缺血性心血管事件現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三腸促胰島素相關(guān)藥物胰高血糖素樣肽-1(GLP-1）類似物L(fēng)iraglutide（利拉魯肽）Exenatide（艾塞那肽）DPP-4抑制劑西格列汀沙格列汀現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三腸促胰島素腸促胰島素是一種胃腸道激素，是對(duì)攝食反應(yīng)所釋放的一種激素，可調(diào)節(jié)胰島素的分泌。其中最重要的是胰高糖素樣多肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）GLP-1：由遠(yuǎn)端消化道（回腸和結(jié)腸）的L細(xì)胞合成，

GIP是由近短消化道（十二指腸）的K細(xì)胞合成.現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素樣肽1：GIP=葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版權(quán)所有?1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.經(jīng)允許引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版權(quán)所有?1979Springer-Verlag.13胰腺腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)

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葡萄糖激素信號(hào)GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)細(xì)胞細(xì)胞現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有40頁(yè)\編輯于星期三DPP-4抑制劑的作用機(jī)制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放餐前及餐后葡萄水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GL