制藥分離工程第一章緒論課件

第一章緒論1.1制藥工業(yè)1.2制藥分離技術(shù)1.3制藥分離技術(shù)的進展1課程的性質(zhì)與任務(wù)性質(zhì)：制藥分離工程是四年制制藥工程本科專業(yè)的專業(yè)選修課程，講授制藥工程領(lǐng)域常用分離技術(shù)及近年發(fā)展的新型分離技術(shù)的

原理、方法、工藝及其應(yīng)用。2任務(wù):

運用：化工單元操作的基本知識、溶液相平衡理論、動量、熱量和質(zhì)量傳遞的原理(三傳)研究：制藥生產(chǎn)實際中復(fù)雜物系的分離和提純技術(shù)分析和解決：在制藥生產(chǎn)、設(shè)計和科研中常用的分離過程的理論和實際問題；討論：分離設(shè)備的處理能力和效率，分離過程的節(jié)能技術(shù)和分離流量的選擇。重點介紹：各種萃取分離技術(shù)，簡要介紹膜分離、吸附、結(jié)晶等其它分離技術(shù)及分離過程的選擇。3課程內(nèi)容1）分離操作在制藥生產(chǎn)中重要性及分離過程的分類；2）固液萃?。ń。?）超聲波、微波協(xié)助萃取4）超臨界流體萃取5）反膠團萃取與雙水相萃取6）水蒸氣蒸餾與分子蒸餾7）吸附8）色譜分離過程；9）膜分離；10）結(jié)晶。5一般制藥工程有3個專業(yè)方向:

化學(xué)制藥、生物制藥和天然藥物提取本院制藥工程專業(yè)主要以化學(xué)制藥為主，了解生物制藥和天然藥物提取方向⑸制藥分離工程課程:選修、考查課，周學(xué)時2，共計32學(xué)時，完成小論文。小論文占60-70%，平時成績占30-40%

缺一次課扣1分，少交一次作業(yè)扣1分本周作業(yè)下周上課前交⑹信箱:

手機：61.1制藥工業(yè)

生物制藥

制藥工業(yè)化學(xué)合成制藥中藥制藥

生物藥物人類防病治病的三大藥源化學(xué)藥物中藥7目的產(chǎn)物:

預(yù)防、診斷、治療制品，

包括抗素、氨基酸和植物次生代謝產(chǎn)物。

如純化胰島素、甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、

腦垂體激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等9工業(yè)應(yīng)用的生物分離技術(shù)：①回收技術(shù):

絮凝，離心，過濾，微過濾。②細胞破碎技術(shù):

球磨，高壓勻漿，化學(xué)破碎技術(shù)③初步純化技術(shù):

鹽析法，有機溶劑沉淀，化學(xué)沉淀，大孔吸附樹脂，膜分離技術(shù)④高度純化技術(shù):

各類層析，親和，疏水，聚焦，離子交換⑤成品加工：噴霧干燥，氣流干燥，沸騰干燥，冷凍干燥，結(jié)晶10⑴現(xiàn)代生物技術(shù)的基礎(chǔ)學(xué)科和分支分子生物學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)微生物學(xué)生物技術(shù)疫苗生物化學(xué)現(xiàn)代生物技術(shù)生物技術(shù)診斷遺傳學(xué)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)細胞生物學(xué)家畜生物技術(shù)化學(xué)工程海洋生物技術(shù)111986年美國科學(xué)家達爾貝科提出的人類基因組計劃，1990年啟動該計劃。23對染色體30億對堿基，3.5萬個基因進行測序。美國承擔(dān)54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中國1%。1999年中國加入人類基因組計劃，投資3億元，負責(zé)測定3號染色體3000萬對堿基，2000年4月完成。13②新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)20世紀(jì)80年代以來僅美、日開發(fā)的生物新藥200多種。如：干擾素、白細胞介素、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長激素、乙肝疫苗等。14③新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn)細胞移植用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等?；蛑委熡?致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于：診斷和治療，

熒光抗體法、DNA探針、PCR(生物學(xué)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

)等檢測技術(shù)的建立。15⑶我國的醫(yī)藥生物技術(shù)

已上市的基因工程藥物和疫苗

1995年白細胞介素-21996年α1b-干擾素α2a-干擾素

α2b-干擾素

1997年粒細胞集落因子紅細胞生成素

1992年乙型肝炎疫苗17⑷醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展展望21世紀(jì)是醫(yī)藥生物技術(shù)快速發(fā)展的時期,生物制藥、化學(xué)藥物、中藥形成三足鼎立,有效的為人類健康服務(wù)。①利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因開發(fā)新型藥物。②新型疫苗的研制艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。③基因工程活性肽的生產(chǎn)基因藥物:淋巴因子、生長因子、激素和酶④其它醫(yī)藥業(yè)將得到不斷改造和發(fā)展,早期診斷技術(shù)轉(zhuǎn)基因藥材181.1.2化學(xué)制藥化學(xué)合成藥物原料:

化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料方法:

化學(xué)合成和物理處理過程（稱全合成）由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)對化學(xué)結(jié)構(gòu)進行改造和物理處理過程（稱半合成）。目的產(chǎn)物:

預(yù)防、診斷、治療制品，如磺胺、撲熱息痛、諾氟沙星等。19⑵

化學(xué)制藥技術(shù)研究對象

化學(xué)制藥技術(shù)是研究、設(shè)計和選擇最安全、經(jīng)濟和最合理的化學(xué)合成藥物工業(yè)生產(chǎn)途徑的一門科學(xué)，也是研究、選用適宜的中間體和確定最佳、高產(chǎn)的合成路線、工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過程，實現(xiàn)制藥生產(chǎn)最優(yōu)化的一門科學(xué)。21化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝研究分為實驗室工藝研究、

中試放大研究兩個階段。第一階段是實驗室工藝研究（習(xí)稱小試工藝研究或小試）包括：考查工藝技術(shù)條件、設(shè)備與材質(zhì)的要求、勞動保護、安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、綜合利用，以及對原輔材料消耗和成本等初步估算。在實驗室工藝研究中，要求初步了解各步化學(xué)反應(yīng)規(guī)律并不斷對所獲得的數(shù)據(jù)進行分析、優(yōu)化、整理，最后寫出實驗室工藝研究總結(jié)，為中試放大研究做好技術(shù)準(zhǔn)備。

⑶化學(xué)藥物生產(chǎn)工藝22⑷藥物工藝路線的評價與選擇技術(shù)從理論上講，一個化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑，它們各有特點。通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。至于哪條路線更適合當(dāng)?shù)氐那闆r，進而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案。在化學(xué)制藥工業(yè)生產(chǎn)中，必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位，通過工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條經(jīng)濟、有效的生產(chǎn)工藝路線。23⑹最佳反應(yīng)條件選擇技術(shù)設(shè)計選擇合成路線后，進行生產(chǎn)工藝條件研究。藥物生產(chǎn)工藝是各種化學(xué)單元反應(yīng)與化工單元操作的有機組合應(yīng)用?！喙に嚶肪€中各個化學(xué)單元反應(yīng)的優(yōu)劣直接影響工藝路線的先進性與可行性。制藥工藝要求原料價廉易得，反映時間短，操作簡便，收率高，產(chǎn)品純度高，“三廢”少，污染物易綜合利用或無害化處理等。工藝路線的研究一般要經(jīng)過實驗室小試階段、中試放大階段、大生產(chǎn)階段的研究。要獲得最佳反應(yīng)條件，要弄清反應(yīng)過程的內(nèi)因，又要搞清楚影響它們的外因。25⑺催化技術(shù)在藥物合成中估計有80%-85%的化學(xué)反應(yīng)雖然能進行,但反應(yīng)速度慢,時間長,收率低,無法在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用,一旦在這些反應(yīng)中應(yīng)用催化技術(shù),可使反應(yīng)加速,反應(yīng)時間和周期縮短,反應(yīng)收率提高。催化劑：在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中，當(dāng)加入某種物質(zhì)后能改變化學(xué)反應(yīng)的速度，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)并無變化，加入的這種物質(zhì)稱之為催化劑。催化劑使用反應(yīng)速度加快時，稱為正催化作用；使反應(yīng)速度減慢時，稱為負催化作用。負催化作用的應(yīng)用比較少。

26⑴中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程中藥工業(yè)化生產(chǎn)是指以各種中藥材為原料生產(chǎn)出各種劑型的中成藥。中藥工業(yè)化生產(chǎn)流程：中藥材的預(yù)處理及炮制→中藥有效成分的提取與中藥浸膏的生產(chǎn)→中藥制劑的生產(chǎn)

29⑵中藥材的預(yù)處理及炮制

藥材炮制：指將藥材通過凈制、切制、炮制處理，制成一定規(guī)格的飲片，以適應(yīng)醫(yī)療要求及調(diào)配、制劑的需要，保證用藥安全和有效。凈制：即凈選加工。經(jīng)凈制后的藥材稱為“凈藥材”。凡供切制、炮制或調(diào)配制劑的，均應(yīng)使用凈藥材。切制：藥材切制時，除鮮切、干切外，須經(jīng)浸潤使其柔軟者，應(yīng)少泡多潤，防止有效成分流失。切制品有片、段、塊、絲等

炮制方法:

炒、燙、煅、制炭、蒸、煮、燉、酒制、醋制等17種。30⑶中藥提取與浸膏的生產(chǎn)浸膏：在現(xiàn)代中藥工業(yè)化生產(chǎn)中“浸膏”的含義已經(jīng)大大拓展，它是一類用以生產(chǎn)包括現(xiàn)代劑型在內(nèi)的中成藥的中間產(chǎn)品，從化學(xué)本質(zhì)上講是純度較高的具有生物活性的化合物群。浸膏有多種形式，例如晶體、微粉、純化的液體等。浸出技術(shù)：浸出技術(shù)是指利用適當(dāng)?shù)娜軇?水、乙醇)和方法（蒸餾、壓榨），把中藥材中的可溶性有效成分提取出來的工藝技術(shù)。藥材的浸出過程是各種中藥制劑制備過程中重要的基礎(chǔ)操作。浸出方法：浸出有煎煮法、浸漬法、滲漉法。31⑷中藥提取、分離和純化的意義近幾十年來，中成藥的生產(chǎn)實現(xiàn)了一定程度的機械化和半機械化。傳統(tǒng)工藝制備中藥往往被認(rèn)為有效成分含量低、雜質(zhì)多、質(zhì)量不穩(wěn)定，因此臨床用藥大多建立在經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)接軌。中藥的提取包括浸出或萃取、澄清、過濾和蒸發(fā)等許多的單元操作。浸出或萃取是其中很重要的單元操作，是大多數(shù)中藥生產(chǎn)的起點。該工藝的先進性、可行性、重現(xiàn)性，直接關(guān)系到中藥材的利用率和后續(xù)制劑技術(shù)開展的難易。因此可以視為中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化的重要環(huán)節(jié)。

32⑸常用中藥純化技術(shù)

超臨界流體萃取技術(shù)(SFE)超聲波提取微波輔助誘導(dǎo)萃取技術(shù)(MAE)超高壓提取技術(shù)331.2制藥分離技術(shù)1.2.1分類

上游過程：合成

原料藥的生產(chǎn)

(制藥工業(yè)的中間產(chǎn)品)下游加工過程：分離純化制藥過程

制劑的生產(chǎn)

(制藥工業(yè)的終端產(chǎn)品)

341.2.2下游加工技術(shù)的原理和單元操作原理：根據(jù)藥物成分與雜質(zhì)在物理和化學(xué)性質(zhì)方面的差異，選擇合適的分離方法，制定合理的工藝流程和操作條件，設(shè)計或選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，完成分離純化，使其成為高純度的、符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。制藥分離過程分為：機械分離：處理對象是由兩相以上所組成的混合物，分離過程只是簡單地進行相分離。如過濾、沉降、離心、旋風(fēng)分離等。傳質(zhì)分離：處理對象是多組分均相混合物，其特點是發(fā)生質(zhì)量傳遞現(xiàn)象。35傳質(zhì)分離又分為平衡分離過程和速率分離過程

：

平衡（擴散）分離過程：是原料中的各組分在相平衡時在兩個相中的分配不同而進行的分離過程。均相混合物=>兩相各組分在相間質(zhì)量傳遞達到平衡=>改變原混合物濃度。使均相混合物分成兩相一般需加入分離媒介（分離劑）常用的分離媒介有兩種：

能量媒介ESA和物質(zhì)媒介MSA。ESA：指的是傳入或傳出系統(tǒng)的熱或功。MSA：加入另外一種物質(zhì)使混合物變成兩相。36如蒸發(fā)加入熱量——ESA；結(jié)晶加入冷量——ESA；精餾塔釜加入熱量，塔頂加入冷量——ESA；吸收加入一種物質(zhì)-吸收劑，成為兩相：氣體和吸收液——MSA；萃取加入萃取劑，成為液液兩相：萃取相和萃余相——MSA；萃取精餾塔上部加入萃取劑——MSA，塔釜加入熱量——ESA。37速率（輸送）分離過程：速率分離過程是靠原料中的不同組分在某種推動力（壓力差、溫度差、濃度差、電位差等）的作用下，經(jīng)過某種介質(zhì)（間隔物，如半透膜）時的擴散速率的差異而實現(xiàn)的分離過程。所處理的原料和產(chǎn)品一般屬于同一相態(tài)，只有組成上的差別。膜分離是利用流體中各組分對膜的滲透速率的差別而實現(xiàn)組分分離的單元操作。膜可以是固態(tài)或液態(tài)，所處理的流體可以是液體或氣體，過程的推動力可以是壓力差、濃度差或電位差。381.2.3下游加工技術(shù)的重要性下游加工過程也即目標(biāo)產(chǎn)物的提取、濃縮、純化及成品化等過程。是制藥技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力不可缺少的重要環(huán)節(jié)。正因為其重要性，人們將制藥技術(shù)比喻為一條河流，把制藥分離工程稱為下游加工過程。制藥分離過程與發(fā)酵過程或藥物合成過程同樣重要，甚至從某些方面說，是有過之而無不及。一般而言，中、上游過程，只是解決“豐產(chǎn)”的問題，下游分離過程則是解決“豐收”問題。如果僅有豐產(chǎn)而無豐收，那么這豐產(chǎn)的成果，未必變成物質(zhì)財富。只有既豐產(chǎn)，又豐收，才能最大限度地創(chuàng)造出物質(zhì)財富。因此制藥分離工程是生物技術(shù)產(chǎn)品工業(yè)化的必要手段，其質(zhì)量往往決定整個生物加工過程的成敗。

39

1.2.4下游加工的特點（1）生物產(chǎn)品的穩(wěn)定性差。在高溫、pH、金屬離子等環(huán)境下會變性，為滿足其生物活性的要求，就增加了分離的難度。（2）培養(yǎng)液是多組份的混合物。原料液中常存在與目標(biāo)分子形成難分離的混合物，因此要求利用特殊高效分離技術(shù)純化產(chǎn)品。（3）對最終產(chǎn)品的質(zhì)量要求很高。很多情況下，特別是藥產(chǎn)品和作為生物試劑用的產(chǎn)品，與人類生命息息相關(guān)，因此對其純度的要求很高。（4）原料液中目標(biāo)產(chǎn)物的濃度一般都很低，提取時所耗費的能量越大，費用也就越高，產(chǎn)品的價格也越高。40411.2.5下游加工技術(shù)的發(fā)展最早的生物技術(shù)可追溯到古老的釀造業(yè)，包括釀酒、制造醬油、醋、酸奶等，從19世紀(jì)60年代起，人們搞清了微生物是引起發(fā)酵的原因，開發(fā)了純種培養(yǎng)技術(shù)，并逐步開發(fā)了發(fā)酵法生產(chǎn)酒精、丙酮等產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)，生產(chǎn)以經(jīng)驗為主，稱為手工業(yè)式的第一代生物技術(shù)。第二代生物技術(shù)產(chǎn)品出現(xiàn)在20世紀(jì)40年代，隨著青霉素、鏈霉素等抗生素工業(yè)生產(chǎn)的擴大、化工單元操作的引進，釀造業(yè)逐漸擴展成為發(fā)酵產(chǎn)業(yè)。產(chǎn)品類型開始增多，不但有初級代謝產(chǎn)物，還出現(xiàn)了次級代謝產(chǎn)物，產(chǎn)品的多樣性對分離純化提出了更高的要求，出現(xiàn)了離子交換色譜及電泳技術(shù)。42

20世紀(jì)70年代中期以來，隨著重組DNA技術(shù)即基因工程技術(shù)和細胞融合技術(shù)等現(xiàn)代生物技術(shù)的飛速發(fā)展，推動了第三代生物技術(shù)的發(fā)展，使天然存在的極微量的生物物質(zhì)得以通過大量細胞培養(yǎng)進行商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，也使生物產(chǎn)物從原料到產(chǎn)品的發(fā)展，由低成本、高收率地純化目標(biāo)產(chǎn)物成為現(xiàn)實。431.2.6下游加工過程的一般步驟生物技術(shù)下游加工過程有一個基本框架，具有四個基本的分離階段：（1）發(fā)酵液的預(yù)處理與固液分離

主要任務(wù)是去除發(fā)酵液中的固相物質(zhì)，為后繼過程提供澄清或潔凈的原料液體。過濾和離心分離是這方面的主要單元操作。（2）初步純化（或稱產(chǎn)物的提?。?/p>

主要任務(wù)是提高產(chǎn)品的濃度和質(zhì)量，蒸發(fā)、沉淀、萃取和吸附是該階段的典型操作。44（3）高度純化（或稱產(chǎn)物的精制）

去除與產(chǎn)品有類似化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)的雜質(zhì)，大大提高產(chǎn)品的純度。層析、超濾、電泳與沉淀是該階段的有效方法。（4）成品加工（產(chǎn)品的精制）

常采用結(jié)晶和干燥。45

1.2.7制藥分離工程的發(fā)展趨勢

存在的問題：研發(fā)費用高、成本高、周期長

——制藥分離工程發(fā)展的瓶頸如何解決？⑴加強基礎(chǔ)理論研究①研究非理想溶液中溶質(zhì)與添加物料之間的選擇性機制、影響因素②研究界面的結(jié)構(gòu)、動力學(xué)和傳質(zhì)機制，以及影響因素

⑵完善老技術(shù)：正確對待“新”、“老”分離技術(shù)46⑶發(fā)明新技術(shù)

①研發(fā)新型高效經(jīng)濟的分離技術(shù)

②

推進各分離技術(shù)的雜交（集成）

③分離技術(shù)與發(fā)酵技術(shù)結(jié)合

④強化化學(xué)對分離技術(shù)的影響⑷高效分離技術(shù)的工程化⑸

分離技術(shù)的環(huán)?；?/p>

471.3制藥分離技術(shù)的進展作為世界過濾分離技術(shù)的領(lǐng)先者，頗爾公司的陶瓷膜技術(shù)是抗生素、氨基酸等生物發(fā)酵液澄清的有效手段；而頗爾PhaseSep液/液聚結(jié)器則是一項用于去除溶劑中微量水的新技術(shù)。這兩項技術(shù)都在現(xiàn)代藥物生產(chǎn)中得到了廣泛的應(yīng)用。482.3.1陶瓷膜

自1984年，頗爾開始面向民用工業(yè)銷售其陶瓷膜。到現(xiàn)在，以頗爾陶瓷膜為核心的過濾系統(tǒng)遍布世界。在制藥工業(yè)中，頗爾陶瓷膜產(chǎn)品主要應(yīng)用于：

*抗生素和維生素發(fā)酵液的澄清（青霉素/頭孢C/紅霉素/卡那霉素/硫酸粘桿菌素/克拉維酸/維生素C/B12等）；49*有機酸和氨基酸的發(fā)酵液澄清（乳酸/檸檬酸/蘋果酸/衣康酸/酒石酸/賴氨酸/谷氨酸/谷氨酰胺/丙氨酸/天門冬氨酸和L-苯丙氨酸等）；*酶制劑生產(chǎn)；

*天然植物提取物和中藥提取物的生產(chǎn)；

*溶劑回收；

*料液中內(nèi)毒素的去除；

*醫(yī)藥用水。502.3.2聚結(jié)器另外一種已經(jīng)在制藥行業(yè)應(yīng)用的頗爾技術(shù)是液/