第九章B淋巴細(xì)胞_第1頁
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文檔簡介

來源:是由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣干細(xì)胞分化成熟而來。分布:骨髓中的淋巴細(xì)胞主要是B細(xì)胞脾中的淋巴細(xì)胞,50%淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞,25%外周血淋巴細(xì)胞,5%-25%現(xiàn)在是1頁\一共有46頁\編輯于星期四第一節(jié)B細(xì)胞的分化發(fā)育現(xiàn)在是2頁\一共有46頁\編輯于星期四BCR是表達(dá)于B細(xì)胞表面的免疫球蛋白,即膜型免疫球蛋白(membraneimmunoglobulin,mIg)。B細(xì)胞通過BCR識別抗原,接受抗原刺激,啟動體液免疫應(yīng)答。

編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個(gè)分隔開的基因片段的形式成簇存在的。在B細(xì)胞的分化過程中,只有經(jīng)過基因重排,才能形成有功能的BCR。(一)BCR的基因結(jié)構(gòu)、重排及其多樣性現(xiàn)在是3頁\一共有46頁\編輯于星期四免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是4頁\一共有46頁\編輯于星期四現(xiàn)在是5頁\一共有46頁\編輯于星期四443022q11.215402p111296254014q32.3HBCRCJDV染色體定位肽鏈

人BCR染色體定位和功能性基因片段編碼可變區(qū)編碼恒定區(qū)現(xiàn)在是6頁\一共有46頁\編輯于星期四VH(variable):

人VH基因片段為40個(gè),根據(jù)同源性分為7個(gè)家族,編碼H鏈的信號序列和V區(qū)1-98aa,包括CDR1和CDR2

D(diversity):

人D基因片段為25個(gè),編碼V區(qū)中大部分CDR3

JH(joining):

人JH基因片段為6個(gè),編碼CDR3其余部分和第4個(gè)骨架,15-17aa重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJCBCR的基因結(jié)構(gòu)(一)重鏈V區(qū)基因現(xiàn)在是7頁\一共有46頁\編輯于星期四CH:人CH基因片段含多個(gè)外顯子,在大多數(shù)情況下C區(qū)中每個(gè)結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)是由單獨(dú)外顯子編碼。重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJC(二)重鏈C區(qū)基因現(xiàn)在是8頁\一共有46頁\編輯于星期四V:人V基因片段為40個(gè),根據(jù)同源性可分7個(gè)家族,編碼1-95aa,包括CDR1、CDR2和部分CDR3

J:人J基因片段為5個(gè),編碼96-108aa,包括部分CDR3和第4個(gè)骨架區(qū)

C:人C基因片段為1個(gè),編碼109-214aa輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC(三)輕鏈的結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是9頁\一共有46頁\編輯于星期四

人Vλ約有30個(gè),根據(jù)同源性可分10個(gè)家族;Jλ和Cλ各4個(gè),并成對排列輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC(四)λ輕鏈的結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是10頁\一共有46頁\編輯于星期四(一)重組信號序列(recombinationsignalsequence,RSS)

重排過程主要由一組重組酶來識別V、(D)、J基因片段兩側(cè)的重組信號序列,通過切斷、修復(fù)DNA而實(shí)現(xiàn)的RSS

結(jié)構(gòu):回文結(jié)構(gòu)七聚體富含A/T的九聚體分布:V片段3、J片段

5和D片段的兩側(cè)RSS與重鏈VDJ基因重排:D+JDJV+DJVDJRSS與輕鏈VJ基因重排:V+JVJBCR的基因重排現(xiàn)在是11頁\一共有46頁\編輯于星期四(二)V(D)J重組酶(recombinase)

RAG-1/RAG-2復(fù)合物(重組激活酶復(fù)合物)

性質(zhì):內(nèi)切酶

表達(dá):T/B淋巴細(xì)胞發(fā)育早期階段

作用:識別RSS,切斷七聚體一側(cè)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TdT)

表達(dá):B細(xì)胞前體

作用:通過非模板的方式將數(shù)個(gè)核苷酸加到DNA斷端

其它:內(nèi)切酶、DNA外切酶、DNA合成酶等(三)BCR重排順序

H現(xiàn)在是12頁\一共有46頁\編輯于星期四重鏈可變區(qū)基因重排示意圖現(xiàn)在是13頁\一共有46頁\編輯于星期四

BCR胚系基因重排發(fā)生具有明顯的程序化形式,首先是重鏈進(jìn)行基因重排,隨后才是輕鏈重排。

經(jīng)過胚系基因的重排,B細(xì)胞的DNA序列與其他體細(xì)胞有很大不同,這是存在于B細(xì)胞和T細(xì)胞中非常獨(dú)特的現(xiàn)象。現(xiàn)在是14頁\一共有46頁\編輯于星期四(四)等位排斥和同型排斥

等位排斥(allelicexclusion):

在B細(xì)胞中的一對同源染色體上,只有一條染色體上的H或L基因可得到有效表達(dá)。抑制另一條染色體H基因重排14號染色體有效H基因重排啟動2號染色體鏈基因重排失敗另一條染色體H基因重排

同型排斥(isotypeexclusion):

Ig和兩型中擇一表達(dá);先表達(dá)鏈基因,如鏈基因重排失敗,才開始鏈基因表達(dá)。

小鼠:=95:5,人:=65:35現(xiàn)在是15頁\一共有46頁\編輯于星期四BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制

胚系中眾多V、D、J基因片段(組合多樣性,combinatorialdiversity)人重鏈:VH(40)D(25)JH(6)=6000人輕鏈:V(40)J(5)=200人輕鏈:V(30)J(4)=120

輕、重鏈不同配對6103

2.0102+6103

1.2102=1.92106

V(D)J連接的多樣性(junctionaldiversity)

體細(xì)胞高頻突變(somatichypermutation)現(xiàn)在是16頁\一共有46頁\編輯于星期四(二)B細(xì)胞的發(fā)育和分化現(xiàn)在是17頁\一共有46頁\編輯于星期四B細(xì)胞的發(fā)育階段現(xiàn)在是18頁\一共有46頁\編輯于星期四B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成

克隆清除:

未成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的mIgM與骨髓中的自身抗原結(jié)合,會導(dǎo)致該細(xì)胞的凋亡。

受體編輯:

mIgM對自身抗原的識別導(dǎo)致RAG基因重新活化,發(fā)生輕鏈VJ的再次重排,合成新的輕鏈。

失能:

mIgM與自身抗原的結(jié)合引起mIgM表達(dá)下調(diào),進(jìn)入外周淋巴器官后對抗原刺激不應(yīng)答?,F(xiàn)在是19頁\一共有46頁\編輯于星期四第二節(jié)B淋巴細(xì)胞的表面分子及其作用現(xiàn)在是20頁\一共有46頁\編輯于星期四現(xiàn)在是21頁\一共有46頁\編輯于星期四B細(xì)胞的膜表面分子

B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物

B細(xì)胞共受體協(xié)同刺激分子

其他表面分子現(xiàn)在是22頁\一共有46頁\編輯于星期四一.B細(xì)胞抗原受體(BCR)復(fù)合物

mIgIg(CD79a)Ig(CD79b)BCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖現(xiàn)在是23頁\一共有46頁\編輯于星期四BCR復(fù)合體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖現(xiàn)在是24頁\一共有46頁\編輯于星期四二、B細(xì)胞共受體(coreceptor)

CD19/CD21/CD81

多分子活化共受體,增強(qiáng)B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。

CD19:胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號;CD21(CR2):可結(jié)合補(bǔ)體C3d;CD81:連接CD19和CD21,穩(wěn)定復(fù)合物結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在是25頁\一共有46頁\編輯于星期四B細(xì)胞雙重抗原識別模式圖現(xiàn)在是26頁\一共有46頁\編輯于星期四三、協(xié)同刺激分子(co-stimulatorymolecules)

CD40:組成性表達(dá),與活化T細(xì)胞CD40L結(jié)合,傳遞B細(xì)胞活化第二信號;

CD80/CD86:活化B細(xì)胞表達(dá),與T細(xì)胞上CD28和CTLA-4結(jié)合,提供T細(xì)胞活化的第二信號;

其他黏附分子:ICAM-1(CD54),LFA-1等?,F(xiàn)在是27頁\一共有46頁\編輯于星期四ICAM-1LFA-1現(xiàn)在是28頁\一共有46頁\編輯于星期四協(xié)同刺激分子B淋巴細(xì)胞重要的表面分子示意圖現(xiàn)在是29頁\一共有46頁\編輯于星期四現(xiàn)在是30頁\一共有46頁\編輯于星期四四、其他表面分子

CD20:調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖與分化,B細(xì)胞特異性標(biāo)志CD22:胞漿含ITIM基序,負(fù)調(diào)節(jié)CD19/CD20/CD81CD32:負(fù)反饋調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化及抗體的分泌現(xiàn)在是31頁\一共有46頁\編輯于星期四一、B-1細(xì)胞

表面標(biāo)記:CD5+

分布:腹腔、胸腔、腸壁固有層

功能:參與固有免疫第三節(jié)B細(xì)胞的亞群現(xiàn)在是32頁\一共有46頁\編輯于星期四免疫應(yīng)答特點(diǎn):

多反應(yīng)性(polyreactivity)—指B細(xì)胞抗原受體或其所產(chǎn)生的抗體,以相對較低的親和力與多種不同抗原表位結(jié)合的現(xiàn)象。產(chǎn)生IgM為主的低親和力抗體自發(fā)分泌針對微生物脂多糖的天然抗體無免疫記憶現(xiàn)在是33頁\一共有46頁\編輯于星期四二、B-2細(xì)胞

產(chǎn)生各類(亞類)特異性Ig作為抗原提呈細(xì)胞對抗原進(jìn)行加工處理及呈遞分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答現(xiàn)在是34頁\一共有46頁\編輯于星期四現(xiàn)在是35頁\一共有46頁\編輯于星期四第四節(jié)B淋巴細(xì)胞的功能一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫二、加工處理及提呈抗原三、分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答現(xiàn)在是36頁\一共有46頁\編輯于星期四一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫現(xiàn)在是37頁\一共有46頁\編輯于星期四1.中和作用:中和毒素中和病毒現(xiàn)在是38頁\一共有46頁\編輯于星期四2.調(diào)理吞噬作用現(xiàn)在是39頁\一共有46頁\編輯于星期四3.參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞或溶菌作用大量水份涌入細(xì)胞內(nèi)內(nèi)容物向外滲漏細(xì)菌細(xì)胞現(xiàn)

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