抗菌藥物臨床合理應用

抗菌藥物臨床合理應用第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

住院患者的抗菌藥物使用率60%-90%

廣譜抗生素和聯(lián)合用藥＞58%

住院藥費占總額比例＞50%

我國ADR死亡率20萬人/年其中40%～抗菌藥物我國3萬兒童/年藥物性耳聾其中＞95%～氨基糖苷類《指導原則》出臺前臨床抗菌藥物狀況調(diào)查第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

國內(nèi)臨床各類抗感染藥物應用比例抗菌藥物比例(%)-內(nèi)酰胺類50.9頭孢菌素類31.9青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖甙類8.4大環(huán)內(nèi)脂類4.0其他17.1

第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五細菌對抗菌藥物的耐藥機制

1、細菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶

β—內(nèi)酰胺酶

2、抗菌藥物作用靶位改變

3、改變細菌細胞壁的通透性

4、主動外排作用

5、形成細菌生物被膜第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五臨床常見耐藥菌變遷

近年來臨床上發(fā)現(xiàn)耐藥細菌變遷：

A．耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；

凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；

B．耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍傳播；

C．耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染出現(xiàn)；

D．超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細菌顯著增多肺炎克雷白菌和大腸埃希菌等

E．頭孢菌素酶（AmpC酶）耐藥細菌感染出現(xiàn)。陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌和弗勞地枸椽酸桿菌等。

F．MDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、不動桿菌。第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

耐藥機制

有關抗菌藥物

產(chǎn)生的主要細菌產(chǎn)生各種滅活酶

β-內(nèi)酰胺酶

β-內(nèi)酰胺類

GNR、葡萄球菌、淋球菌

氨基糖苷鈍化酶

氨基糖苷類

GNR、葡萄球菌、腸球菌

氯霉素乙酰轉移酶

氯霉素

GNR、葡萄球菌靶位改變

PBPs改變

β-內(nèi)酰胺類

MRSA、PRSP

DNA旋轉酶改變

喹諾酮類

GNR

RNA多聚酶改變

利福平

GNR、葡萄球菌、鏈球菌、奈瑟菌合成D丙氨酸

D-乳酸，阻結合

萬古霉素

VRE泵出增多

β-內(nèi)酰胺類

GNR、葡萄球菌、鏈球菌、喹諾酮類支原體膜通透性減少

喹諾酮類

GNR

氨基糖苷類生物膜形成多數(shù)抗菌藥銅綠假單胞菌等第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五預示著抗菌藥物時代的結束？醫(yī)生們獲得了抗菌藥物這個奇妙的禮物，但是由于他們不加節(jié)制地使用而導致這份禮物即將毀滅.

NomanSimmos

第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五合理用藥

在有明確指針下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當?shù)慕o藥途徑、劑量和療程，最大限度的發(fā)揮抗菌藥物的治療和預防作用，以達到殺滅病原體和控制感染的目的；同時應防止和減少各種不良反應的發(fā)生。第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物應用的基本原則1、應盡早確立病原學診斷2、根據(jù)抗菌藥的作用特點合理用藥3、根據(jù)患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥4、有些情況下抗菌藥物的應用要嚴格控制或盡量避免5、常用抗菌藥物的合理使用6、選用適當?shù)慕o藥方案、劑量和療程7、強調(diào)綜合性治療措施的重要性8、從教育、宣傳和成立相應組織著手，糾正不合理使用抗菌藥物。第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物的作用機制

作用部位抗菌藥物抑制細胞壁合成β內(nèi)酰胺類：如青霉素、頭孢菌素類，碳青霉碳青霉烯類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑、萬古霉素、桿菌肽、磷霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、咪唑類：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白質(zhì)合成四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類、林可霉素類、克林霉素類、氟胞嘧啶、甲硝唑、替硝唑類抑制核酸合成喹諾酮類、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、抗病毒藥影響葉酸代謝磺胺類、對氨基水楊酸、乙胺丁醇

第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

青霉素G

耐酶

青霉素類半合成廣譜抗假單胞菌

一代:頭孢唑啉、噻吩、氨芐、拉定-內(nèi)酰胺類頭孢菌素二代:頭孢呋辛、克洛、孟多三代:頭孢噻肟、曲松、他啶、哌酮四代:頭孢吡肟、匹羅

頭霉素類:頭孢西丁非典型碳青霉烯類:泰能-內(nèi)酰胺類單環(huán)類:氨曲南氧頭孢烯類第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

頭孢菌素類作用比較表分代腎毒性抗菌活性酶穩(wěn)定性G+菌G－菌金葡菌G－桿菌第一代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋第二代＋＋＋＋＋＋＋＋＋第三代___＋＋＋＋＋＋＋＋第四代___＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

常用抗菌藥物的特點及應用一、β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）青霉素類

1.青霉素G、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V等。

多種G+菌感染，如溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、厭氧球菌、白喉桿菌、百日咳桿菌、梭狀芽胞桿菌、放線菌屬和螺旋體等感染，

腦膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染。

支原體、衣原體、立克次體、分枝桿菌、奴卡菌和真菌等耐藥。

2.耐青霉素酶青霉素類

甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林。

對葡萄球菌(金葡和凝固酶陰性葡球)不產(chǎn)酶和產(chǎn)青霉素酶株有作用

限用于產(chǎn)青霉素酶并對甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。

第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

3.廣譜青霉素類

氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。

對腸桿菌科細菌也有抗菌作用。阿莫西林作用較強。

4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：

1)羧基青霉素如羧芐西林、替卡西林。

2)脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin)3)苯咪唑類青霉素，如阿洛西林、美洛西林

對腸桿菌科作用更廣更強，銅綠假單胞菌有良好作用。

用于銅綠假單胞菌和多數(shù)腸桿菌科細菌和厭氧菌混合感染。

5.主要作用于G-桿菌的青霉素類：美西林、匹美西林。

對腸桿菌科細菌有良好抗菌作用，

對G+菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬多無抗菌活性第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五(二)頭孢菌素類（Cephalosporins）

抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應較少等第1代頭孢菌素頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定。對青霉素酶穩(wěn)定，

G+球菌（包括產(chǎn)青霉素酶MSSA）和某些G-菌所致感染?？杀籊-桿菌β內(nèi)酰胺酶所破壞，第2代頭孢菌素頭孢呋辛（酯）、頭孢克洛、頭孢替安、頭孢丙烯等抗G-桿菌對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌等抗菌活性差。第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五第3代頭孢菌素對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢地嗪、頭孢三嗪、頭孢唑肟、頭孢噻肟頭孢吡蘭、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢米諾、頭孢唑蘭①G-桿菌、腸桿菌科細菌引起的嚴重全身感染，②病原菌尚未查明的嚴重感染作為經(jīng)驗用藥③頭孢哌酮、頭孢他啶治療銅綠假單胞菌感染⑤頭孢地嗪增強免疫力，頭孢米諾對厭氧菌作用強，頭孢三嗪、地嗪長半衰期對球菌、對厭氧菌的作用仍不理想，難辨梭狀芽胞桿菌無效。第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五第4代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢立定等抗菌譜和活性適應證與第3代基本相似，對G+球菌作用增強，對MRSA和厭氧菌作用仍不理想；

對β-內(nèi)酰胺酶比3代頭孢菌素更穩(wěn)定，對TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等ESBLs仍不穩(wěn)定腸桿菌屬等產(chǎn)生1型β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好！AmpC基因(1型β內(nèi)酰胺酶)：G-菌的編碼β-內(nèi)酰胺酶的結構基因。腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌的AmpC基因表達可被β-內(nèi)酰胺酶類抗菌藥物誘導，引起酶水平千百倍升高，對多種β-內(nèi)酰胺酶類藥物（包括第3代頭孢菌素）的交叉耐藥。

第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

其他β–內(nèi)酰胺類頭霉素類（類二代）頭孢西丁、頭孢美唑抗厭氧菌，對脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類（類三代）拉氧頭孢抗厭氧菌，對脆弱類桿菌有效

不宜用于銅綠假單胞菌感染單環(huán)類氨曲南（君刻單）抗銅綠假單胞菌等G-桿菌，窄譜，耐酶碳青霉素烯類亞胺培南/西司他丁超廣譜

多重耐藥菌引起的嚴重感染

（泰能）對酶穩(wěn)定

（但對MRSA、屎腸球菌、美羅培南（美平）洋蔥假單胞菌及嗜麥芽帕尼培南(克倍寧)窄食單胞菌效差）

厄他培南(怡萬之)

比阿培南(安信)第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類

亞胺培南美羅培南帕尼培南泰能美平克倍寧

ImipenemMeropenemPanipene

G+菌+++~++++~+++

腸桿菌科+++++++++~++++

綠膿桿菌++~++++++++

厭氧菌+++++++++

對去氫肽酶不穩(wěn)穩(wěn)定尚穩(wěn)定穩(wěn)定性中樞毒性+++

+第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五β內(nèi)酰胺酶抑制劑和β內(nèi)酰胺類復方制劑

克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦對質(zhì)粒介導的β內(nèi)酰胺酶有強大抑制作用克拉維酸、舒巴坦對染色體介導的

I型β內(nèi)酰胺酶的抑制作用甚差他唑巴坦對部分染色體介導的β內(nèi)酰胺酶有抑制作用替卡西林/阿莫西林/氨芐西林+克拉維酸頭孢派酮/氨芐西林/替卡西林/阿莫西林+舒巴坦哌拉西林+他唑巴坦第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五2.過敏反應

(1)過敏性休克：青霉素最易發(fā)生，氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、四環(huán)素類、氯霉素、林可霉素、利福平等也可能發(fā)生。(2)皮疹：均可能發(fā)生，青霉素類、磺胺類和氯霉素較為多見。(3)藥物熱：用藥后7～12天，弛張熱或稽留熱。

β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類較易發(fā)生。①應用抗生素后感染控制、體溫下降后又升高；②雖有發(fā)熱，但一般情況好，難以用感染來解釋；③伴有皮疹或嗜酸性粒細胞增多等變態(tài)反應；④停用抗生素后1～2天內(nèi)體溫迅速恢復正常。第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

(4)光敏反應由于所有喹諾酮類藥物的光過敏產(chǎn)物的細胞毒性比原藥增高10倍以上，因此用藥后應避免陽光直接照射。（5）血清病樣反應及血管神經(jīng)性水腫，多見于應用長效青霉素后，可表現(xiàn)為發(fā)熱、關節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結腫大及嗜酸粒細胞增多等，一般并不嚴重，但如發(fā)生在腦部或呼吸道則可危及生命。3、腸道菌群失調(diào)：二重感染抗菌藥物應用過程中出現(xiàn)的新的病原菌感染，多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌（銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧菌。嚴重時可引起偽膜性腸炎

第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

預防性用藥指征-1

內(nèi)科、兒科領域：1預防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染 *預防新生兒眼炎,1%AgNO3滴眼液 *進入非洲疫區(qū),注射防瘧疫苗2預防在一段時間內(nèi)發(fā)生的感染

*預防腦膜炎球菌所致的流腦,SD,RFP *防止A組溶血性鏈球菌感染所致的風濕熱復發(fā),PG

不宜常規(guī)預防應用抗菌藥物的情況，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五預防性用藥指征-2外科領域：

手術類型～抗菌藥物是否使用抗菌藥物的選擇給藥方法

第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五

抗菌藥物的選擇：依預防目的而定

1預防術后切口感染

頭、頸、四肢手術，金黃色葡萄球菌

“頭孢唑啉或頭孢拉啶等一代頭孢”

“苯唑西林”等廣譜青霉素

腸、腹、盆腔手術，腸道桿菌、厭氧類桿菌

“頭孢呋辛或頭孢曲松等二、三代頭孢”第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五2預防手術部位感染或全身性感染依據(jù)手術野可能污染的菌種：

結腸或直腸手術，大腸埃希菌和脆弱擬桿菌

“二代三代頭孢+甲硝唑”

“哌拉西林”

▲

“新霉素+紅霉素（甲硝唑）”腸道準備

肝、膽手術

“頭孢哌酮或頭孢曲松”（對β-內(nèi)酰胺類過敏病人用“克林霉素”）第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五4有效覆蓋時間：

至手術結束后4hr

總的預防用藥時間不超過24hr，個別情況可延長至48hr以上：心胸外科72hr–ASHP

污染手術可依據(jù)患者情況酌量延長5轉換：手術前已形成感染者-治療性應用第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五常見病原宜選藥物可選藥物流感嗜血桿菌氨芐西林，阿莫西林/克拉維酸，氨芐西林/舒巴坦第一代或第二代頭孢菌素肺炎鏈球菌青霉素敏感青霉素中介及耐藥青霉素第三代頭孢菌素阿莫西林，氨芐西林氟喹諾酮類厭氧菌阿莫西林/克拉維酸，氨芐西林／舒巴坦克林霉素，甲硝唑肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌第三代頭孢菌素氟喹諾酮類，第四代頭孢菌素銅綠假單胞菌氟喹諾酮類

哌拉西林±氨基糖苷類，抗銅綠假單胞菌頭孢菌素±氨基糖苷類支氣管擴張合并感染【治療原則】支氣管擴張癥患者合并急性細菌感染時可予抗菌治療，并 保持呼吸道引流通暢?！静≡委煛康?8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五社區(qū)獲得性肺炎【治療原則】

盡早開始抗菌藥物經(jīng)驗治療。住院治療患者入院后應立即采取痰標本，做涂片革蘭染色檢查及培養(yǎng)；體溫高、全身癥狀嚴重者應同時送血培養(yǎng)。輕癥患者可口服用藥；重癥患者選用靜脈給藥，待臨床表現(xiàn)顯著改善并能口服時改用口服藥。

【病原治療】

1經(jīng)驗治療。2明確病原體后，對經(jīng)驗治療效果不滿意者，可按藥敏試驗結果調(diào)整用藥。第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五流感嗜血桿菌11%卡他莫拉氏菌3%肺炎鏈球菌40%其他15%病毒支原體18%社區(qū)獲得性肺炎病原菌流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌肺炎鏈球菌支原體病毒衣原體金葡腸道菌假單胞菌其他第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五相伴情況常見病原宜選藥物可選藥物不需住院，無基礎疾病，青年肺炎鏈球菌，肺炎支原體，嗜肺軍團菌，流感嗜血桿菌青霉素；氨芐（阿莫）西林±大環(huán)內(nèi)酯類第一代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類不需住院，有基礎疾病，老年同上；革蘭陰性桿菌；金葡菌第一代或第二代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)內(nèi)酯類；氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類需住院同上；革蘭陰性桿菌，金葡菌第二代或第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類，氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類重癥患者同上；革蘭陰性桿菌，金葡菌第三代頭孢菌素±大環(huán)內(nèi)酯類，氟喹諾酮類±大環(huán)內(nèi)酯類具有抗銅綠假單胞菌作用的廣譜青霉素/?內(nèi)酰胺酶抑制劑或頭孢菌素類±大環(huán)內(nèi)酯類社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)驗治療

第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五社區(qū)獲得性肺炎的病原治療

常見病原宜選藥物可選藥物備注肺炎鏈球菌青霉素，氨芐（阿莫）西林第一代或第二代頭孢菌素流感嗜血桿菌氨芐西林，阿莫西林，氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉維酸第一代或第二代頭孢菌素，氟喹諾酮類

10％～40％的菌株產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶肺炎支原體紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類，多西環(huán)素肺炎衣原體紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類

，多西環(huán)素軍團菌屬紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類革蘭陰性桿菌第二代或第三代頭孢菌素氟喹諾酮類，?內(nèi)酰胺類/?內(nèi)酰胺酶抑制劑金葡菌苯唑西林,氯唑西林第一代或第二代頭孢菌素，克林霉素第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五殺菌作用特性主要參數(shù)抗菌藥物時間依賴性(短PAE)T＞MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素時間依賴性(長PAE)AUC0-24hr/MIC阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、咪唑類抗真菌藥濃度依賴性Cmax/MICAUC0-24hr/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑類、兩性霉素B抗菌藥物的PK/PD分類第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五給藥途徑1輕癥感染～po2重癥感染、全身性感染～iv+po(序貫療法)3避免局部應用抗菌藥物易引起過敏反應或?qū)е履退幘a(chǎn)生。

用藥療程1一般用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時2嚴重感染：敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、深部真菌病、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發(fā)。

第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五聯(lián)合用藥

僅在下列情況：1.原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染。2.單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。3.單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。4.需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌病。

聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合

第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五老年人抗菌藥物使用1.老年人腎功能呈生理性減退，易體內(nèi)積蓄

可用正常治療量的2/3～1/2。2.宜用毒性低、具殺菌作用的抗菌藥物

常用：β內(nèi)酰胺類 避免：氨基糖苷類 糖肽類

第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物不良反應發(fā)生機制氯霉素灰嬰綜合征肝酶不足，氯霉素與其結合減少，腎排泄功能差，使血游離氯霉素濃度升高磺胺藥腦性核黃疸磺胺藥替代膽紅素與蛋白的結合位置喹諾酮類軟骨損害(動物)不明四環(huán)素類齒及骨骼發(fā)育不良，牙齒黃染藥物與鈣絡合沉積在牙齒和骨骼中氨基糖苷類腎、耳毒性腎清除能力差，藥物濃度個體差異大，致血藥濃度升高萬古霉素腎、耳毒性同氨基糖苷類磺胺藥及呋喃類溶血性貧血新生兒紅細胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶新生兒抗菌藥物用后可能的不良反應

第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物肝功能減退時的應用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星按原治療量應用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴重肝病時減量慎用林可霉素培氟沙星異煙肼*肝病時減量慎用紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素利福平兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥肝病時避免應用肝功能減退感染患者抗菌藥物的應用第38頁，共42頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥物腎功能減退時的應用紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類利福平克林霉素多西環(huán)素氨芐西林阿莫西林哌拉西林美洛西林苯唑西林頭孢哌酮頭孢曲松頭孢噻肟頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替