抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則

抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導(dǎo)原則第1頁/共27頁目錄一、概述二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮三、臨床試驗設(shè)計考慮四、腫瘤測量數(shù)據(jù)采集五、PFS分析示范表

第2頁/共27頁一、概述臨床試驗終點（EndPoint）服務(wù)于不同的研究目的。在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗?zāi)康氖窃u價安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小。后期的有效性研究通常評價藥物是否能提供臨床獲益，例如生存期延長或癥狀改善等。本指導(dǎo)原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗終點指標(biāo)的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請的有效性評價要求。本指導(dǎo)原則主要適用于國內(nèi)、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗研究，新生物制品也可參考部分內(nèi)容。本指導(dǎo)原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥物的終點,未討論用于預(yù)防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終點。第3頁/共27頁二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮臨床試驗終點包括總生存期(OverallSurvival,OS)、基于腫瘤測量的終點如無病生存期（Disease－FreeSurvival,DFS）、ORR、完全緩解(CompleteResponse,CR)、疾病進展時間(TimetoProgression,TTP)、無進展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)和基于癥狀評價的終點?？鼓[瘤藥物審批所用的重要臨床試驗終點比較見下表。第4頁/共27頁二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較終點研究設(shè)計優(yōu)點缺點OS需隨機研究盲法不是必須的廣為接受的臨床獲益直接衡量方法易于測量可精確測量可能需要大型研究易受交叉治療和后續(xù)治療的影響包括非癌癥死亡癥狀終點隨機盲法研究患者臨床獲益的直接感受盲法通常難以進行數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍小變化的臨床意義不清楚多元分析缺乏經(jīng)過驗證的測量工具DFS需隨機研究首選盲法研究推薦進行盲態(tài)審查

與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時間短并非所有情況下在統(tǒng)計學(xué)上都是有效的生存期替代指標(biāo)非精確測量，存在評價偏倚，特別是在開放性研究中不同研究存在不同定義第5頁/共27頁二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較終點研究設(shè)計優(yōu)點缺點ORR可用單臂或隨機研究比較性研究中首選盲法推薦進行盲態(tài)審查可在單臂研究中評價與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評價有效性歸因于藥物，而非疾病的自然進程不是臨床獲益的直接測量不是對藥物活性的綜合測量受益僅局限于患者亞組CR可用于單臂或隨機研究比較性研究中首選盲法推薦進行盲態(tài)審查可在單臂研究中評價持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益與生存研究相比，可較早并且在研究規(guī)模較小的研究中評價并非全部病例獲益的直接測量不是對藥物活性的綜合測量受益僅局限于患者亞組PFS（包括全部死亡病例），或TTP（進展之前發(fā)生死亡病例被“刪失（censor-ed）”）隨機研究首選盲法推薦進行盲態(tài)審查與生存研究相比所需病例少并且所需的隨訪時間短包括對穩(wěn)定疾病的測定不受交叉治療和后續(xù)治療的影響通常基于客觀、定量評估不是所有情況下在統(tǒng)計學(xué)上都是有效的生存替代指標(biāo)非精確測量，受試者的評價存在偏倚，特別是在開放性研究中在不同研究中存在不同定義需頻繁進行影像學(xué)和其他評估包括各治療組之間評估的時間平衡。第6頁/共27頁二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮

（一）總生存期總生存期定義為從隨機化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳鲋g的時間，且是按意向治療人群(ITT)計算。這個終點精確可測，并有死亡日期提供依據(jù)。在終點評估時不會出現(xiàn)偏倚。生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試驗終點，當(dāng)研究能充分評價生存期時，它通常是首選終點。生存期研究實施和分析中存在的困難包括大型試驗隨訪期較長，以及隨后的抗腫瘤治療可能會混淆生存期的分析。第7頁/共27頁二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮

（二）基于腫瘤測量的臨床試驗終點包括無病生存期（DFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病進展時間（TTP）、無進展生存期（PFS)和治療失敗時間（TTF）。一般需要設(shè)置盲態(tài)的獨立終點審查委員會審查該終點指標(biāo)。如果試驗本身未設(shè)盲時，這種由獨立的第三方進行的盲態(tài)下的測量特別重要。第8頁/共27頁（二）基于腫瘤測量的臨床試驗終點

1.無病生存期無病生存期(DFS)通常定義為患者從隨機分組開始到出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時間。該終點最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究。目前DFS已經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助性細(xì)胞毒治療的主要審批基礎(chǔ)。無病生存期的定義可能比較復(fù)雜，尤其是當(dāng)死亡發(fā)生而沒有預(yù)先對腫瘤進展情況進行記錄時。這些事件可記錄為疾病復(fù)發(fā)，或作為刪失的事件。盡管所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計分析方法均有一定的局限性，但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J(rèn)為是由疾病復(fù)發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局限性在于高估了DFS，尤其是對于長期失訪后死亡的患者。第9頁/共27頁（二）基于腫瘤測量的臨床試驗終點

2.疾病進展時間和無進展生存期疾病進展時間（TTP）和無進展生存期（PFS）,TTP定義為從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進展之間的時間；TTP不包括死亡。PFS定義為從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進展或死亡之間的時間。關(guān)于腫瘤進展的明確定義非常重要，應(yīng)在方案中進行詳細(xì)描述。與TTP相比，PFS是更常選用的替代終點。因為PFS包括死亡，更好地反映了受試藥物的毒副作用，因此與總生存期有更好的相關(guān)性。同時PFS反映了腫瘤的生長，又可以在證實生存期獲益之前進行評價。不會受到后續(xù)治療的混淆。第10頁/共27頁（二）基于腫瘤測量的臨床試驗終點

2.疾病進展時間和無進展生存期PFS試驗設(shè)計問題在試驗方案和統(tǒng)計分析計劃（SAP）中應(yīng)詳細(xì)描述評價、測量和分析PFS的方法學(xué)。研究應(yīng)盡量采用盲法。如果將患者或研究者評價作為進展終點的一個因素，則設(shè)盲顯得尤其重要。至少，應(yīng)由處于盲態(tài)的獨立終點審核委員會（IRC）（一般包括影像學(xué)家和臨床醫(yī)師）進行評價。SFDA和申請人應(yīng)在以下方面提前達成一致意見：●研究設(shè)計；●疾病進展的定義；●記錄在CRF表上的數(shù)據(jù)；●統(tǒng)計分析計劃（SAP）；●缺失數(shù)據(jù)的處理辦法和數(shù)據(jù)刪失辦法；●如適用，獨立終點審核委員會（IRC）的操作規(guī)程第11頁/共27頁（二）基于腫瘤測量的臨床試驗終點

3.客觀緩解率客觀緩解率(ORR)是指腫瘤體積縮小達到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例。一般定義客觀緩解率為完全緩解加上部分緩解之和?？陀^緩解率是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，可以在單臂試驗中進行評價。疾病穩(wěn)定不應(yīng)該是客觀緩解率的組成部分。疾病穩(wěn)定可以反映疾病的自然進程，而腫瘤縮小則是直接療效。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以確定療效，如RECIST標(biāo)準(zhǔn)。第12頁/共27頁（二）基于腫瘤測量的臨床試驗終點

4.治療失敗時間治療失敗時間（TTF）是一個復(fù)合的終點指標(biāo)，即從隨機化開始到無論何種原因（包括疾病進展、治療毒性和死亡）導(dǎo)致治療終止之間的時間。一個合理的支持審批的終點指標(biāo)應(yīng)當(dāng)能清楚地將有效性和藥物毒性、患者或醫(yī)師退出、或患者不耐受區(qū)分開，TTF不能將有效性與其他變量進行充分區(qū)分。因此，不建議將TTF作為支持藥物批準(zhǔn)的終點。第13頁/共27頁二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮

（三）基于癥狀評估的臨床試驗終點癥狀和體征的改善通常被認(rèn)為是臨床受益，如體重的增加、疼痛的減輕或止痛藥用量減少等。主要可用于盲法、多數(shù)患者有癥狀、無有效治療藥物和較少做影像評估的試驗的療效評價指標(biāo)。在非盲法試驗中則容易受到主觀因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果偏倚?；颊咦栽u結(jié)果（PatientReportedOutcome,PRO）是直接來自患者的關(guān)于其健康狀況的報告，而非來自臨床醫(yī)生或其他任何人，可作為反映癥狀獲益的恰當(dāng)評價方法。但有一定局限性，研究者和受試患者報告中可能存在很大差別，問卷信息收集的時間點也會有影響。生活質(zhì)量評分（QualityofLife,QOL）也可以用來評估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。但應(yīng)當(dāng)注意，以QOL來衡量藥物的結(jié)果可能只能說明某種藥物相對其他藥物來說毒性較小，但并非其有效性更好。第14頁/共27頁二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮

（三）基于癥狀評估的臨床試驗終點2.癥狀數(shù)據(jù)面臨的問題數(shù)據(jù)缺失以及評價不充分可能使癥狀數(shù)據(jù)的評價更復(fù)雜，特別是對于開放性研究而言。因藥物毒性或腫瘤進展而退出研究是癥狀數(shù)據(jù)丟失的一個原因。理想的情況是，當(dāng)患者停止治療時應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息?；诙鄻有钥紤]，應(yīng)進行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集，并且需要在SAP中詳細(xì)說明必要的統(tǒng)計學(xué)修正。第15頁/共27頁二、關(guān)于臨床試驗終點的一般性考慮

（四）生物標(biāo)志物(Biomarker)盡管目前許多生物標(biāo)志物已經(jīng)作為臨床觀察腫瘤反應(yīng)和進展的監(jiān)測指標(biāo)，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的觀察，血液和尿液中異常蛋白水平用于骨髓瘤緩解評價。但尚需要做進一步的研究證實現(xiàn)有測試方法的可靠性，并確定生物標(biāo)志物改善是否能預(yù)測臨床獲益。因此，目前生物標(biāo)志物不能單獨作為上市批準(zhǔn)的依據(jù)，SFDA可以接受腫瘤標(biāo)志物作為復(fù)合終點的一個指標(biāo)。例如在卵巢癌患者中，伴隨CA-125上升的某些特定臨床事件（如體力狀況明顯下降或腸梗阻）可反映患者病情進展。第16頁/共27頁三、臨床試驗設(shè)計考慮新藥上市必須基于“充分且良好對照的研究”的有效性證據(jù)支持。研究必須與一個對照組進行比較，必須就藥物的療效提供足夠充分的評價。用于證明有效性的最可靠的方法是，在盲法隨機對照試驗中，顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義終點指標(biāo)的改善。下面我們將討論幾個關(guān)于支持藥物上市的抗腫瘤藥物臨床試驗設(shè)計的問題。（一）單臂試驗（二）非劣效性研究（三）放療保護劑和化療保護劑的試驗設(shè)計第17頁/共27頁三、臨床試驗設(shè)計考慮

（一）單臂試驗在當(dāng)前沒有其他治療方法的情況下，并且據(jù)推測腫瘤的明顯縮小可歸因于試驗藥物，SFDA有時會接受在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間作為支持審批的證據(jù)。例如在急性白血病等疾病中，可以使用緩解率作為支持審批的終點指標(biāo)，因為在這些疾病中，完全緩解與輸血需求量減少、感染降低和生存期增加相關(guān)。因為各種類型腫瘤的自然進程變異性很大，單臂試驗不能充分體現(xiàn)時間-事件終點，如生存期、TTP和PFS。因此如采用時間-事件終點指標(biāo)時,需要進行隨機對照研究。第18頁/共27頁三、臨床試驗設(shè)計考慮

（二）非劣效性研究非劣效性（Non-inferiority）試驗的目的是通過一個預(yù)先規(guī)定值（非劣效性界值）論證一個新藥的療效不低于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。非劣效性界值是指療效的降低必須在臨床可接受的范圍內(nèi)。標(biāo)準(zhǔn)治療藥物必須有明確的臨床獲益（生存獲益）。如果一個新藥的療效低于陽性對照藥療效的程度超出了非劣效界值，則可推斷該新藥是無效的。與優(yōu)效性試驗相比，非劣效性試驗通常需要更多的病例，并且涉及到臨床試驗結(jié)果的重現(xiàn)性。。第19頁/共27頁三、臨床試驗設(shè)計考慮

（三）放療保護劑和化療保護劑的試驗設(shè)計放療保護劑和化療保護劑是專門用于減輕放療或化療毒性的藥物。這些藥物的試驗評價通常有兩個目標(biāo)。一是評價保護劑是否達到預(yù)期減輕放療或化療毒性的目的。二是確定保護劑是否危及抗腫瘤療效。可采用替代終點檢驗第二個目的，如客觀緩解率(ORR)或者至腫瘤進展時間(TTP)，而非總生存期。第20頁/共27頁四、腫瘤測量數(shù)據(jù)采集CRF表和電子數(shù)據(jù)記錄治療前基線隨訪時鑒定的靶病灶。腫瘤病灶可用指定的字母或數(shù)字標(biāo)識。這樣的標(biāo)識可區(qū)分同一解剖位置發(fā)生的多個腫瘤，并可對基線和隨訪期觀測的腫瘤作配對比較。要有一套機制確保隨訪期間關(guān)鍵時間點的全部數(shù)據(jù)收集。CRF表應(yīng)保證每次隨訪時對受試者所有靶病灶進行評估，并且在基線和隨訪期間采用同樣的影像學(xué)或測量方法完成所要求的全部檢測。第21頁/共27頁五、PFS分析示范表敏感性分析是探索性的，支持主要分析的結(jié)果，并且有效性不可能僅僅基于敏感性分析來確定。下表描述了不同的敏感性分析方法以說明如何指定進展日期以及進展數(shù)據(jù)的刪失日期。下列3個表分別描述了3種不同的敏感性分析方法：表A給出了對于僅僅包括有充分記錄的，并能夠被證實的進展事件的敏感分析。其他數(shù)據(jù)被刪失。表A進展日期為僅基于由獨立終點審查委員會（IRC）核實的放射性評價。臨床進展不能作為進展終點。第22頁/共27頁六、PFS分析示范表

表A、PFS1（僅包括有記錄的進展）情況進展或刪失日期結(jié)果無基線腫瘤評估隨機化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實有進展 最初的發(fā)現(xiàn)：影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶(如果進展的標(biāo)準(zhǔn)是新的病灶)日期；或多個可測量病灶的末次的影像學(xué)檢查日期(如果進展的標(biāo)準(zhǔn)是可測量的多個病灶面積之和) 進展無進展可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失無證據(jù)表明進展而停止治療可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失因毒性或其他原因停止治療可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失開始采用新的抗癌治療可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失首次疾病進展評估之前死亡死亡日期進展充分的評估過程中死亡死亡日期進展遺漏一次以上隨訪后死亡或進展可測量病灶的末次影像學(xué)檢查日期刪失第23頁/共27頁六、PFS分析示范表

表B、PFS2（進展和評估日期一致）情況進展或刪失日期結(jié)果無基線腫瘤評估隨機化刪失預(yù)定隨訪的過程中證實有進展下次預(yù)定隨訪日期進展無進展有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失無證據(jù)表明進展而停止治療有適當(dāng)評估的末次隨訪日期刪失因毒性或