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文檔簡介
抗癲癇藥和抗驚厥藥講解第1頁/共59頁第一節(jié)抗癲癇藥
Antiepilepticdrugs第2頁/共59頁
癲癇(epilepsy)是一種反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,發(fā)作時大多伴有腦局部病灶的神經(jīng)元興奮性過高所致的陣發(fā)性異常高頻放電,并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調(diào)的綜合征。
病因:第3頁/共59頁EEG(electroencephalogram)第4頁/共59頁一、局限性發(fā)作1.單純局限性發(fā)作2.復(fù)合性局限性發(fā)作(精神運(yùn)動性)癲癇分型:見表12-1(p125)第5頁/共59頁第6頁/共59頁
二、全身性發(fā)作
1.失神性發(fā)作(小發(fā)作)
2.肌陣攣性發(fā)作
3.強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)
4.癲癇持續(xù)狀態(tài)第7頁/共59頁大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動性發(fā)作腦電圖第8頁/共59頁第9頁/共59頁各種病因基因表達(dá)異常神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)異常引起離子通道結(jié)構(gòu)和功能異常離子異??缒み\(yùn)動神經(jīng)元異常放電神經(jīng)元間的擴(kuò)布引起癲癇的發(fā)作第10頁/共59頁1.通過藥物對病灶神經(jīng)元的作用,減弱或防止異常放電
2.作用于病灶周圍正常腦組織,防止異常放電的擴(kuò)散
現(xiàn)有抗癲癇藥的作用:第11頁/共59頁
發(fā)展過程:
1857年—溴化物
1912年—苯巴比妥
1938年—苯妥英鈉
1964年—丙戊酸鈉
常用藥物第12頁/共59頁1.治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物
2.治療失神性發(fā)作的藥物
3.廣譜抗癲癇藥物
4.發(fā)展階段中的藥物根據(jù)臨床用途藥物分為:第13頁/共59頁苯妥英鈉(phenytoinsodium)
為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽第14頁/共59頁【藥理作用機(jī)制】
苯妥英鈉不能抑制癲癇病灶異常放電,但可阻止異常放電向病灶周圍的正常腦組織擴(kuò)散。這可能與其抑制突觸、突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)(posttetanicpotentiation,PTP)有關(guān)。PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過程中也起易化作用。
PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后,引起突觸傳遞易化,使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。第15頁/共59頁
阻斷電壓依賴性鈣通道
抑制鈣調(diào)素激酶的活性
選擇性阻斷PTP的形成
細(xì)胞膜穩(wěn)定作用:阻斷電壓依賴性鈉通道高濃度時增強(qiáng)GABA的作用第16頁/共59頁
口服吸收慢而不規(guī)則
不同制劑的生物利用度顯著不同,且有明顯的個體差異
強(qiáng)堿性(pH=10.4)【體內(nèi)過程】第17頁/共59頁1.抗癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。
2.治療中樞疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。
3.抗心律失?!九R床應(yīng)用】第18頁/共59頁
【不良反應(yīng)】1.與劑量有關(guān)的毒性反應(yīng)靜脈注射過快引起心律失常血壓下降口服過量影響小腦和前庭功能,導(dǎo)致小腦-前庭系統(tǒng)功能失調(diào),表現(xiàn)為眼球震顫、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)語言障礙、精神錯亂,甚至昏睡、昏迷等。第19頁/共59頁2.慢性毒性反應(yīng)齒齦增生膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生所致加速維生素D代謝第20頁/共59頁3.過敏反應(yīng)皮膚瘙癢、皮疹粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血,偶見肝損害。用藥期間定期作血常規(guī)和肝功能檢查。第21頁/共59頁3.其他反應(yīng)妊娠早期服藥偶致畸外周神經(jīng)炎、多毛癥、葉酸缺乏癥久用驟??烧T發(fā)癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)第22頁/共59頁
苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑,能加速多種藥物的代謝而降低藥效。【藥物相互作用】
第23頁/共59頁苯巴比妥(魯米那)藥理作用
抑制病灶的異常放電,又阻止異常放電的擴(kuò)散。第24頁/共59頁
1.作用于突出后膜的GABA受體,增加Cl-內(nèi)流,導(dǎo)致膜超極化。
2.阻止前膜對Ca2+的攝取,減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。作用機(jī)制苯巴比妥第25頁/共59頁臨床應(yīng)用:大發(fā)作,持續(xù)狀態(tài)苯巴比妥第26頁/共59頁乙琥胺(ethosuximide)治療失神性發(fā)作的藥物第27頁/共59頁作用及作用機(jī)制選擇性對抗戊四唑引起的陣攣性驚厥
作用機(jī)制:選擇性阻斷T型Ca2+通道抑制Na+-K+-ATP酶抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶高于治療濃度乙琥胺第28頁/共59頁臨床應(yīng)用:失神小發(fā)作(首選)
不良反應(yīng):副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲缺乏和惡心、嘔吐等偶見嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。
乙琥胺第29頁/共59頁
丙戊酸鈉(sodiumvalproate)
廣譜抗癲癇藥物第30頁/共59頁突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體丙戊酸鈉(+)(—)(—)第31頁/共59頁1.抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶,提高谷氨酸脫羧酶的活性,抑制GABA的轉(zhuǎn)運(yùn)體使腦內(nèi)GABA含量增多。
2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道
3.作用于K+通道?
【作用及機(jī)制】丙戊酸鈉第32頁/共59頁對各種類型的癲癇發(fā)作有效
對失神小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺
對全身性肌強(qiáng)直性-陣攣性發(fā)作有效
混合型發(fā)作的首選藥【臨床應(yīng)用】丙戊酸鈉第33頁/共59頁
偶見肝損害(萬分之一),個別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童,多藥合用時特別容易發(fā)生致死性肝損害。
【不良反應(yīng)】丙戊酸鈉2002年FDA修改說明書標(biāo)簽:禁用于尿素循環(huán)障礙者,因致高氨血癥腦病,甚至致死第34頁/共59頁卡馬西平(carbamazepine,酰胺咪嗪)第35頁/共59頁
【作用及應(yīng)用】
抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)元的擴(kuò)散機(jī)制:
1.降低Na+、Ca2+的通透性
2.增強(qiáng)GABA的功能卡馬西平第36頁/共59頁
1.
精神運(yùn)動性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作;對癲癇并發(fā)的精神癥狀、鋰鹽無效的躁狂癥以及抑郁癥有效
2.中樞性痛癥(三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛)卡馬西平第37頁/共59頁口服吸收不規(guī)則
在肝中代謝,因本品為藥酶誘導(dǎo)劑,連續(xù)用藥3~4周后,半衰期可縮短50%【體內(nèi)過程】
卡馬西平第38頁/共59頁
頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等,亦可有皮疹和心血管反應(yīng);骨髓抑制(再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少)、肝損害和心血管反應(yīng)?!静涣挤磻?yīng)】卡馬西平第39頁/共59頁抗癲癇藥物應(yīng)用的原則第40頁/共59頁傳統(tǒng)AEDs苯妥英鈉 (Phenytoin-PHT)苯巴比妥 (Phenobarbitone-PB)撲米酮 (Primidone-PRM)卡馬西平 (Carbamazepine-CBZ)丙戊酸鈉 (Sodiumvalproate-VPA)乙琥胺 (Ethosuximide-ESM)氯硝西泮 (Clonazepam-CZP)第41頁/共59頁新型AEDs非氨脂 (Felbamate-FBM)加巴噴丁 (Gabapentin-GBP)拉莫三嗪 (Lamotrigine-LTG)左乙拉西坦 (Levetiracetam-LEV)奧卡西平 (Oxcarbazepine-OXC)替加賓 (Tiagabine-TGB)托吡酯 (Topiramate-TPM)氨己烯酸 (Vigabatrin-VGB)唑尼沙胺 (Zonisamide-ZNS)第42頁/共59頁理想的抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征
-生物利用度完全且穩(wěn)定
-半衰期較長,每日服藥次數(shù)少
-一級藥代動力學(xué)特征,即劑量與血藥濃度成比例變化
-蛋白結(jié)合率低,并且呈飽和性
-無肝酶誘導(dǎo)作用
-無活性代謝產(chǎn)物第43頁/共59頁抗癲癇藥的藥代動力學(xué)特征生物利用度(%)一級動力學(xué)蛋白結(jié)合率(%)半衰期(h)血漿達(dá)峰濃度時間(h)活性代謝產(chǎn)物對肝酶的作用卡馬西平75-85是65-8525-34(初用藥)8-20(幾周后)4-8有誘導(dǎo)、自身誘導(dǎo)氯硝西泮>80是8520-601-4有苯巴比妥80-90是45-5040-901-6無誘導(dǎo)苯妥英鈉95否9012-223-9無誘導(dǎo)撲米酮80~100是20-3010-122-4有間接誘導(dǎo)丙戊酸鈉70-100否90-958-151-4有抑制第44頁/共59頁根據(jù)發(fā)作類型的選藥原則發(fā)作類型
一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物強(qiáng)直陣攣VPALEV、TPMPB、PHT失神VPA、LTGTPMCBZ、OXC、PB、GBP肌陣攣VPA、TPMLEV、CZP、LTGCBZ、OXC、PHT、GBP強(qiáng)直VPALEV、CZP、LTG、TPMPB、PHTCBZ、OXC失張力VPA、LTGLEV、TPM、CZPPBCBZ、OXC部分性(有/無繼發(fā)全面性)CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、GBP、TPM、ZNSPHT、PB第45頁/共59頁根據(jù)綜合征類型的選藥原則癲癇綜合征
一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物兒童失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年肌陣攣VPA、LTGLEV、TPM、CZPCBZ、OXC、PHT僅有全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作VPA、CBZLEV、OXCCZP、PB部分性癲癇VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCLEV、GBP、PHTPB嬰兒痙攣類固醇CZP、VPA、TPM、LTGCBZ、OXCL-G綜合征VPA、TPMLEV、CZPCBZ、OXC第46頁/共59頁根據(jù)綜合征類型的選藥原則癲癇綜合征
一線藥物二線藥物可以考慮的藥物可能加重發(fā)作的藥物伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM伴枕部爆發(fā)活動的兒童良性癲癇VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM嬰兒期嚴(yán)重肌陣攣癲癇VPA、TPM、CPZLEVCBZ、OXC慢波睡眠中持續(xù)棘慢波VPA、類固醇、LTG、CPZLEV、TPMCBZ、OXC獲得性癲癇性失語VPA、類固醇、LTGLEV、TPMCBZ、OXC肌陣攣站立不能癲癇VPA、TPM、CPZLEV、LTGCBZ、OXC第47頁/共59頁1.劑量:小劑量逐漸遞增,每隔一周調(diào)整一次劑量2.用法:先單用,再聯(lián)合;換藥注意過渡3.堅持長期用藥:持續(xù)用藥3-4年,再逐漸減藥1年;定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能檢查,有條件者監(jiān)測血藥濃度治療方案個體化第48頁/共59頁新抗癲癇藥托吡酯(topiramate)單糖磺酸基衍生物氨己烯酸(vigabatrin)GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑加巴噴丁(gabapentin)擬GABA藥拉莫三嗪(lamotrigine)難治性癲癇第49頁/共59頁
驚厥:各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀,表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。第二節(jié)抗驚厥藥第50
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