抗AChE藥及膽堿受體阻斷藥

抗AChE藥及膽堿受體阻斷藥第1頁/共38頁

第七章抗膽堿酯酶藥

P64抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶-----了解乙膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程---了解

難逆性抗膽堿酯酶藥----自學(xué)第2頁/共38頁1、膽堿酯酶真性膽堿酯酶(乙酰膽堿酯酶，acetylcholinesterase

，AChE)存在部位：神經(jīng)末梢突觸間隙，尤其是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板突觸后膜的皺摺中聚集較多第一節(jié)乙膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程存在部位：神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿等。作用：水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。假性膽堿酯酶(丁酰膽堿酯酶，butyrylcholinesterase,BChE）作用：水解乙酰膽堿第3頁/共38頁

膽堿+乙酸

AChE

ACh活性輕度受抑?jǐn)M膽堿作用+抗膽堿酯酶藥緩慢水解中毒易逆性抗AChE藥難逆性抗AChE藥AChE-drug2、AChE的水解過程（具體過程省略）水解慢不能自行水解活性明顯受抑（結(jié)合牢固）第4頁/共38頁第二節(jié)抗膽堿酯酶藥-----易逆性抗AChE藥【作用機(jī)制】水解慢AChE活性抑制Ach水解↓Ach↑M\N作用M-R激動(dòng)N-R外周抗AChE藥＋AChE(中樞/外周)藥物-AChE復(fù)合物中樞M-R改善學(xué)習(xí)記憶功能【藥理作用】第5頁/共38頁胃腸道平滑肌胃腸蠕動(dòng)幅度及頻率↑收縮眼縮瞳、眼內(nèi)壓↓、調(diào)節(jié)痙攣膀胱逼尿肌收縮促進(jìn)排尿腺體分泌↑多汗、流涎心臟心率減慢、傳導(dǎo)減慢抑制①激動(dòng)M受體作用

腹氣脹和尿潴留①新斯的明代表藥青光眼②毒扁豆堿、地美溴銨代表藥【臨床應(yīng)用】陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速③代表藥新斯的明第6頁/共38頁骨骼肌興奮抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE活性一定的直接興奮作用逆轉(zhuǎn)競爭性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛

骨骼肌收縮有力②激動(dòng)Nm受體作用【臨床應(yīng)用】④重癥肌無力⑤解救競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒新斯的明吡斯的明安貝氯銨代表藥代表藥新斯的明依酚氯銨加蘭他敏第7頁/共38頁【臨床應(yīng)用】③中樞ACh水解減少→改善學(xué)習(xí)記憶作用Alzheimer’sdisease

⑤中樞膽堿能神經(jīng)元缺陷代表藥他克林第8頁/共38頁常用易逆性抗AChE藥【體內(nèi)過程】⒈不通過血腦屏障，無中樞作用；⒉不透過角膜對(duì)眼睛無明顯作用【作用機(jī)制】1、抑制AChE，使ACh增加，產(chǎn)生M和N樣作用2、直接激動(dòng)Nm受體3、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh新斯的明（neostigmine）第9頁/共38頁【作用特點(diǎn)】對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)對(duì)胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)對(duì)心血管、腺體、眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱【臨床應(yīng)用】1.重癥肌無力①一般采用口服給藥(除嚴(yán)重和緊急情況)②掌握好劑量，以免因過量轉(zhuǎn)入抑制，引起“膽堿能危象(cholinergiccrisis)”使肌無力癥狀加重。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無力第10頁/共38頁2.解救神經(jīng)肌肉阻斷藥過量中毒3.腹氣脹及尿潴留(適用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留)4.室上性陣發(fā)性心動(dòng)過速（少用）【禁忌證】機(jī)械性腸或泌尿道梗阻支氣管哮喘③Treatmentofcholinergiccrisis停藥阿托品或膽堿脂酶復(fù)活劑如解磷定或氯磷定.第11頁/共38頁

毒扁豆堿（physostigmine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成第12頁/共38頁⑴本品易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用。小劑量興奮，大劑量抑制⑵作用機(jī)制與新斯的明相似，但無直接激動(dòng)受體作用⑶本品對(duì)M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。⑷臨床應(yīng)用:

主要局部應(yīng)用治療青光眼，但不作首選藥刺激性強(qiáng)，患者不易耐受作用快、強(qiáng)、持久，可維持1~2天。可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。中藥麻醉的催醒劑阿托品中毒Question雙眼去除動(dòng)眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)為哪只眼的瞳孔會(huì)縮??？第13頁/共38頁第八章膽堿受體阻斷藥（Ⅰ）

(Cholinoceptorblockingdrugs)P72M膽堿受體阻斷藥M-receptorblockingdrugs——阿托品和阿托品類生物堿N膽堿受體阻斷藥N-receptorblockingdrugs第14頁/共38頁第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿※含阿托品類生物堿的主要植物顛茄第15頁/共38頁曼陀羅第16頁/共38頁莨菪東莨菪第17頁/共38頁※阿托品及阿托品類生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)阿托品山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿第18頁/共38頁【作用機(jī)制】阿托品（Atropine)

治療劑量：選擇性阻斷M-R，但M-R亞型的選擇性較低ACh/R激動(dòng)藥Effect阿托品＋M-R與M-R激動(dòng)相反的效應(yīng)各器官R密度不同作用廣泛，選擇性低M-R分布廣泛M-R亞型的選擇性較低大劑量：可阻斷N1膽堿受體相當(dāng)于膽堿能N活性降低去甲腎上腺能N活性相對(duì)增加各器官R對(duì)阿托品敏感性不同對(duì)M1M2M3都有作用競爭性拮抗或阻斷第19頁/共38頁【藥理作用】1.腺體----抑制腺體的分泌⑴汗腺、唾液腺最明顯⑵淚腺、呼吸道腺體⑶大劑量可抑制胃酸分泌，但對(duì)胃酸濃度影響小

(不能拮抗胃腸激素及非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)所致胃酸分泌)2.眼⑴散瞳⑵升高眼內(nèi)壓⑶調(diào)節(jié)麻痹第20頁/共38頁MαcircularmuscleParasympathetic-constrictspupil

Radialmusclesympathetic-pupilenlargeatropineblock第21頁/共38頁M-RlaxityIntraocularpressure

cycloplegiatenseofsuspensoryligament第22頁/共38頁第23頁/共38頁3.平滑肌———松馳②作用強(qiáng)弱與平滑肌所處的機(jī)能狀態(tài)有關(guān)

即對(duì)過度活動(dòng)或痙攣的平滑肌作用顯著①多種內(nèi)臟平滑肌均有效胃腸括約?。ǒd攣→弱效應(yīng)）胃腸平滑肌膀胱逼尿肌和尿道輸尿管及膽道（較弱）強(qiáng)膽絞痛腎絞痛效果差A(yù)tropine＋度冷丁治療第24頁/共38頁4．心臟②心率↑①短暫心率↓（0.4~0.6mg）中樞迷走神經(jīng)興奮阻斷竇房結(jié)的M2R解除迷走N對(duì)心臟的抑制⑴心率心率↑程度取決于迷走N的張力阻斷突觸前膜M1RACh釋放↑第25頁/共38頁（2）房室傳導(dǎo)②縮短房室結(jié)的有效不應(yīng)期心室率↑房撲或房顫阿托品禁用①解除迷走N對(duì)心臟的抑制作用房室傳導(dǎo)加快拮抗迷走N興奮所致的傳導(dǎo)阻滯激發(fā)室顫加重心肌缺血缺氧心肌梗塞慎用第26頁/共38頁5．血管與血壓⑴治療量無明顯影響⑵大劑量擴(kuò)張血管注意：擴(kuò)血管作用與抗M膽堿作用無關(guān)①直接擴(kuò)張血管的作用解除小血管痙攣→↑組織灌注量→改善微循環(huán)②阿托品→體溫↑→代償性散熱反應(yīng)許多血管缺少膽堿能N支配可能原因第27頁/共38頁6．中樞神經(jīng)系統(tǒng)1～2mg輕度興奮延髓和大腦2～5mg興奮加強(qiáng)，出現(xiàn)焦慮不安、多言、譫忘；中毒劑量（如10mg以上）常致幻覺、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥等，也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。第28頁/共38頁胃腸平滑肌膀胱逼尿肌和尿道輸尿管及膽道松馳解除平滑肌痙攣胃腸絞痛膀胱刺激癥狀遺尿癥膽絞痛及腎絞痛【臨床應(yīng)用】⒈解除平滑肌痙攣用于各種內(nèi)臟絞痛及尿路刺激癥狀⒉制止腺體分泌目的：防止呼吸道阻塞及吸入性肺炎的發(fā)生⑴嚴(yán)重盜汗及流涎癥唾液腺汗腺⑵全身麻醉前給藥呼吸道腺體第29頁/共38頁⑴虹膜睫狀體炎⒊眼科應(yīng)用⑶驗(yàn)光配眼鏡阻斷瞳孔括約肌及睫狀肌上M-R充分休息←松馳①少用:持續(xù)時(shí)間過長②只有兒童驗(yàn)光時(shí)用:睫狀肌調(diào)節(jié)功能強(qiáng)①有利于消除炎癥②預(yù)防虹膜與晶狀體粘連（與縮瞳藥交替應(yīng)用）準(zhǔn)確測定晶狀體的曲光度調(diào)節(jié)麻痹解除迷走N對(duì)心臟的抑制⒋抗心律失常注意：對(duì)急性心肌梗塞的早期（心室下壁及后壁）所致的傳導(dǎo)阻滯，注意掌握劑量⑵檢查眼底擴(kuò)瞳⑴竇性心動(dòng)過緩⑵竇房阻滯、房室阻滯第30頁/共38頁【不良反應(yīng)及其防治】５．抗休克６．解救有機(jī)磷酸酯類中毒及某些毒蕈堿中毒。大劑量阿托品→解除血管痙攣→改善微循環(huán)感染性體克1、治療量——副作用←抑制腺體分泌口干、皮膚干燥心悸←解除迷走N對(duì)心臟的抑制視力模糊、頭痛←擴(kuò)瞳及調(diào)節(jié)麻痹注意：對(duì)休克伴有高熱或心率過快者，禁用阿托品第31頁/共38頁2、過量中毒——毒性反應(yīng)上述癥狀加重呼吸加快、煩躁不安、幻覺、驚厥等。嚴(yán)重中毒昏迷、呼吸麻痹等興奮轉(zhuǎn)為抑制注意最小致死量成人為80-130mg誤服中毒量的顛茄果、曼佗羅果、洋金花或莨菪根莖等，也可出現(xiàn)上述中毒癥狀腹脹及尿潴留胃腸、尿道及膀胱逼尿肌過度抑制出現(xiàn)高熱體溫升高第32頁/共38頁【中毒的解救】1.加速毒物的排出2.對(duì)癥治療⑴毒扁豆堿（反復(fù)應(yīng)用）⑵明顯中樞興奮者——地西泮（不能用氯丙嗪）青光眼及前列腺肥大等【禁忌證】第33頁/共38頁第34頁/共38頁

東莨菪堿

（Scopolamine）

治療劑量時(shí)即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制外周作用與阿托品相似，僅在作用強(qiáng)度上略有差異主要用于麻醉前給藥，尚可用于暈動(dòng)病、帕金森病中藥麻醉的主藥洋金花，其主要成分即為東莨菪堿，因此可用東莨菪堿代替洋金花進(jìn)行中藥麻醉第35頁/共38頁

山莨菪堿（anisodamine）

人工做成品654－2⑴具有與阿托品類似的藥理作用，但其對(duì)血