藥科大生物藥劑學課件第八章單室模型

第九章 單室模型

9-1藥物動力學研究和隔室(房室)模型方法介紹9-2靜脈快速推注(靜注)途徑9-3靜脈滴注途徑9-4血管外給藥途徑1第一頁，共113頁。9-1藥物動力學研究和隔室(房室)模型方法介紹1.給藥后藥物體內的命運2.藥物動力學定義3.藥物動力學研究方法學4.什么是模型?5.模型的作用是什么?6.藥物動力學模型7.藥物動力學模型分類2第二頁，共113頁。1.給藥后藥物體內的命運給藥途經ADME3第三頁，共113頁。2.藥物動力學定義——thestudyofthetimecourseofdrugandmetabolitelevelsindifferentfluids,tissues,andexcretaofthebody,andofthemathematicalrelationshipsrequiredtodevelopmodelstointerpretsuchdata.4第四頁，共113頁。3.藥物動力學方法方法模型化方法非模型化方法(經典)房室模型方法生理模型方法基于統(tǒng)計矩理論的非房室模型方法第12章第16章5第五頁，共113頁。4.什么是模型(model)?5.模型的作用“好的”“成功的”模型數學模型，模型一種假設或基于假設條件下，通過對自然界中與生理、化學、物理等有關現象的認知，采用數學方法簡明地闡明其定量關系的方法能夠將科學觀察中得到的(大量)數據概括為可表征整個數據的幾個數值(即參數)6第六頁，共113頁。C12H22O11+H2O蔗糖C6H12O6+C6H12O6葡萄糖

果糖蔗糖水解速率蔗糖濃度∝

一級反應C12H22O11

時間t 濃度t1

C1

t2

C2t3

C3t4

C4t5

C5t6

C6t7

C7t8

C8………..7第七頁，共113頁。6.藥物動力學模型PKModel在一定的假設條件下，定量闡明、分析給藥后血藥濃度經時過程的模型方法

易于從數學的角度解釋人或動物用藥后藥物濃度與時間的關系(建立方程式)可用于預測給藥后體液中藥物濃度經時過程便于將藥物濃度維持在治療范圍內和設計給藥方案定量評估疾病對藥物體內配置的影響，闡明與疾病相關的體內藥物配置改變的機理判定藥物-藥物相互作用的機理預測藥物濃度－藥效的關系8第八頁，共113頁。觀察(observations)在先，分析(theexplanation)其后模型化方法9第九頁，共113頁。7.藥物動力學模型分類(經典)隔室(或房室)模型

Compartmentalmodels生理模型

PhysiologicalmodelsPhysiologicallybasedmodels(1)隔室模型假定人體是由一系列隔室組成，物質在隔室之間可以相互交換情況下，用來分析與解釋給藥后血液等介質中藥物濃度變化規(guī)律的藥動學模型。什么是隔室或房室(compartment)?但認為隔室是由一組具有相近血流量且藥物有近似親和性的組織所構成；隔室為一虛構抽象的空間，隔室并非一真實的解剖生理區(qū)域，在每一隔室界限內，如同在一充分混合的均一空間內，藥物分子轉運與分布，具有動力學上的“均勻性”10第十頁，共113頁。兩類隔室模型乳突隔室模型Mammilarycompartmentalmodel鏈狀隔室模型Caternarycompartmentalmodel1)(線性)乳突隔室模型乳突隔室模型由一中央室和一個以上與中央室進行交換的外周室組成。中央室往往用來代表血漿和血流豐富的組織血液中藥物濃度的變化≌中央室中藥物濃度變化藥物在血流豐富的組織(中央室一部分)中“迅速”達到分布平衡;11第十一頁，共113頁。外周室通常是由血流量不豐富的組織或器官組成。藥物由血液向外周室分布的速度明顯慢于向中央室的速度t1/2長外周室毒性累積12第十二頁，共113頁。14…n-1n32輸入(服藥)輸出(消除)乳突房室模型13第十三頁，共113頁。常見乳突隔室模型1單室模型雙室模型21輸入輸出輸入輸出三室模型132輸出輸入14第十四頁，共113頁。(線性)單室模型輸出輸入何為單室模型???此模型假設輸入體內的藥物在血液或血漿中達到瞬間混合，且體內藥物在血漿和血管外組織之間能迅速進行交換(注：血管外組織總體看著為單一、混合均勻和勻一的空間)；假定前提：瞬間平衡血漿或血清、尿液是這一混合均勻和勻一的空間的參照樣品。故參照樣品的濃度或數量的任何變化反映了這一混合均勻的空間存在同樣程度的變化。15第十五頁，共113頁。此模型假設輸入體內的藥物在血液或血漿中達到瞬間混合。但是，混合均勻需要的實際時間通常很短，常在幾分鐘內，但與通常的取樣時間相比，可忽略不計。單室模型不能嚴格地完全代表實際情況，但對許多藥物而言，單室模型很合理近似代表實際情況。16第十六頁，共113頁。22)鏈式隔室模型31輸入鏈式隔室模型n17第十七頁，共113頁。隔室模型“閉性”隔室模型輸入——輸出輸入——無輸出內源性物質外源性物質“開性”隔室模型線性、乳突、“開性”隔室模型18第十八頁，共113頁。(2)生理模型Cp,VdQCAQCV消除(器官)清除率(CL)等于血流量(Q)與提取率(ER)的乘積，即CL=Q×ER

器官或組織隔室模型kel不考慮血流量，清除率CL=kel×Vd

解剖區(qū)域生理功能19第十九頁，共113頁。組織血液k12外周室中央室k21隔室模型生理模型動脈血流量靜脈血流量20第二十頁，共113頁。9-2靜脈(快速)注射1.靜脈(快速)注射后血藥濃度的藥動學分析1)單室模型的數學表征以靜注和一級消除為特征的單室模型示意圖靜注(X0)體內藥量(X)kel消除體內藥量的任何改變藥物從體內的消除21第二十一頁，共113頁。消除包括原型藥物經腎的排泄藥物的肝代謝其它顯著的消除過程消除速度常數一級動力學

總體消除速度常數(kel)等于各個排泄、代謝及其它可能消除過程的速度常數之和，即ke:一級排泄速度常數km:一級代謝速度常數

22第二十二頁，共113頁。根據一級動力學，藥物從隔室中的總體消除速度(dX/dt)用如下微分方程式表征：時間0~t積分(t=0，X=X0(給藥劑量))上式

X是t時刻體內藥量，kel

是一級消除速度常數23第二十三頁，共113頁。(表觀)分布容積(Vd)(apparentvolumeofdistribution)定義——

一比例常數，系體內藥量與參比體液如血液/全血中藥物濃度之比，即

因此,24第二十四頁，共113頁。25第二十五頁，共113頁。C0：y-軸截距26第二十六頁，共113頁。2)表觀分布容積(Vd)計算C0:靜注后t=0瞬間血藥濃度——回歸直線向y-軸外推27第二十七頁，共113頁。關于Vd討論:Vd

不具衡量解剖空間大小的真實生理意義;

計算得到的Vd

僅是一虛擬空間大小,可看成為達到與血藥濃度相等的濃度，相同量的藥物所需體液的體積；血漿4L細胞間液10L細胞內液28L生理體液??????????

Vd

為體內藥量與由此劑量產生的血藥濃度之比;???????????????????????????????????表觀分布容積????????????????????????28第二十八頁，共113頁。大多數藥物并不在整個體液中均勻分布，有些藥物僅分布于細胞外液或血漿室中，具備一定脂溶性的藥物才能擴散進入細胞內；Vd

能夠說明藥物在體內的生理分布特征，Vd

小，通常表示藥物的分布局限于血漿室或細胞外液，Vd大，通常表示藥物的分布會擴大到細胞內液；許多方面弱堿性藥物具有較大的Vd為什么?29第二十九頁，共113頁。根據非模型化方法計算Vd

Dost公式30第三十頁，共113頁。3)計算消除半衰期

t1/2(時間)t1/2——血藥濃度降低一半所需要的時間4)計算一級消除速率常數

k1/2(時間-1)logC∝tln

C∝t回歸分析31第三十一頁，共113頁。5)計算血藥濃度經時曲線下面積

AUC

F;

CL

VdAUC計算理論計算即如已知

X0,kel

和

Vd,則線性動力學Dost公式32第三十二頁，共113頁。

數值近似估算——梯形法(trapezoidalrule)timeconcentration□□□□□□Cn-1Cntn-1tnCptpt1C1???(n=2)C0:外推估算值33第三十三頁，共113頁。(absorbed)DoseAUC□□□□給藥劑量與AUC的線性關系34第三十四頁，共113頁。6)計算清除率

CL(體積/時間)清除率——一衡量藥物從體內清除的參數——單位時間內藥物的機體清除總量與當時血漿中藥物濃度之比(體積／時間)——指單位時間內含有藥物的血漿被機體清除的體積多少CL,Vd,kel自變量?因變量?35第三十五頁，共113頁。Effectofquinidineonthepharmacokineticsofdigoxinafteranintravenousdosein6subjects.Hageretal.NEnglJMed300:1238-1241,1979.t1/2

Vd

CL

hrL/kgmL/min/kgcontrol4210.93.08treatment447.41.967)體內剩余量36第三十六頁，共113頁。單室模型假設成立情況下，估算參數的方法小結時間

t1t2t3

t4......tp血藥濃度測定值

C1

C2

C3

C4......Cp最小二乘法線性回歸分析斜率kel,t1/2C037第三十七頁，共113頁。參數符號單位舉例速度dX/dt質量/時間mg/hrdC/dt濃度/時間mg/mLhr零級速度常數k0濃度/時間質量/時間mg/mLhrmg/hr一級速度常數k時間-11/hrorhr-1劑量X0質量mg血藥濃度C質量/體積mg/mL體積V體積mLorL曲線下面積AUC濃度×時間mghr/mL吸收百分率F無單位0to1清除率CL體積/時間mL/hr半衰期t1/2時間hr表9-1.常見的藥動學參數與符號38第三十八頁，共113頁。2.靜注后尿藥數據的分析消除

——代謝+排泄靜注(X0)kel消除X0膀胱中的尿液kekm尿樣采集——方便、非入侵代謝物39第三十九頁，共113頁。部分或完全通過尿液消除的藥物測量尿藥排泄為間接測定生物利用度的方法；結合糞便中藥物排泄，可了解和分析藥物排泄途徑;可估算以原型型式或以代謝物消除的比例；特別可用于兒童用藥的體內分析；估算PK參數;40第四十頁，共113頁。尿藥數據分析與血藥濃度分析差別之一原因——以量(C×V)非濃度來表征尿液中藥物——產生的尿液體積變化無規(guī)律，受許多因素影響，例如飲食飲水量意識膀胱排空程度影響排泄速度的尿液pH變化41第四十一頁，共113頁。靜注(X0)kel消除X0(X:體內藥量)XuXu:經尿排泄的原型藥物量1)尿藥排泄(速度)速度的藥動學分析(RatePlot)ke(ke:腎排泄一級速率常數)42第四十二頁，共113頁。(回歸)直線斜率:-kel/2.303

y-

軸截距:keX0

km=k-ke(假定

ke=krenal)排泄的藥量尿樣收集的時間間隔‘littlebylittle’fractionalorshorter43第四十三頁，共113頁。TimeVolumeofurine(V)Conc(Cu)Amount(Xu)ttmidpoointXu/t0-t1V1Cu1Xu1=Cu1×V1t1=t1-0tm1=(t1+0)/2Xu1/t1t1-t2V2Cu2Xu2=Cu2×V2t2=t2-t1tm2=(t2+

t1)/2Xu2/t2t2-t3V3Cu3Xu3=Cu3×V3t3=t3-t2tm3=(t3+

t2)/2Xu3/t3…………………tn-1-tnVnCunXun=Cun×Vntn=tn-tn-1tm2=(tn+

tn-1)/2Xun/tnTable9-2.尿藥速率計算44第四十四頁，共113頁。tmidpointlog(Xu/t)□□□□□□□□Slope=-kel/2.303ke=antilog(y-intercept)/X0km=kel-ke45第四十五頁，共113頁。無其它排泄途徑46第四十六頁，共113頁。2)待排泄尿藥量的藥動學分析(虧量法,AREPlot,Sigma-minus

method)0

t(尿樣采集期)積分47第四十七頁，共113頁。當

t→∞,fe48第四十八頁，共113頁。上式的對數形式:log(ARE)∝tlog(ARE)~t線性回歸分析斜率-kel/2.303，y-軸截距l(xiāng)og(keX0/kel)tlogAREorlog(Xu,∞-Xu)□□□□□□□□斜率=-kel/2.303ke=kel×antilog(y-軸截距)/X0km=kel-ke49第四十九頁，共113頁。時間尿樣體積(V)尿樣藥濃(Cu)累積排泄量待排泄原型藥量00ARE0=Xu∞t1V1Cu1Xu1=V1Cu1ARE1=Xu∞-Xu1t2V2Cu2Xu2

=Xu1+V2Cu2ARE2=Xu∞-Xu2t3V3Cu3Xu3

=Xu2+V3Cu3ARE3=Xu∞-Xu3……………tnVnCunXun=…AREn=Xu∞-Xun∞Xu∞=…0Table9-3.待排泄尿藥量的藥動學分析(虧量法)50第五十頁，共113頁。51第五十一頁，共113頁。3)尿藥排泄速度法與虧量法的比較采集樣品時間長(7t1/2)排泄速度數據通常要比待排泄尿藥量數據要離散可判斷消除速度過程斜率=-kel/2.303y-軸截距=log(keX0)y-軸截距=log(keX0/kel)52第五十二頁，共113頁。一定量原型藥物經尿排泄；獲取有效尿藥數據的一些要求分析方法的專屬性；盡可能頻繁取樣及必要的實驗取樣延續(xù)時間

實驗條件的嚴格控制(一減少pH和排尿量的變化)53第五十三頁，共113頁。3.靜注后血液中代謝物的藥物動力學研究分析1)研究藥物代謝物的意義HoustonJB.Drugmetabolitekinetics.PharmacTher15:521-552,1982Glutethimide4-Hydroxyglutethimide54第五十四頁，共113頁。關注代謝物的主要原因藥理作用毒性抑制置換取代2)生物轉化產生的結果

有活性的藥物變成無活性的代謝物

有活性的藥物變成活性的代謝物無活性的藥物變成有活性的代謝物有活性的藥物變成有反應活性的代謝物55第五十五頁，共113頁。體內原形藥物以原形排泄的藥物形成一代謝物從體內消除的代謝物BolusDosing(X0)靜注后體內一代謝物以一級動力學配置的單房室模型示意圖排泄原形藥物代謝via代謝物生成(代謝物)消除3)代謝物的藥物動力學代謝Mkmel體內代謝物(量)變化速度=此代謝物生成速度-此代謝物消除速度(kel=km+ke)kekmX56第五十六頁，共113頁。上式中

X

為體內原型藥物量；M為體內一代謝物量；km為此代謝物一級生成速度常數；kmel為此代謝物一級消除速度常數積分57第五十七頁，共113頁。此代謝物原型藥物第一種情況：如果

kmel＞＞kel(kel=km+ke)vs什么是限速步驟therate-limitingstep？當

t→∞58第五十八頁，共113頁。kel<<kmel平行，t1/2代謝物＝原形藥物

代謝物消除半衰期受原形藥物消除速度的制約如果

km=kel,或此代謝物生成為原形藥物消除的主要途徑，可認為此代謝物生成速度制約或限制其體內配置

因為

kmel＞＞kel

＜＜59第五十九頁，共113頁。第二種情況：如果kmel＜＜kelvs當t→∞60第六十頁，共113頁。kel>>kmel

kel>>kmel,

t1/2代謝物>>原形藥物

代謝物消除半衰期受其自身消除速度的制約

因為

kmel＜＜kel

如果km=kel＞＞61第六十一頁，共113頁。第三種情況，如果

kmel

和

kel

數值大小相近,？？？neitherstepisrate-limiting62第六十二頁，共113頁。Whatchangesoccurtothechemicalofstructureparentdrugsviadrugmetabolism?phaseIreactionphaseIIreactionE)Whatarecommondifferencesbetweenthemetabolitesandtheparentdrugconcerningthephysicochemicalproperties?—

oxidation,reduction,hydrolysis—glucuronidation,acetylation,methylation,sulfateconjugation,etchowaboutaqueoussolubility?increase?whatkindofmetabolites?—glucuronideconjugate,sulfateconjugate,etcdecrease?whatkindofmetabolites?—acetylatedmetabolite63第六十三頁，共113頁。Plasmaconcentrationsoftolbutamideandhydroxytolbutamideafterani.v.bolusdoseof1g.Notetheconcentrationsoftobutamideanditsmetabolitedeclineinparallel.Thevolumeofdistributionoftolbutamideandhydroxy-tolbutamidearesimilar.From:MatinSB,RowlandM.Determinationoftolbutamideanditsmetabolitesinbiologicalfluids.AnalLetters6:865-876,1973.

64第六十四頁，共113頁。9-3靜脈(恒速)滴注1.靜脈滴注簡介2.零級輸入與一級消除的單室模型數學表征3.穩(wěn)態(tài)血藥濃度和達到穩(wěn)態(tài)所需的時間4.停止滴注后血藥濃度5.

負荷劑量65第六十五頁，共113頁。1.靜脈滴注簡介1)靜脈給藥模式靜脈(快速、瞬間)注射

靜脈(恒速)滴注2)以零級速度給藥的途徑有通過輸液泵或簡單滴注控制的靜脈輸入胃腸內的零級吸收，或植入性給藥裝置3)靜脈滴注給藥的優(yōu)點準確持續(xù)輸入藥物

落在治療范圍內的恒定的血藥濃度水平，適合個體化給藥的需求靜脈滴注給藥

治療范圍狹窄、半衰期短藥物在一段時間內恒定一致的療效66第六十六頁，共113頁。無重復給藥方式造成的血藥濃度波動起伏可方便維持或終止藥物治療可避免靜脈快速注射造成的副作用，如在注釋部位藥物沉淀、重結晶靜脈滴注輸液中同時補充電解質和營養(yǎng)物準確估算全身清除率4)靜脈滴注給藥的某些缺點——生產和使用成本高67第六十七頁，共113頁。2.零級輸入與一級消除的單室模型數學表征均一隔室輸出kelXk0輸注開始后，t時刻體內藥量的變化輸入以零級輸入和一級消除為特征的單室模型示意圖k0:輸入速率(質量/時間)68第六十八頁，共113頁。L氏變換“整理”L氏逆變換假定表觀分布容積(Vd)故因為

Vd

kel=CL,69第六十九頁，共113頁。3.穩(wěn)態(tài)血藥濃度和達到穩(wěn)態(tài)所需的時間1)穩(wěn)態(tài)血藥濃度(坪濃度)常數滴注后血藥濃度最大值Css：穩(wěn)態(tài)血藥濃度或坪濃度Css文獻中報道的有效血藥濃度70第七十頁，共113頁。達穩(wěn)態(tài)輸入速度=輸出速度71第七十一頁，共113頁。72第七十二頁，共113頁。XHomogenousCompartmentOutput(Elimination)kk0Inputk0:zero-orderinfusionrate(unit:mass/time)Homeworkk:zero-ordereliminationrateconstantWhatisthedrugconcentration-timecourse?Doesitreachsteadystateofthelevel?73第七十三頁，共113頁。2)達到穩(wěn)態(tài)所需的時間何時達到穩(wěn)態(tài)？靜脈滴注開始后∞達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css90,95,或99%的時間fss:穩(wěn)態(tài)血濃或坪濃度Css分數74第七十四頁，共113頁。

與藥物

t1/2

有關

與

k0

和

Css無關

fsst1/2倍數50175287.53903.32954.32996.65Table9-4.達穩(wěn)態(tài)血濃或坪濃度分數(fss)與藥物半衰期

t1/2

的關系75第七十五頁，共113頁。76第七十六頁，共113頁。50%95%99%77第七十七頁，共113頁。50%Css78第七十八頁，共113頁。79第七十九頁，共113頁。80第八十頁，共113頁。4.停止滴注后血藥濃度靜脈恒速滴注時如經過T后停止滴注停止滴注后上式中

t’為停止滴注后起始時間如T81第八十一頁，共113頁。應用——達Css，測定

kel和t1/282第八十二頁，共113頁。5.負荷劑量(loadingdose)與靜脈滴注靜脈滴注4.32t1/295%Css如何盡可能快達到穩(wěn)態(tài)?——靜脈注射負荷劑量(XL)，同時以k0進行靜脈滴注

靜脈注射靜脈滴注如果屬于線性動力學，相加性83第八十三頁，共113頁。微分t達

Css(常數)瞬間達到Css所需的負荷劑量84第八十四頁，共113頁。血藥濃度(之和)85第八十五頁，共113頁。86第八十六頁，共113頁。BoWangAssociateProfessorofPharmaceuticsDepartmentofPharmaceuticsChinaPharmaceuticalUniversity87第八十七頁，共113頁。9-4.血管外給藥1.血管外給藥途徑

2.一級吸收與一級消除模型的數學表征3.運用殘數法估算模型參數4.吸收時滯5.ka與kel估算的倒置

88第八十八頁，共113頁。1.血管外給藥途徑

口服給藥，p.o.

肌肉注射，i.m.

舌下給藥

直腸給藥

(許多情況下)透皮給藥給藥部位血液循環(huán)屏障89第八十九頁，共113頁。經胃腸道途徑或其它血管外途徑給藥后、藥物的吸收受如下因素的影響1)藥物的理化性質；2)所使用的劑型；3)吸收部位的解剖與生理特征吸收定義吸收速度與程度衡量吸收的參數???90第九十頁，共113頁。影響藥物吸收速度和程度的屏障機理:

理化屏障穩(wěn)定性、溶解度、崩解與溶出,油/水分配系數、劑型因素等與細菌有關的藥物降解，酶催化的代謝如首過效應

生化屏障Backtop1091第九十一頁，共113頁。不管影響吸收的屏障是什么，總體吸收速度往往可用一級或零級動力學表征。92第九十二頁，共113頁。X均一的隔室消除kelka一級吸收與一級處置的單室模型示意圖2.一級吸收與一級消除模型的數學表征Xa吸收部位制劑(X0)濃度梯度93第九十三頁，共113頁。一般地說，藥物的跨膜轉運或吸收屬于被動擴散，符合一級動力學行為；如假設零級動力學可顯著改善模型分析，或實驗證明屬于零級動力學，可采信零級動力學過程。在吸收部位上式中Xa

是t時刻胃腸道內以溶液狀態(tài)存在的藥物總量，ka是藥物在胃腸道內一級吸收速度常數，-dXa/dt

藥物從胃腸道消失的速度。步驟1——L氏變換94第九十四頁，共113頁。步驟2——整理步驟3——L氏逆變換上式Xa(0)=劑量結論：胃腸道內吸收部位藥量——單指數方式降低95第九十五頁，共113頁。=藥物輸入速度-藥物輸出速度=藥物吸收速度-藥物消除速度體內的藥量變化速度步驟1——L氏變換96第九十六頁，共113頁。步驟2——“整理”F→Xa(0)ie,F×Doseforwardtop5forF

t=0，X(0)=097第九十七頁，共113頁。步驟3——L氏逆變換上式

FX0

是從吸收部位經吸收到達血液循環(huán)系統(tǒng)的藥物總量消除吸收98第九十八頁，共113頁。Cmaxtmax吸收相absorptionphase吸收后相post-absorptionphase消除相eliminationphase99第九十九頁，共113頁。1)AUCA.理論計算AUCDost公式討論100第一百頁，共113頁。B.梯型法2)tmaxattmax，Cmax=f(tmax)?101第一百零一頁，共113頁。3)Cmax4)F(生物利用度)(假定清除率恒定)5)總體清除率(CL)與表觀分布容積(Vd)102第一百零二頁，共113頁。3.運用殘數法估算模型參數1)殘數法——傳統(tǒng)、常規(guī)但不準確的方法——在滿足ka>kel條件下，根據殘數法，利用血濃數據估算ka和kel

的初始值。運用非線性回歸程序：可進行模型分析并較為準確估算ka和kel兩項指數項如

ka>kel,C>0如

ka<kel,C>0大多數情況下ka>kel

成立???——高度的通用性、準確性和應用性103第一百零三頁，共113頁。2)運用殘數法估算模型(kel和ka

)參數初始值的步驟ka>kel假定

ka>>kel在消除相階段,

尤其是

t→∞即在血藥濃度經時曲線的末段,消除(非吸收)是決定或影響血藥濃度水平的主要因素logC∝t即(半對數坐標)消除相末段C~t直線104第一百零四頁，共113頁。殘數法估算模型參數步驟作C~t