藥物制劑技術(shù)(于廣華)7-1模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)-專題一-藥物制劑溶出釋放試驗(yàn)

1模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)第一頁(yè)，共39頁(yè)。2專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)專題二藥物制劑的吸收試驗(yàn)專題三生物利用度和生物等效性試驗(yàn)?zāi)K七制劑有效性評(píng)價(jià)第二頁(yè)，共39頁(yè)。3生物藥劑學(xué)

研究藥物及其制劑在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過(guò)程闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效間關(guān)系的一門科學(xué)。模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)為正確評(píng)價(jià)劑型，設(shè)計(jì)合理的制備處方、工藝以及臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。主要研究藥理上已證明有效的藥物，當(dāng)制成某種劑型以某種途徑給藥后能否很好地吸收、分布、代謝和排泄，以及血藥濃度的變化過(guò)程與藥效的關(guān)系。第三頁(yè)，共39頁(yè)。4劑型因素與藥效的研究生物因素與藥效的研究體內(nèi)過(guò)程機(jī)理與藥效的研究模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)生物藥劑學(xué)

藥物的理化性質(zhì)(如鹽類、酯類、溶解度、溶解速度、粒徑、多晶型等)、制劑處方(如原料、輔料、附加劑、配伍等)、制備工藝、貯存條件與藥效關(guān)系生物因素，如年齡、生物種族、性別、遺傳、生理、病理?xiàng)l件與藥效關(guān)系藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝(生物轉(zhuǎn)化)和排泄的機(jī)理對(duì)藥效的影響，保證制劑有良好生物利用度和安全有效。第四頁(yè)，共39頁(yè)。5吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入體液循環(huán)的過(guò)程。受吸收部位解剖學(xué)性質(zhì)的影響。藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)；藥物的代謝和排泄過(guò)程合稱為消除。模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)許多普通口服制劑、肌注等給藥后，藥物吸收基本符合一級(jí)過(guò)程。血管內(nèi)給藥直接進(jìn)入體循環(huán)，不存在吸收。靜脈輸液多采用零級(jí)(恒速)輸入。藥物的控釋制劑口服、TTS給藥等也屬于零級(jí)輸入生物藥劑學(xué)

實(shí)際上，藥物邊吸收后邊進(jìn)行分布、代謝與排泄，并不存在時(shí)間上的分界，幾乎都是同時(shí)發(fā)生。

第五頁(yè)，共39頁(yè)。6藥物的體內(nèi)過(guò)程示意圖模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)第六頁(yè)，共39頁(yè)。71．分布模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)：有些疾病情況下(如免疫疾病、炎癥和癌轉(zhuǎn)移)，需將藥物輸送至淋巴系統(tǒng)。為增加藥物對(duì)淋巴的趨向性，可將藥物制成高分子復(fù)合物、乳劑、脂質(zhì)體、微球等，從而具有靶向作用。有些藥物進(jìn)入血液后，能與血漿成分發(fā)生不同程度的結(jié)合，成為結(jié)合型藥物，只有游離藥物才能向各組織器官轉(zhuǎn)運(yùn)分布。影響因素還有：組織血流量、細(xì)胞膜的通透性與藥物的油/水分配系數(shù)、血腦屏障、胎盤屏障等。藥物進(jìn)入體循環(huán)后，隨血液向體內(nèi)可分布的臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。第七頁(yè)，共39頁(yè)。81．分布模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)體外攝影儀器對(duì)體內(nèi)藥物分布攝影如果藥物分布的器官和組織正是藥物的作用部位，則藥物分布與藥效有密切聯(lián)系；如果藥物分布于非作用部位，則與藥物體內(nèi)的蓄積和毒性有關(guān)。第八頁(yè)，共39頁(yè)。9藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化過(guò)程。主要在肝臟，亦發(fā)生在其他組織。通常是酶參與下的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變過(guò)程，也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化。模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)模擬線粒體中的藥物代謝過(guò)程一般藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為代謝物后，與母體藥物相比其脂溶性降低，水溶性增大，更容易被排泄。通常形象地稱為人體對(duì)藥物的“解毒”作用。2.藥物代謝第九頁(yè)，共39頁(yè)。10大多數(shù)藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的代謝物，有些藥物在體內(nèi)不起變化而以原型從體內(nèi)排出。有些藥物的代謝產(chǎn)物具有更強(qiáng)的藥理活性。模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)2.藥物代謝肝臟的首過(guò)作用從胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可使某些藥物進(jìn)入大循環(huán)前就受到較大的損失。利用人體的代謝功能，使化學(xué)修飾后的藥物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)酶反應(yīng)或化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性成分發(fā)揮藥效，即前藥(prodrug)第十頁(yè)，共39頁(yè)。11代謝過(guò)程

第十一頁(yè)，共39頁(yè)。12酶誘導(dǎo)作用，酶誘導(dǎo)劑酶抑制作用，酶抑制劑。模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)2.藥物代謝劑型因素的影響：同一藥物不同的給藥途徑和方法因有無(wú)首過(guò)作用而產(chǎn)生代謝過(guò)程的差異，當(dāng)體內(nèi)藥量超過(guò)酶的代謝反應(yīng)能力時(shí)，代謝反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。生物因素的影響：種族差異、性別差異、個(gè)體差異、年齡差異及生理、病理?xiàng)l件差異、病人心理、精神狀態(tài)等機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間用藥，藥酶的活性增加，使自身代謝加快(或使其他藥物代謝加快)，產(chǎn)生耐受性，且使其他依賴藥酶消除的藥物藥效降低，作用時(shí)間縮短，停藥后可恢復(fù)。抑制代謝酶的活性，使藥物的代謝水平下降第十二頁(yè)，共39頁(yè)。13主要排泄途徑有腎排泄、膽汁排泄、以及唾液、乳汁和呼吸道排泄等。直接關(guān)系到藥物在體內(nèi)的濃度和持續(xù)時(shí)間，從而影響藥物的藥理效應(yīng)。模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)3.排泄體內(nèi)藥物以原形或代謝物的形式通過(guò)排泄器官排出體外的過(guò)程某些藥物或代謝物經(jīng)膽汁進(jìn)入十二指腸后，可在小腸重吸收返回肝臟，形成肝腸循環(huán)。藥物在血中持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，有時(shí)血藥濃度經(jīng)時(shí)曲線出現(xiàn)雙峰。如果抗生素(如林可霉素)抑制腸道菌叢，可影響到藥物的腸肝循環(huán)。膽汁排泄第十三頁(yè)，共39頁(yè)。14第十四頁(yè)，共39頁(yè)。15

除血管內(nèi)給藥外，藥物應(yīng)用后都要經(jīng)過(guò)吸收過(guò)程，不同劑型與給藥方法可能有不同的體內(nèi)過(guò)程。

第十五頁(yè)，共39頁(yè)。16掌握制劑因素對(duì)藥效的影響；掌握溶出度和釋放度的概念；知道溶出、釋放試驗(yàn)的目的、原理。學(xué)會(huì)藥物制劑的溶出、釋放試驗(yàn)的方法。學(xué)會(huì)藥物制劑的溶出、釋放試驗(yàn)的數(shù)據(jù)處理。專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)教學(xué)目標(biāo)第十六頁(yè)，共39頁(yè)。17專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)A、B兩種片劑累積溶出百分率（Mt）試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下，試比較A、B兩種片劑溶出的快慢?！締栴}研討】

如何評(píng)價(jià)片劑溶出的快慢？有何意義？

典型案例

第十七頁(yè)，共39頁(yè)。18專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)在模擬體內(nèi)消化道條件中，規(guī)定溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速度等，對(duì)制劑進(jìn)行藥物溶出、釋放速率測(cè)定，以監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程和對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。一、試驗(yàn)?zāi)康娜艹龆龋夯钚运幬锍煞謴钠瑒?、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。釋放度：活性藥物成分從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速度和程度。(1)含有在消化液中難溶的藥物(2)與其他成分容易發(fā)生相互作用的藥物(3)久貯后溶解度降低的藥物(4)劑量小，藥效強(qiáng)，副作用大的藥物片劑溶出度測(cè)定第十八頁(yè)，共39頁(yè)。19淀粉崩解劑用量對(duì)水楊酸鈉片溶出速度的影響

專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)第十九頁(yè)，共39頁(yè)。20一、試驗(yàn)?zāi)康难芯坎煌?、顆粒大小的藥物與溶出、釋放的關(guān)系；比較藥物的各種酯類、鹽類以及同一藥物的不同劑型的溶出性質(zhì)；研究制劑中輔料、工藝等對(duì)藥物溶出、釋放的影響，用于篩選處方；建立和確證體外溶出、釋放試驗(yàn)和體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)之間相關(guān)關(guān)系，保證制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能的一致性。

專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)用體外溶出或釋放試驗(yàn)結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示第二十頁(yè)，共39頁(yè)。21影響溶出速率的因素Noyes-Whitney方程式：

①粒徑：粒徑越小，表面積越大，溶出愈快；②溶解度：Cs增加則溶出增加，可用成鹽的方法，增加酸性或堿性藥物的溶解度，選擇多晶型藥物中的亞穩(wěn)定型、無(wú)定型或選擇無(wú)水物等；③降低介質(zhì)的黏度或升高溫度，有利于藥物溶出。

專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)第二十一頁(yè)，共39頁(yè)。22多晶型中的穩(wěn)定型，熔點(diǎn)高，溶解度小，化學(xué)穩(wěn)定性好，生物利用度較低，甚至無(wú)效。藥物結(jié)晶含有溶劑者稱為溶劑化物，若溶劑為水時(shí)則為水合物或含結(jié)晶水的藥物，無(wú)水時(shí)稱無(wú)水物，若溶劑為有機(jī)溶劑時(shí)則稱為有機(jī)溶劑化物。影響溶出速率的因素專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)氯霉素棕櫚酸酯（棕櫚氯霉素）有A、B、C三種晶型及無(wú)定型，B晶型、無(wú)定型有效，A、C兩種晶型無(wú)效。一般，溶出速率：有機(jī)溶劑化物>無(wú)水物>水合物非晶型（無(wú)定型）藥物往往有高的溶出速率第二十二頁(yè)，共39頁(yè)。23專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理藥物的體外溶出、釋放結(jié)果常采用累積溶出、釋藥百分率來(lái)表示，經(jīng)時(shí)曲線一般為“弓”曲線。Mt/M∞(%)處方(2)時(shí)間AUC處方(3)處方(1)0t0.5t0.5t0.5(1)(2)(3)50100第二十三頁(yè)，共39頁(yè)。24專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)累積溶出、釋藥量與時(shí)間的關(guān)系符合零級(jí)速率方程：

Mt/M∞=Kt式中，Mt為t時(shí)間累積溶出釋藥量；M∞為藥物最大溶出釋放量；K為溶出釋放速度常數(shù)；Mt/M∞為某一時(shí)刻的累積溶出釋藥百分率。以Mt/M∞對(duì)t作圖為一直線，直線斜率的大小為K值。二、試驗(yàn)原理（一）零級(jí)釋藥模型K值的大小反映藥物溶出、釋放的快慢第二十四頁(yè)，共39頁(yè)。25專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理累積溶出、釋放藥量與時(shí)間的關(guān)系符合一級(jí)速率方程：

Mt=M∞(1－e－Kt)ln（1－Mt/M∞）=－kt；或ln（M∞－Mt）=lnM∞－kt故以ln（1－Mt/M∞）或ln（M∞－Mt）對(duì)t作圖，為一直線，直線斜率的絕對(duì)值即為K值。（二）一級(jí)釋藥模型(又稱單指數(shù)模型)第二十五頁(yè)，共39頁(yè)。26專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理Higuchi從固體骨架劑型中藥物釋放速度理論分析而得到的方程：

Mt/M∞=Kt1/2

式中，K稱為Higuchi系數(shù)。Higuchi方程常應(yīng)用于膜劑、微囊、緩釋等劑型的釋藥計(jì)算（三）Higuchi模型第二十六頁(yè)，共39頁(yè)。27專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理（四）Weibull分布模型

三參數(shù)威布爾（Weibull）累積分布函數(shù)的方程為：

當(dāng)t>t0時(shí)當(dāng)t≤t0時(shí)

F(t)為溶出釋放試驗(yàn)中的累積溶出釋放百分率，F(xiàn)(t)=Mt/M∞；t為時(shí)間；α為形狀參數(shù)，表示曲線形狀特征；β為尺度參數(shù)，表示時(shí)間的尺度；t0為位置參數(shù)，溶出釋放試驗(yàn)中常為正值或等于零，正值表示時(shí)間延滯，簡(jiǎn)稱時(shí)滯。第二十七頁(yè)，共39頁(yè)。28由威布爾累積分布函數(shù)式推出：用lnln(1/(1-F(t)))對(duì)ln(t－t0)作圖，為一直線，直線的斜率為α，截距為αlnβ。專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理第二十八頁(yè)，共39頁(yè)。29專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)三、試驗(yàn)方法第二法(漿法)腸溶制劑第一法(轉(zhuǎn)籃法)：緩釋制劑或控釋制劑第三法(小杯法)透皮貼劑轉(zhuǎn)瓶法流室法其他方法釋放度第一法（轉(zhuǎn)籃法）、第二法（漿法）和第三法（小杯法），照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定

溶出度第二十九頁(yè)，共39頁(yè)。30專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)(一)第一法(轉(zhuǎn)籃法)三、試驗(yàn)方法籃軸與電動(dòng)機(jī)相連，籃軸的轉(zhuǎn)速在各品種規(guī)定轉(zhuǎn)速的±4%范圍之內(nèi)溶出杯硬質(zhì)玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的、底部為半球形的1000ml杯狀容器。一般配有6套以上測(cè)定裝置1.儀器裝置第三十頁(yè)，共39頁(yè)。31專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)2.測(cè)定法

調(diào)試吸取計(jì)時(shí)量取加熱偏差<±1%轉(zhuǎn)籃底距溶出杯內(nèi)底部25±2mm37℃±0.5℃測(cè)定(一)第一法(轉(zhuǎn)籃法)供試品6片（粒、袋）

第三十一頁(yè)，共39頁(yè)。32專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)每片（粒、袋）的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算，均不低于規(guī)定限度（Q）；如有1～2片（粒、袋）低于Q，但不低于Q－10%，且其平均溶出量不低于Q；有1～2片（粒、袋）低于Q，其中僅1片（粒、袋）低于Q－10%，但不低于Q－20%，且平均溶出量不低于Q時(shí)，應(yīng)另取6片（粒、袋）復(fù)試；初、復(fù)試的12片（粒、袋）中有1～3片（粒、袋）低于Q，其中僅有1片（粒、袋）低于Q－10%，但不低于Q-20%，且平均溶出量不低于Q。三、試驗(yàn)方法3.結(jié)果判定(一)第一法(轉(zhuǎn)籃法)第三十二頁(yè)，共39頁(yè)。33專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)(二)第二法(槳法)三、試驗(yàn)方法1.儀器裝置2.測(cè)定法3.結(jié)果判定同第一法

沉降籃當(dāng)正文規(guī)定需要使用時(shí)第三十三頁(yè)，共39頁(yè)。34專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)(三)第三法(小杯法)三、試驗(yàn)方法小杯1.儀器裝置攪拌槳2.測(cè)定法3.結(jié)果判定同第一法

第三十四頁(yè)，共39頁(yè)。35專題一藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn)三、試驗(yàn)方法(四)溶出條件和注意事項(xiàng)1．溶出度儀的適用性及性能確認(rèn)試驗(yàn)采用溶出度標(biāo)準(zhǔn)片。2．溶出介質(zhì)使用規(guī)定的溶出介質(zhì)，37±0.5℃。透皮貼劑應(yīng)32±0.5℃。脫氣處理。3．膠囊殼對(duì)分析干擾測(cè)定每個(gè)空膠囊的空白值，作必要的校正。如校正值大于標(biāo)示量的25％，試驗(yàn)無(wú)效。4．普通片劑溶出的藥量一般45分鐘內(nèi)達(dá)到70%以上。除腸溶制劑外，緩釋、控釋制劑的體外釋