由新共識(shí)對(duì)中國(guó)冠心病治療思考

歐洲慢性穩(wěn)定性心絞痛的流行病學(xué)和預(yù)后NatRevCardiol.2017Sep7.doi:10.1038/nrcardio.2017.131.西方國(guó)家每百萬(wàn)人就有30,000–40,000人患有慢性穩(wěn)定性心絞痛歐洲每年大約有410萬(wàn)人死于冠狀動(dòng)脈疾病，大于65歲人群占82%，大于75歲人群占46%年死亡率是1.2–2.4%82%大于65歲46%大于75歲第一頁(yè)，共34頁(yè)。近年來(lái)中國(guó)冠心病發(fā)病人數(shù)快速增加中華高血壓雜志2017,７(25):605-8.中國(guó)心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中冠心病1100萬(wàn)根據(jù)《中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒》2015年中國(guó)城市居民冠心病死亡率為110.67／10萬(wàn)缺血性心臟病的患病率：2013年中國(guó)第5次衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查：城鄉(xiāng)合計(jì)為10.2‰。年齡>60歲人群缺血性心臟病患病率為27.8‰。國(guó)民心血管病危險(xiǎn)因素普遍暴露，已經(jīng)形成明顯的流行趨勢(shì)，導(dǎo)致了心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。估計(jì)今后10年心血管病患病人數(shù)仍將快速增加第二頁(yè)，共34頁(yè)。PCI+最佳藥物治療僅最佳藥物治療34%42%治療后1年心絞痛發(fā)作比例治療后1年心絞痛發(fā)作比例N=2287，有明顯缺血證據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳藥物治療，1138例僅接受最佳藥物治療。PCI+最佳藥物治療組術(shù)后1年，仍有34%的患者發(fā)生心絞痛BodenWE,etal.NEnglJMed.2007;356:1503-16COURAGE研究：PCI+最佳藥物治療后1年仍有1/3患者心絞痛發(fā)作第三頁(yè)，共34頁(yè)。ORBITA研究引起軒然大波---

PCI術(shù)對(duì)SCAD患者心絞痛發(fā)作改善不明顯P=0.633Al-LameeR,etal.Lancet.2017,Nov1.ORBITA研究，英國(guó)5家醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)200名單支冠狀動(dòng)脈狹窄≥70%的患者進(jìn)行了隨機(jī)分組，一組（105人）真正置入了支架，而另一組（95人）僅僅模擬了放支架的過(guò)程，實(shí)際上并沒(méi)有放支架。術(shù)前術(shù)后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、問(wèn)卷調(diào)查、多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖，評(píng)價(jià)PCI術(shù)對(duì)心絞痛的緩解情況第四頁(yè)，共34頁(yè)。PCI術(shù)對(duì)SCAD患者運(yùn)動(dòng)耐力無(wú)顯著改善PCI術(shù)與安慰術(shù)運(yùn)動(dòng)時(shí)間比較P=0.200Al-LameeR,etal.Lancet.2017,Nov1.第五頁(yè)，共34頁(yè)。穩(wěn)定性冠心病患者無(wú)論是否行PCI術(shù)都應(yīng)該積極地進(jìn)行藥物治療第六頁(yè)，共34頁(yè)。缺血性心臟病治療目標(biāo)包括：減少心血管死亡；預(yù)防心梗和心衰等并發(fā)癥；完全或近乎完全的消除心肌缺血癥狀；同時(shí)保持和恢復(fù)物理活動(dòng)，功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。FihnSD,etal.JAmCollCardiol2012;60:e44–164.指南提出更高的治療目標(biāo)：完全或近乎完全的消除心肌缺血癥狀第七頁(yè)，共34頁(yè)。阿司匹林氯吡格雷β受體阻滯劑調(diào)脂治療ACEI類β受體阻滯劑硝酸酯類鈣拮抗劑代謝性藥物：

曲美他嗪鉀通道開(kāi)放劑：

尼克地爾PCICABG血管重建術(shù)：PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)非藥物治療改善缺血癥狀改善預(yù)后心絞痛

治療目前心絞痛管理常用治療方案中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(3):195-206.第八頁(yè)，共34頁(yè)。TheTaskForceonthemanagementofstablecoronaryarterydiseaseoftheEuropeanSocietyofCardiology.EurHeartJ.2013Aug30、別嘌醇、嗎多明2013年歐洲穩(wěn)定性冠心病管理指南第九頁(yè)，共34頁(yè)。指南推薦的一線治療和二線治療的方案多是基于慣例和專家意見(jiàn)，近年來(lái)，這種絕對(duì)的方案受到質(zhì)疑。建議心絞痛的最佳治療方案應(yīng)該是基于以病理生理機(jī)制為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療Thadani

U.Cardiovasc.DrugsTher.30,419–426(2016)CammAJ.et

al.Int.J.

Cardiol.201,200–207(2015)Ambrosio,

G.et

al.Eur.J.

Prev.Cardiol.23,1401–1412(2016)ManolisAJ.et

al.Int.

J.

Cardiol.220,445–453(2016)2017歐洲心絞痛個(gè)體化治療專家共識(shí)FerrariR,etal.NATUREREVIEWSCARDIOLOGY.2017,AdvanceOnlinePublication第十頁(yè)，共34頁(yè)。新版歐洲共識(shí)制定的背景：療效相似原有1線2線藥物療效相似長(zhǎng)期生存均無(wú)改善聯(lián)合治療多種作用機(jī)制藥物聯(lián)合應(yīng)用，控制心絞痛個(gè)體化基于患者病理生理、及合并癥情況、個(gè)體化選擇NatRevCardiol.2017Sep7.doi:10.1038/nrcardio.2017.131.第十一頁(yè)，共34頁(yè)。心絞痛的多重病因機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化狹窄動(dòng)脈狹窄處血管收縮冠脈痙攣內(nèi)皮功能障礙微血管功能障礙炎癥代謝功能紊亂心肌細(xì)胞缺血是心絞痛病理機(jī)制的核心多種病因可導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血心肌缺血第十二頁(yè)，共34頁(yè)。SatelliteSymposiumheldduringtheESCCongress2017，Newperspectivesinanginamanagement，R.Ferrari(Italy)Organized第十三頁(yè)，共34頁(yè)。SatelliteSymposiumheldduringtheESCCongress2017，Newperspectivesinanginamanagement，R.Ferrari(Italy)Organized第十四頁(yè)，共34頁(yè)。二氫吡啶類CCBβ受體阻滯劑伊伐布雷定硝酸酯類/尼可地爾曲美他嗪地爾硫卓/異搏定雷諾嗪β受體阻滯劑伊伐布雷定雷諾嗪尼可地爾曲美他嗪維拉帕米/地爾硫卓二氫吡啶類CCB硝酸酯類2017歐洲專家共識(shí)強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療NatRevCardiol.2017Sep7.doi:10.1038/nrcardio.2017.131.SameLine注：雷諾嗪尚未在中國(guó)獲批上市第十五頁(yè)，共34頁(yè)。FerrariR,etal.NatRevCardiol.2017Sep7優(yōu)先選擇所有可以使用的藥物建議聯(lián)合使用禁忌或需謹(jǐn)慎使用BB：β受體阻滯劑；TRIM：曲美他嗪；DHP：二氫吡啶類CCB；DILT：地爾硫卓；IVAB：伊伐布雷定；NIC：尼可地爾；NITR：硝酸酯類；RAN：雷諾嗪；VER：維拉帕米左圖7種病理生理狀態(tài)均可聯(lián)合曲美他嗪，包括心力衰竭，左室功能紊亂，心房顫動(dòng)，心率≥70，心動(dòng)過(guò)緩，高/低血壓等，即心率和血壓的狀態(tài)不影響曲美他嗪的使用基于病理生理狀態(tài)的聯(lián)合治療方案第十六頁(yè)，共34頁(yè)。FerrariR,etal.NatRevCardiol.2017Sep7優(yōu)先選擇所有可以使用的藥物建議聯(lián)合使用禁忌或需謹(jǐn)慎使用BB：β受體阻滯劑；TRIM：曲美他嗪；DHP：二氫吡啶類CCB；DILT：地爾硫卓；IVAB：伊伐布雷定；NIC：尼可地爾；NITR：硝酸酯類；RAN：雷諾嗪；VER：維拉帕米左圖7種共病中有5種均可聯(lián)合曲美他嗪，包括微血管心絞痛，冠脈痙攣，糖尿病，慢阻肺和外周動(dòng)脈疾病的聯(lián)合治療曲美他嗪共識(shí)特別指出，曲美他嗪是微血管心絞痛的優(yōu)選方案基于共病的聯(lián)合治療方案第十七頁(yè)，共34頁(yè)?？刂菩慕g痛癥狀，應(yīng)該更多綜合考慮患者具體情況，給予基于不同病理生理狀態(tài)和共病的個(gè)體化聯(lián)合治療方案第十八頁(yè)，共34頁(yè)。*長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，簡(jiǎn)稱3-KAT：線粒體內(nèi)進(jìn)行脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶萬(wàn)爽力選擇性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代謝途徑向葡萄糖代謝途徑轉(zhuǎn)變對(duì)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)影響每消耗1個(gè)氧分子，葡萄糖氧化產(chǎn)生6.4分子ATP，游離脂肪酸氧化產(chǎn)生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游離脂肪酸氧化供能高出Fundamental&ClinicalPharmacology.2003;17:133EuropeanHeartJournal.2006;27:942曲美他嗪：指南推薦的代謝調(diào)節(jié)劑萬(wàn)爽力提高心肌產(chǎn)能1/3第十九頁(yè)，共34頁(yè)。OpieLH2012.NitratesandNewerAntianginals.能量代謝途徑：增加氧利用效率血流動(dòng)力學(xué)途徑：減少氧需求，增加冠脈血供減慢心率體循環(huán)CCB，β受體阻滯劑，硝酸酯小動(dòng)脈阻力血管靜脈容量血管減少靜脈回流降低前負(fù)荷β受體阻滯劑CCB負(fù)性肌力作用CCB，硝酸酯舒張曲美他嗪抑制脂肪酸代謝增加葡萄糖代謝增加氧利用效率降低后負(fù)荷及早聯(lián)合曲美他嗪優(yōu)化心肌能量代謝

是改善心肌缺血/缺氧的重要途徑第二十頁(yè)，共34頁(yè)。150100500246810121416182022240出現(xiàn)心絞痛的患者例數(shù)時(shí)間n=5837，其中心絞痛638例，隨訪10年，每日4:00-8:00為高峰（P<0.05），發(fā)病例數(shù)為全天發(fā)病例數(shù)的40.13%ChineseJournalofInternalMedicine.2009,48(10):81840%心絞痛發(fā)作呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律冠心病患者心絞痛約40%發(fā)作發(fā)生在清晨第二十一頁(yè)，共34頁(yè)。長(zhǎng)效硝酸酯類存在空窗期藥效無(wú)法有效覆蓋清晨時(shí)段《Braunwald’sHeartDisease》第10版指出：《Braunwald’sHeartDisease》,第10版:1203頁(yè)Circulation.1983,68:1074-1080BrJClinPharmacol.

1997Mar;43(3):333-58:00am8:00pm8:00am02412102468服藥后時(shí)間（h）200單硝酸異山梨酯血藥濃度（ng/ml）150100500空窗期n=24，心絞痛或健康志愿者(圖為心絞痛患者)，均服用單硝酸異山梨酯25mg，qd，觀察24小時(shí)血藥濃度特征建議有一個(gè)10-12小時(shí)的硝酸酯空窗期血藥濃度＞治療濃度（100ngml-1）的時(shí)間是9-12h第二十二頁(yè)，共34頁(yè)。即使應(yīng)用血流動(dòng)力學(xué)藥物清晨和上午仍是心絞痛高發(fā)時(shí)段Herz.2004;29:665–72012963024681012141618202224β受體阻滯劑時(shí)間心絞痛發(fā)作比例012963024681012141618202224CCB時(shí)間心絞痛發(fā)作比例n=1333，穩(wěn)定性心絞痛患者，按照服藥種類分為不同亞組，患者入組后需連續(xù)7天詳細(xì)記錄心絞痛發(fā)作的頻率、時(shí)間、可能的誘發(fā)因素、服用的藥物種類等歐洲心絞痛周期節(jié)律調(diào)查亞組分析第二十三頁(yè)，共34頁(yè)。緩釋片35mgbid普通片20mgtidEurJDrugMetabPharmacokinet.2004,29(1):61n=12，健康志愿者，隨機(jī)予以萬(wàn)爽力?普通片（20mgtid）或萬(wàn)爽力?緩釋片（35mgbid），服藥4天。萬(wàn)爽力緩釋片：清晨藥物谷濃度提高31%改善清晨心絞痛發(fā)作服藥后時(shí)間（小時(shí)）10080604020072768084889296曲美他嗪血漿濃度（μg/L）+31%第二十四頁(yè)，共34頁(yè)。萬(wàn)爽力緩釋片清晨谷濃度時(shí)仍可顯著提高心肌缺血閾值A(chǔ)MJCardiovascDrugs2003;3(5):361-369n=223，穩(wěn)定性心絞痛（CSSII-III），多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，阿替洛爾聯(lián)合萬(wàn)爽力?緩釋片或安慰劑治療8周，末次服藥后12小時(shí)達(dá)谷濃度時(shí)行運(yùn)動(dòng)心電圖。萬(wàn)爽力?緩釋片安慰劑5040302010047.96.5+41秒P=0.005與基線相比，至出現(xiàn)ST段壓低1-mm時(shí)間變化（s）在末次服藥12h后的清晨行運(yùn)動(dòng)心電圖評(píng)估第二十五頁(yè)，共34頁(yè)。CHOICE-2研究：不論何種血流動(dòng)力學(xué)治療方案

聯(lián)合萬(wàn)爽力均可進(jìn)一步降低心絞痛發(fā)作聯(lián)合萬(wàn)爽力緩釋片35mgbid80%*80%*79%*73%**P<0.001(n=403)(n=219)(n=137)(n=72)真實(shí)世界的研究GlezerM,etal.AdvTher.2017,34:915–924第二十六頁(yè)，共34頁(yè)。及早聯(lián)合萬(wàn)爽力緩釋片

顯著提高誘發(fā)心絞痛的步行距離達(dá)76%GlezerM,etal.AdvTher.2017Feb20CHOICE-2研究，大規(guī)模、多中心、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、非干預(yù)、觀察性研究，n=881，已接受抗心絞痛藥物治療的穩(wěn)定性心絞痛患者，聯(lián)合萬(wàn)爽力緩釋片35mgbid，觀察6個(gè)月。*聯(lián)合萬(wàn)爽力治療時(shí)間+12%*+37%*+60%*+76%**p<0.00001vs前次隨訪真實(shí)世界的研究第二十七頁(yè)，共34頁(yè)。曲美他嗪改善心絞痛療效與β受體阻滯劑相當(dāng)總運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)(s)運(yùn)動(dòng)至ST段壓低1mm時(shí)間(s)N=149，穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機(jī)分為普萘洛爾40mgTid或曲美他嗪20mgTid，治療90天*與基線相比P<0.01，**與基線相比P<0.001BrJClinPharmacol.1994Mar;37(3):279-88.******P=0.81P=0.84曲美他嗪普萘洛爾曲美他嗪普萘洛爾第二十八頁(yè)，共34頁(yè)。曲美他嗪改善心絞痛療效與長(zhǎng)效硝酸酯相當(dāng)P<0.001N=903，穩(wěn)定性心絞痛患者，在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上隨機(jī)聯(lián)合曲美他嗪緩釋片(35mgbid)或硝酸異山梨酯，治療12周每周心絞痛發(fā)作次數(shù)-82%*-73%*非劣性p值<0.0001；優(yōu)效p值=0.0190*較基線的相對(duì)變化全國(guó)38家中心244例穩(wěn)定性心絞痛患者，在阿替洛爾基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予單硝酸異山梨酯20mgBid或曲美他嗪緩釋片35mgBid，治療8周EurHeartJ.2007;28(AbstSuppl):770曲美他嗪緩釋片中國(guó)III期注冊(cè)研究，高潤(rùn)霖院士，2009每周心絞痛發(fā)作次數(shù)下降(%)曲美他嗪緩釋片（n=85）單硝酸異山梨酯（n=87）第二十九頁(yè)，共34頁(yè)。萬(wàn)爽力?對(duì)照組治療前后心絞痛的改善情況治療前治療后III級(jí)II級(jí)I級(jí)0級(jí)標(biāo)準(zhǔn)治療：β受體阻