生物制藥工藝學(xué)緒論

化學(xué)藥物中草藥生物藥物人類防病、治病的三大藥源：現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三一、生物藥物的定義(P1)中國(guó)藥典分化學(xué)藥品、生化藥品、抗生素、放射性藥品、生物制品。生物藥物：是利用生物體、生物組織或器官等成分，綜合運(yùn)用生物學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的原理與方法制得的天然生物活性物質(zhì)以及人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物。生物藥物生化藥品生物制品生物技術(shù)藥物:(抗生素)現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三生物技術(shù)制藥：采用現(xiàn)代生物技術(shù)人為的創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物、動(dòng)物來生產(chǎn)所需的醫(yī)藥用品，叫做生物技術(shù)制藥。生物藥物可分成三大類生化藥品生物技術(shù)藥物（抗生素）生物制品現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三-----------是根據(jù)免疫學(xué)原理，用微生物（細(xì)菌、病毒、立克次氏體以及微生物的毒素等）、動(dòng)物的血液、組織制成的，用以預(yù)防、治療以及診斷人或動(dòng)物傳染病的一類藥品。其中包括：供預(yù)防傳染病發(fā)生的菌苗、疫苗、類毒素；供治療或緊急預(yù)防用的抗菌血清、抗病毒血清、抗病毒素、噬菌體、干擾素等；供診斷傳染病用的各種抗原抗體診斷液等。

生物制品現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三

運(yùn)用生物化學(xué)等研究方法，將生物體中起重要生理生化作用的各種基本物質(zhì)經(jīng)過提取、分離、純化等手段制造出的藥物，或者將上述這些已知藥物加以結(jié)構(gòu)改造或人工合成創(chuàng)造出的自然界沒有的新藥物，主要有氨基酸、多肽蛋白質(zhì)、核酸類及其衍生物等、多糖、脂類藥物、細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子等生命基本物質(zhì)。

該類生化藥物具有針對(duì)性強(qiáng)、毒副作用低、易為人體吸收等特點(diǎn)。尤其對(duì)嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病，如心腦血管病、腫瘤、病毒疾患和糖尿病等方面有其獨(dú)特的治療效果。因而深受人們的關(guān)注，并且日益受到各國(guó)醫(yī)藥界的重視。生化藥物：現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三二、生物藥物的分類1、按藥物的化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特性來分：（1）氨基酸及其衍生物類藥物。（2）多肽及蛋白質(zhì)類藥物。（3）酶與輔酶類藥物。（4）核酸及其降解物和衍生物類藥物。（5）糖類藥物。（6）脂類藥物。（7）細(xì)胞生長(zhǎng)因子類。（8）生物制品類?，F(xiàn)在是6頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三（1）氨基酸類藥物：

目前全世界的年總產(chǎn)量120萬噸，每年以5%速度遞增，年產(chǎn)值達(dá)幾十億美元。應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、飼料工業(yè)，還供合成高效無殘毒農(nóng)藥和食品添加劑等。復(fù)方氨基酸制劑個(gè)別氨基酸制劑氨基酸類藥物水解蛋白注射液復(fù)方氨基酸注射液要素膳現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三

氨基酸及其衍生物

氨基酸是生命體重要的組成部分---蛋白質(zhì)的基本組成單位，生命活動(dòng)表現(xiàn)出各種生理功能，主要取決于蛋白質(zhì)分子中的氨基酸的排列順序以及形成特定的三維空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)氨基酸生命體生命體健康疾病解聚聚合正常代謝紊亂維持缺失代謝紊亂主要作用原理：根據(jù)以上描述，氨基酸類藥物是治療蛋白質(zhì)代謝紊亂和缺乏所引起的一系列疾病的生化藥，也是有高等營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑，有著廣泛的生化作用和臨床療效?，F(xiàn)在是8頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三（2）多肽和蛋白質(zhì)類藥物多肽類藥物激素、調(diào)節(jié)因子蛋白質(zhì)類藥物激素、調(diào)節(jié)因子其他生化藥物品種（白蛋白、膠原蛋白等）如：胸腺素有40個(gè)肽，目前正在一個(gè)個(gè)的合成，除原料藥胸腺素外，已逐步合成胸腺三、四、五、八、九、二十四肽等。如：FDA已批準(zhǔn)30多個(gè)重組藥物，如insulin、rhGH、rTPA、干擾素-2a、α-2b、a-N3、β-1b、r、r-1b；EPO-a、β；1L-2、GSF、GM-CSF……2005年，全球?yàn)?00多億美元，從原占醫(yī)藥的4%迅速提高至11%。現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三（3）酶與輔酶類藥物酶制劑也廣泛的用于疾病的診斷和治療。在制藥工業(yè)，輕工食品和農(nóng)業(yè)方面酶制劑的使用種類和數(shù)量也相當(dāng)可觀。酶類藥物有以下幾類：（1）助消化酶類（2）消炎酶類（3）心血管疾病治療酶類（4）抗腫瘤酶類（5）其他酶類（6）輔酶類藥物現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三核酸核苷酸磷酸堿基嘌呤嘧啶（4）核酸及其降解物和衍生物現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三（1）核酸類（2）多聚核苷酸，多聚胞苷酸，多聚次黃苷酸，雙鏈聚肌胞（ployI:C）（3）核苷，核苷酸及其衍生物。

主要在干擾抗腫瘤代謝、干擾抗病毒代謝、放射病、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、急慢性肝炎、心腦血管、肌肉萎縮、代謝障礙等疾病中發(fā)揮作用。除以上以天然的形式存在的外，尚有它們的類似物、衍生物或它們的聚合物亦均屬于核苷類藥物?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三

多糖類藥物來源于植物、動(dòng)物、微生物、海洋生物，多糖是由單糖縮合而成的鏈狀結(jié)構(gòu)物質(zhì)。在自然界中存在的多糖起結(jié)構(gòu)作用或作為一種能量的儲(chǔ)存形式而起重要作用，所有多糖都可被酸水解而產(chǎn)生單糖或單糖的衍生物。

它們有抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫功能和抗衰老方面既有較強(qiáng)的藥理作用。（5）糖類藥物現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三

脂類藥物包括許多非水溶性的、能溶于有機(jī)溶劑的小分子生理活性物質(zhì)，主要有：（1）磷脂類（2）多價(jià)不飽和脂肪酸和前列腺素（3）膽酸類（4）固醇類（5）卟啉類（膽紅素等）(6)、脂類藥物：

脂質(zhì)是脂肪、類脂及其衍生物的總稱。廣泛存在于動(dòng)物、植物、微生物等生物體中。

該類藥物的種類繁多，結(jié)構(gòu)差異，性能差別很大。一般分：膽酸類、不飽和脂肪酸類、磷脂類、固醇類、色素類。故藥理作用和臨床應(yīng)用各不相同?，F(xiàn)在是14頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三（7）細(xì)胞生長(zhǎng)因子與組織制劑

細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子系在體內(nèi)和體外對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起調(diào)節(jié)控制作用的一類物質(zhì)。

它們不是細(xì)胞生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)成分。

現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞生長(zhǎng)因子均為多肽和蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在是15頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三2、按原料來源來分：（1）人體組織來源的生物藥物：-------如人血液制品類、人胎盤制品類、人尿制品類等。（2）動(dòng)物組織來源的生物藥物：--------如：動(dòng)物臟器制藥。（3）植物組織來源的生物藥物：---------如：常山堿、黃連素、白果酸等。（4）微生物來源的生物藥物：---------如：抗生素、氨基酸、維生素、酶等。（5）海洋生物來源的藥物：---------如螺旋藻、海藻酸等?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三3、按生理功能和用途分：（1）治療藥物：-------如各種抗生素、藥用酶等。（2）預(yù)防藥物：

-------如疫苗、抗菌劑等。（3）診療藥物：-------如單克隆抗體、診斷試劑等。（4）其他生物醫(yī)藥產(chǎn)品：-------如生化制劑、保健品、化妝品、食品、醫(yī)藥材料等?，F(xiàn)在是17頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三何謂生物藥物？簡(jiǎn)述生物藥物的發(fā)展趨勢(shì)？

生物藥物是綜合利用生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法從生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等，加工制造出的一類用于預(yù)防、治療和診斷的生物制品?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三生物藥物的發(fā)展趨勢(shì)（一）資源的綜合利用與擴(kuò)大開發(fā)臟器、血液、人尿、新資源的綜合開發(fā)和和利用。（二）利用現(xiàn)代生物技術(shù)大力發(fā)展生物藥物DNA重組技術(shù)、細(xì)胞工程、酶工程發(fā)展生物藥物（三）從天然存在的生理活性物質(zhì)中尋找神經(jīng)肽、心鈉素、腦鈉素、催產(chǎn)素、加壓素等活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)（四）利用化學(xué)合成和蛋白質(zhì)工程技術(shù)創(chuàng)制新的生物藥物（五）利用中西醫(yī)結(jié)合技術(shù)創(chuàng)制新的生物藥物人工牛黃、天花粉、藥用和食用菌現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三

--------應(yīng)用普通的或基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。包括：疫（菌）苗，毒素、類毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、變態(tài)反應(yīng)原、細(xì)胞因子、激素、酶及輔酶、發(fā)酵產(chǎn)品、McAb（單克隆抗體）、DNA重組產(chǎn)品、體外免疫試劑等。生物制品:現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三①疫苗②抗毒素和免疫血清③血液制品④細(xì)胞因子和DNA重組產(chǎn)品⑤診斷制品⑥其他制品按生物制品的組成和性質(zhì)可分為：現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三①病毒類疫苗

由病毒、衣原體、立克次體、或其衍生物制備而成。包括：1、減毒活疫苗：乙型腦炎減毒疫苗、麻疹疫苗等。2、滅活疫苗：乙型腦炎滅活疫苗，出血熱疫苗、狂犬疫苗等。3、亞單位疫苗：乙肝疫苗等。4、重組DNA疫苗：重組乙肝疫苗等?，F(xiàn)在是22頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三聯(lián)合疫苗有兩種或兩種以上的疫苗抗原原液配制而成，具有多種免疫原性的疫苗。例如：吸附百白破聯(lián)合疫苗；麻風(fēng)腮三聯(lián)疫苗現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三②抗毒素及免疫血清-----由特定抗原免疫的動(dòng)物血清制備主要產(chǎn)品：白喉抗毒素破傷風(fēng)抗毒素抗狂犬病血清等現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三③血液制品有健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提純、或由重組技術(shù)制成的血漿蛋白組分或血細(xì)胞組分制品。主要產(chǎn)品：人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子等。現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三④細(xì)胞因子和重組DNA產(chǎn)品-------由健康人血細(xì)胞增殖、分離、提純、或由重組技術(shù)支持的多肽類或蛋白質(zhì)制劑。主要產(chǎn)品：干擾素（IFN）白細(xì)胞介素（IL）集落刺激因子（CSF）人促紅細(xì)胞生成素（EPO）現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三⑤診斷制品

體外診斷制品：有特定抗原、抗體或有關(guān)生物物質(zhì)制成的用于體外診斷疾病的試劑或試劑盒，如傷寒、副傷寒等細(xì)菌得診斷菌液，沙門氏菌屬診斷血清。

體內(nèi)診斷制品：由抗原制成的用于體內(nèi)診斷疾病的試劑，如卡介苗純蛋白衍生物（BCG-PPD）、標(biāo)記單克隆抗體等?，F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三⑥其他制品有有關(guān)生物材料或特定方法制成的，上述5類生物制品以外的生物制品。如：變態(tài)反應(yīng)原、微生態(tài)制劑、重組DNA產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、單克隆抗體制劑、某些細(xì)胞治療制劑等?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三三、生物藥品特性：療效可靠副作用小毒性低針對(duì)性強(qiáng)藥理活性高生物藥物1、藥理學(xué)特性現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三2、在生產(chǎn)和制備中的特殊性：（1）原料中的有效成分含量低，雜質(zhì)多且含量高。提取、純化工藝復(fù)雜。（2）穩(wěn)定性差。生物藥物多數(shù)是生物活性分子，其化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性狀都不穩(wěn)定，在生產(chǎn)過程中易受微生物污染，從其他生物體制取的生物藥物對(duì)人體往往是異源物質(zhì)。如被自身的酶水解等；理化因素破壞等；如溫度、壓力，pH,重金屬等。（3）易腐敗。因此生產(chǎn)過程中對(duì)低溫、無菌要求嚴(yán)格。（4）注射用藥有特殊要求。所以對(duì)藥品制劑的均一性、安全性、穩(wěn)定性、有效性都有特殊要求?，F(xiàn)在是30頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三值得注意的：生物藥物質(zhì)量不易控制GMP質(zhì)量要求產(chǎn)量低易失活易變性易受微生物污染3、檢驗(yàn)上的特殊性：因此生化藥物不僅有理化上的檢驗(yàn)指標(biāo)，更有生物活性檢驗(yàn)指標(biāo)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,（goodmanufacturepractice）現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三生化藥物:

-------從動(dòng)物、植物及微生物等生物體分離純化制得的生化基本物質(zhì)，以及用化學(xué)合成、微生物合成或現(xiàn)代生物技術(shù)制得的生命基本物質(zhì)及其衍生物、降解物以及大分子的結(jié)構(gòu)修飾物等，如氨基酸、多膚、蛋白質(zhì)、酶、多糖、脂質(zhì)、核昔酸類等。生物制品:--------應(yīng)用普通的或基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。生物技術(shù)藥物:--------利用生物體或其組成部分發(fā)展產(chǎn)品的技術(shù)體系即現(xiàn)代生物技術(shù)研制的藥物稱之?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三圖1.2005版藥典生化藥品品種規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比例圖

現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三圖2.國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中生化藥品品種規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比例圖現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三圖3.我國(guó)2005版藥典生化藥品品種規(guī)格

標(biāo)準(zhǔn)比例圖現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三生化藥物的發(fā)展趨勢(shì)和重點(diǎn)發(fā)展目標(biāo)十分明確：2020年，我國(guó)生物藥物占全國(guó)總數(shù)的1/3，1600億至2000億；我國(guó)生物藥物的資源十分豐富，據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)，有藥用動(dòng)植物為12800種（包括海洋藥物）；我國(guó)人口增多，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)迅速，人民收入提高，醫(yī)藥需求增長(zhǎng)，市場(chǎng)潛力巨大。現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三發(fā)展趨勢(shì)（1）利用蛋白質(zhì)工程技術(shù)開發(fā)新產(chǎn)品（2）采用新的高效表達(dá)系統(tǒng)，利用動(dòng)物細(xì)胞，特別是整體動(dòng)物大量表達(dá)基因工程醫(yī)藥產(chǎn)品（3）將基因組研究成果轉(zhuǎn)化為生物技術(shù)新藥（4）開發(fā)新劑型的生物技術(shù)藥物現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三發(fā)展重點(diǎn)疫苗診斷試劑：艾滋、病毒性肝炎、癌癥等多種危害人類健康的細(xì)菌，病毒性的疫苗與診斷試劑。開發(fā)20種產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化，形成一批10億/年的大型企業(yè)集團(tuán)；創(chuàng)新藥物的研制與生產(chǎn)：大力發(fā)展生物藥物，形成一批基因工程藥物，擁有自主產(chǎn)權(quán)的生物創(chuàng)新藥物。重點(diǎn)：心腦血管藥、代謝病藥、老年病、腫瘤疾患取得進(jìn)展，推進(jìn)緩釋、控釋、靶向、透皮、粘膜等新劑型。開發(fā)5種治療重大疾病新藥，培養(yǎng)5個(gè)超百億大企業(yè)集團(tuán)。大力開展生物材料和微生物發(fā)酵工程、酶工程；我們的目標(biāo)是：在2010年藥典中，生化藥的品種能再增加100個(gè)。國(guó)家十一五規(guī)劃目標(biāo)明確、措施得力、經(jīng)效顯著，為我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展指出了一條光輝燦爛的的道路?，F(xiàn)在是38頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三四、微生物制藥微生物藥物：由微生物在其生命活動(dòng)過程中產(chǎn)生的具有生理活性的（或稱藥理活性的）的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物，包括：受體拮抗劑抗生素抗氧化劑酶抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑1.微生物制藥的概念現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三微生物制藥：

利用微生物技術(shù)，通過高度工程化的新型綜合技術(shù)，以利用微生物反應(yīng)過程為基礎(chǔ)，依賴于微生物機(jī)體在反應(yīng)器內(nèi)的生長(zhǎng)繁殖及代謝過程來合成一定產(chǎn)物，通過分離純化進(jìn)行提取精制，并最終制劑成型來實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)?，F(xiàn)在是40頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三2.微生物制藥工業(yè)歷程LouisPasteur

法國(guó)人，開創(chuàng)了藥物微生物技術(shù)的新時(shí)代AlexanderFleming蘇格蘭人，發(fā)現(xiàn)青霉素及其治療傳染性疾病的功效，1945年獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)SelmanAbrahamwaksman美國(guó)人，對(duì)土壤微生物產(chǎn)生抗生素物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)和開創(chuàng)性工作，發(fā)現(xiàn)了抑制肺結(jié)核的鏈霉菌素，1952年獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三基因工程技術(shù)、原生質(zhì)體融合技術(shù)、突變生物合成技術(shù)、微生物轉(zhuǎn)化現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三3.發(fā)酵制藥中的微生物常見的制藥用微生物細(xì)菌放線菌真菌細(xì)菌之大腸桿菌屬(Escherichiacoli)生產(chǎn)天冬氨酸、蘇氨酸、纈氨酸等氨基酸類藥物基因工程的載體現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三細(xì)菌之短桿菌屬(Brevibacterium)維生素B12、氨基酸、核苷酸類藥物生產(chǎn)中常用的菌種，也是酶法合成生產(chǎn)輔酶A的菌種?，F(xiàn)在是44頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三細(xì)菌之棒狀桿菌屬(Corynebacterium)生產(chǎn)氨基酸、核苷酸類藥物，用于甾體轉(zhuǎn)化是谷氨酸和其他氨基酸的高產(chǎn)菌，如北京棒桿菌AS1.299鈍齒棒桿菌AS1.542現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三細(xì)菌之芽孢桿菌屬(Bacillus)生產(chǎn)氨基酸、核苷酸、抗生素類、維生素B12、用于甾體轉(zhuǎn)化等?，F(xiàn)在是46頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三細(xì)菌之假單胞菌屬(Pseudomonas)生產(chǎn)維生素B12、氨基酸、核苷酸類；進(jìn)行類固醇（甾體）轉(zhuǎn)化；有些菌株可利用烴類生產(chǎn)單細(xì)胞蛋白?，F(xiàn)在是47頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三細(xì)菌之乳酸桿菌屬(Lactobacillus)生產(chǎn)抗癌類藥物現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三放線菌抗生素12000余種，60%左右來自放線菌，經(jīng)濟(jì)價(jià)值大。放線菌之鏈霉菌屬(Streptomyces)灰色鏈霉菌(Streptomycesgriseus)產(chǎn)鏈霉素金霉素鏈霉菌(Streptomycesaureofaciens)產(chǎn)金霉素紅霉素鏈霉菌(Streptomyceserythreus)產(chǎn)紅霉素龜裂鏈霉菌(Streptomycesrimosus)產(chǎn)土霉素現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三放線菌之諾卡氏菌屬(Norcadia)生產(chǎn)利福霉素、蚊霉素等現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三放線菌之小單胞菌屬(Micromonospora)多種可產(chǎn)抗生素，如棘孢小單胞菌(M.echinospora)產(chǎn)慶大霉素。放線菌之游動(dòng)放線菌屬（Actinoplanes）典型代表：濟(jì)南游動(dòng)放線菌(Actinoplanestsinanesisn)產(chǎn)創(chuàng)新霉素(creatmycin；1964)現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三真菌之根霉屬(Rhizopus)生產(chǎn)甾體激素、延胡索酸及酶制劑等?，F(xiàn)在是52頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三真菌之曲霉屬(Aspergillus)生產(chǎn)枸櫞酸、葡萄糖酸、有機(jī)酸類、抗生素，進(jìn)行甾體轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)在是53頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三真菌之青霉屬(Penicillum)產(chǎn)黃青霉(Penicillumchrysogenum)生產(chǎn)青霉素，也可用來生產(chǎn)葡萄糖氧化酶、葡萄糖酸、檸檬酸和抗壞血酸現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三真菌之頭孢霉菌屬(Cephalosporium)產(chǎn)黃頭孢霉(Cephalosporiumchrysogen)、頂孢頭孢霉菌(Cephalosporiumacremonium)都生產(chǎn)頭孢菌素C現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三真菌之酵母菌屬(Saccharomyces)啤酒酵母(Saccharomycescerevisiae)：生產(chǎn)啤酒、酒精、藥用酵母等；核酸、麥角固醇、細(xì)胞色素C、凝血質(zhì)和輔酶A等。紅酵母(Rhodotorula)：β-胡蘿卜素棉病針孢酵母(Nematsporagossypii)：核黃素現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三真菌之其它牛肝菌屬：含有人體必需的8種氨基酸，還含有腺膘呤、膽堿和腐胺等生物堿。靈芝屬：靈芝多糖、靈芝多肽、三萜類、16種氨基酸(其中含有七種人體必需氨基酸)、蛋白質(zhì)、甾類、甘露醇、香豆精苷、生物堿、有機(jī)酸（主含延胡索酸），以及微量元素Ge、P、Fe、Ca、Mn、Zn等?，F(xiàn)在是57頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三發(fā)酵菌種的選育要求生產(chǎn)力：能在廉價(jià)的培養(yǎng)基上迅速生長(zhǎng)，所需的代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量高，其它類似代謝產(chǎn)物少操作性：培養(yǎng)條件簡(jiǎn)單，發(fā)酵易控制，產(chǎn)品易分離穩(wěn)定性：抗噬菌體能力強(qiáng)，菌種純粹，遺傳性狀穩(wěn)定、不易變異退化安全性：非病源菌，不產(chǎn)有害生物活性物質(zhì)或毒素現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三發(fā)酵菌種的選育方法從自然界中獲得新菌種：采樣預(yù)處理富集培養(yǎng)篩選鑒定野生型菌株誘變育種雜交育種：借助有性重組，使不同菌株的遺傳物質(zhì)得以交換原生質(zhì)體融合：借助原生質(zhì)融合技術(shù)實(shí)現(xiàn)遺傳物質(zhì)的交換

基因工程：DNA體外重組技術(shù)定向育種，技術(shù)含量高，應(yīng)用面廣物理誘變劑：紫外線、X-射線、γ-射線等化學(xué)誘變劑：氮芥、亞硝酸、5-氟尿嘧啶等現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三菌種保藏(Cultureconservation)目的：保證菌種經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間后仍保持生活能力，防止被雜菌污染，形態(tài)特征和生理形狀盡可能不發(fā)生變異。菌種保藏三要素1.典型菌種的優(yōu)良純種的休眠體；2.創(chuàng)造有利于種子休眠的環(huán)境（低溫、干燥、缺氧、避光、缺少營(yíng)養(yǎng)）；3.盡可能采用多種不同的手段保藏同一菌株。斜面低溫保藏法石蠟油封存法砂土管保藏法麩皮保藏法甘油懸液保藏法冷凍真空干燥保藏法液氮超低溫保藏法宿主保藏法菌種保藏的常用方法現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三3.微生物制藥種類通過微生物的培養(yǎng)而獲得產(chǎn)物的過程。常常用產(chǎn)物說明，冠以某某發(fā)酵，如青霉素發(fā)酵，維生素發(fā)酵等。發(fā)酵工程按需氧分為好氧發(fā)酵和厭氧發(fā)酵。

（1）微生物菌體發(fā)酵

微生物菌體發(fā)酵是以獲得微生物菌體為目的，如：面包的酵母發(fā)酵、單細(xì)胞蛋白發(fā)酵（利用各種碳源）、真菌類（各種蘑菇、冬蟲夏草）、生物防治劑（蘇云金桿菌，伴孢晶體可以毒殺鱗翅目、雙翅目害蟲）。

現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三（2）微生物酶發(fā)酵

微生物酶發(fā)酵是以獲得酶為目的的發(fā)酵，如青霉素?；?，用于半合成青霉素時(shí)，制備中間體6－氨基青霉烷酸。（3）微生物代謝產(chǎn)物發(fā)酵

①初級(jí)代謝產(chǎn)物：氨基酸，核苷酸，維生素，有機(jī)酸。

②次級(jí)代謝產(chǎn)物：最主要的是抗生素。（4）微生物轉(zhuǎn)化發(fā)酵

利用微生物的一種或多種酶把一種化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)相關(guān)的更有價(jià)值的產(chǎn)物的生化反應(yīng)為轉(zhuǎn)化發(fā)酵?，F(xiàn)在是63頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三(1)、微生物菌體的發(fā)酵SCP、藥用真菌（冬蟲夏草、茯苓等）生物防治制劑（如蘇云金桿菌）活性乳制劑3.微生物發(fā)酵類型2023/4/864細(xì)胞的生長(zhǎng)與產(chǎn)物的積累成平行關(guān)系，生長(zhǎng)速率最大的時(shí)期也是產(chǎn)物合成最高階段現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三(2)、微生物酶發(fā)酵各種酶制劑糖化酶、α-淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等天冬酰胺酶：抗癌納豆激酶、鏈激酶：治療血栓青霉素?；福呵嗝顾厣a(chǎn)需要誘導(dǎo)或遭受阻遏、抑制等調(diào)控作用，在菌種選育、培養(yǎng)基配制以及發(fā)酵條件等方面需注意?，F(xiàn)在是65頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三(3)、微生物代謝產(chǎn)物發(fā)酵初級(jí)代謝產(chǎn)物：與菌體生長(zhǎng)相伴隨的產(chǎn)物、對(duì)菌體生長(zhǎng)、分化和繁殖是必須的氨基酸、核苷酸、維生素、糖類等菌體對(duì)其合成反饋控制嚴(yán)密，一般不過量積累次級(jí)代謝產(chǎn)物：與菌體生長(zhǎng)不相伴隨，以初級(jí)代謝的中間產(chǎn)物為原料而合成抗生素、生物堿、毒素、色素、胞外多糖等結(jié)構(gòu)常較復(fù)雜對(duì)環(huán)境條件敏感現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三(4)、微生物轉(zhuǎn)化發(fā)酵利用微生物細(xì)胞的一種或幾種酶，對(duì)外源化合物的特定部位進(jìn)行加工，如加入羥基、還原雙鍵、脫氧或切斷支鏈等。反應(yīng)最顯著的特點(diǎn)是特異性強(qiáng)，包括反應(yīng)特異性、結(jié)構(gòu)位置特異性、立體特異性。如：甾體轉(zhuǎn)化：環(huán)戊烷多氫菲核的化合物可的松（Cortisone）現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三(5)藥用發(fā)酵產(chǎn)品分類生物來源作用對(duì)象作用機(jī)制化學(xué)結(jié)構(gòu)細(xì)菌真菌放線菌抗菌藥抗腫瘤藥抗病毒藥除草劑酶抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)胞壁合成藥影響細(xì)胞膜功能藥干擾蛋白質(zhì)合成藥抑制核酸合成藥抑制生物能量反應(yīng)藥抗生素維生素氨基酸核苷酸甾體激素酶及酶抑制劑現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三(6)發(fā)酵工程制藥的特點(diǎn)微生物菌種選育獲得高產(chǎn)發(fā)酵的理論產(chǎn)量存在約10%的變量發(fā)酵過程常溫常壓，操作條件溫和純種培養(yǎng)、無菌條件生產(chǎn)過程是以生物體的自動(dòng)調(diào)節(jié)方式進(jìn)行的分子水平生產(chǎn)，定向發(fā)酵、突變、雜交等手段投資少、見效快現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三(7)發(fā)展趨勢(shì)利用DNA重組技術(shù)和細(xì)胞工程技術(shù)的發(fā)展、新的工程菌和新型微生物的開發(fā)新型的生理活性多肽和蛋白質(zhì)類藥物：干擾素、白介素促紅細(xì)胞生成素等；新型菌體制劑和疫苗。紅細(xì)胞生成素

(治療貧血)

生長(zhǎng)激素

(促進(jìn)生長(zhǎng))胰島素

(治療糖尿病)

干擾素

(抗病毒、抗腫瘤)

現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三5.微生物制藥的基本過程

微生物制藥就是利用制藥微生物，通過發(fā)酵培養(yǎng)，在一定條件下，生長(zhǎng)繁殖，同時(shí)在代謝過程中產(chǎn)生藥物，然后，從發(fā)酵液中提取分離、純化精制，獲得藥品。菌株選育（mutationandselectionbreeding）、發(fā)酵(fermentation)和提煉(isolationandpurification)是發(fā)酵制藥的三個(gè)主要工段。

主要工藝過程包括發(fā)酵和分離純化兩個(gè)階段。

現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有77頁(yè)\編輯于星期三6.制藥微生物菌種的建立

發(fā)酵生產(chǎn)藥物，需產(chǎn)量高的菌種，自然界中的菌種趨向于快速生長(zhǎng)和繁