胰島素抵抗與糖、脂代謝紊亂

如有你有幫助，請(qǐng)購(gòu)買(mǎi)下載，謝謝！胰島素抵抗與糖、脂代謝紊亂【關(guān)鍵詞】胰島素抵抗;脂代謝紊亂;糖代謝紊亂在眾多心血管疾病的危險(xiǎn)因素中胰島素抵抗(Insulinresistance,IR)處于核心地位，IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在。目前將胰島素抵抗、中心性肥胖、糖耐量減低、高血壓、血脂代謝紊亂等多種疾病的組合，統(tǒng)稱(chēng)為胰島素抵抗綜合征。盡管有很多遺傳因素可誘導(dǎo)IR產(chǎn)生，但目前認(rèn)為IR最主要的誘因是過(guò)量的糖和脂肪。高糖和高脂均能引起肌肉和脂肪組織的IR,高脂還能導(dǎo)致肝臟IR的產(chǎn)生。高脂喂養(yǎng)動(dòng)物或者靜脈輸注高脂均能破壞葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)而迅速形成IR。血漿中脂類(lèi)水平的升高，主要是游離脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)含量增加是導(dǎo)致IR的重要原因〔1〕。2型糖尿病血糖過(guò)高會(huì)引起胰腺B細(xì)胞分泌胰島素減少，高血糖本身還進(jìn)一步導(dǎo)致IR〔2〕。現(xiàn)就IR與糖、脂代謝紊亂的關(guān)系綜述如下。1脂代謝紊亂與IR1.1FFA升高與IRFFA是引起IR的最主要非激素物質(zhì)之一，可通過(guò)多種方式干擾胰島素的作用和葡萄糖代謝，能破壞胰島素敏感組織中的胰島素表達(dá)。肝臟高水平的FFA使肝糖異生和糖原分解增加,還抑制肝細(xì)胞對(duì)胰島素的滅活〔3〕，同時(shí)，F(xiàn)FA能啟動(dòng)纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制因子］"1(PAI".，1)在肝臟的合成〔4〕。在骨骼肌主要是抑制葡萄糖的攝取和氧化〔5〕。體內(nèi)FFA長(zhǎng)期升高還會(huì)耗竭胰島B細(xì)胞的分泌，導(dǎo)致其凋亡。在脂肪組織中，F(xiàn)FA抑制脂蛋白脂酶的活性，該酶由胰島素激活，酶活性下降導(dǎo)致循環(huán)過(guò)程中的FFA進(jìn)一步積累，不能被及時(shí)清除，轉(zhuǎn)移至其他非脂肪組織中堆積〔6〕。肥胖者FFA水平升高是很普遍的一種現(xiàn)象，而且血漿FFA水平快速升高產(chǎn)生的IR具有劑量依賴(lài)性°Randle〔7〕早在40多年以前提出葡萄糖脂肪酸循環(huán)假設(shè)，認(rèn)為肥胖和2型糖尿病人血漿FFA水平升高,脂肪酸B:氧化增強(qiáng)，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖氧化利用，產(chǎn)生和加重IR。隨著糖尿病研究的深入，證實(shí)了Randle的理論，認(rèn)為IR時(shí)葡萄糖代謝受損繼發(fā)于脂代謝紊亂，血FFAs水平升高,引起肝臟和周?chē)M織IR,胰島B細(xì)胞功能受損〔8〕。1.2高甘油三酯血癥與IR的關(guān)系研究證實(shí)TG濃度升高與IR有密切關(guān)系〔9〕。用葡萄糖鉗夾技術(shù)研究高TG血癥時(shí)發(fā)現(xiàn)，伴IR患者血漿TG濃度明顯升高〔10〕。脂肪組織可釋放大量非酯化脂肪酸進(jìn)入血液，經(jīng)肝臟生成TG,引起高TG血癥〔11〕。目前認(rèn)為，IR時(shí)TG代謝的改變是代謝綜合征所表現(xiàn)的血脂異常的主要原因〔12〕°Ascaso等〔13〕對(duì)家族性高脂血癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿甘油三酯的含量與IR呈正相關(guān)。高TG參與IR機(jī)制可能如下：①高TG長(zhǎng)期與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，阻礙葡萄糖的氧化和利用;②高TG血癥產(chǎn)生過(guò)多的FFA,干擾胰島素在周?chē)M織中與受體結(jié)合，使胰島素生物效應(yīng)降低。③高TG血癥多伴有超重或肥胖，脂肪細(xì)胞肥大和增生，使胰島素受體數(shù)目減少、活性降低。增大的脂肪細(xì)胞可分泌一系列激素和細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF"a)、抵抗素、瘦素和纖溶酶原激活劑抑制物(PAIJ...1)、白細(xì)胞介素＜.6(IL.6)作用于各組織系統(tǒng)，促進(jìn)IR發(fā)生〔14〕。1.3低密度脂蛋白變化與IR的關(guān)系研究證實(shí)IR時(shí)低密度脂蛋白膽固醇(LDL".：..C)明顯升高〔15〕，這是由于：①LDL是極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝產(chǎn)物，由于VLDL合成和釋放增多，而使LDL生成增多。②LDL是通過(guò)肝和肝外組織上的載脂蛋白B(apoB)受體作用而從血中清除的，該過(guò)程受apoB100調(diào)控。在IR時(shí)，LDL中的apoB100糖化，使肝臟細(xì)胞的apoB受體介導(dǎo)的約2/3LDL清除下降，從而使血漿LDL濃度升高〔16〕。1.4高密度脂蛋白(HDL)生成減少與IR的關(guān)系HDL是將周?chē)M織的膽固醇運(yùn)送到肝臟進(jìn)行代謝的載脂蛋白，是冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)保護(hù)因子〔17〕，IR時(shí)HDL減少可能與下列機(jī)制有關(guān):①VLDL的代謝作用受抑制，妨礙了載脂蛋白和富含磷脂的脂蛋白向HDL的轉(zhuǎn)移,HDL生成減少。②肝臟脂肪酶活性增加,HDL清除加快。③肝臟產(chǎn)生apAI受抑制,apAI是HDL的主要載脂蛋白〔18,19〕,apAI生成受抑制使HDL生成相應(yīng)減少。1.5脂毒性與IR脂質(zhì)代謝紊亂對(duì)細(xì)胞具有毒性作用，即所謂的“脂毒性”，脂代謝紊亂與胰島素抵抗有共同的分子生物學(xué)機(jī)制〔20〕。高脂血癥可通過(guò)抑制胰島素及葡萄糖輸送到靶細(xì)胞和外周葡萄糖的利用促進(jìn)胰島素抵抗。胰島素抵抗可使肝臟合成和分泌VLDL和TG的量增加并使其清除減少,產(chǎn)生高脂血癥。簡(jiǎn)言之，高脂血癥是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素,胰島素抵抗又可加重脂代謝紊亂的發(fā)生。2型糖尿病者血脂異常中高TG占80%,肌肉組織、肝細(xì)胞內(nèi)的TG隨著血TG持續(xù)升高堆積而產(chǎn)生IR,機(jī)體代償性地增加胰島素分泌和降低胰島素清除,導(dǎo)致高胰島素血癥。IR持續(xù)存在，胰島B細(xì)胞逐漸不能耐受這種高負(fù)荷工作狀態(tài)，最終衰竭。高TG血癥對(duì)胰島還具有遠(yuǎn)期效應(yīng)，如胰島內(nèi)脂滴形成、細(xì)胞數(shù)量減少，纖維化等形態(tài)學(xué)改變。當(dāng)有高血糖共同作用時(shí)，會(huì)加速這一過(guò)程的發(fā)生，提示高血糖與高血脂對(duì)胰島損傷和IR的形成有協(xié)同作用〔21〕。2糖代謝紊亂與IR糖尿病的糖代謝紊亂可以促進(jìn)IR,誘發(fā)和加重胰島素分泌缺陷，即所謂B細(xì)胞的“葡萄糖中毒”。很多IR患者脂代謝異常往往發(fā)生在糖代謝紊亂之前，血TG升高是其突出特點(diǎn)〔21〕。高脂血癥可加重高血糖，另外由于IR，胰島素對(duì)肝葡萄糖輸出的抑制和刺激外周組織肌肉攝取葡萄糖存在缺陷，促進(jìn)糖異生和肝糖輸出,導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高〔22〕。此外,高血糖可以通過(guò)胰島素受體后缺陷(主要是己糖胺途徑)導(dǎo)致IR：包括干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如抑制胰島素受體及胰島素受體底物"1(IRS].|!1)的酪氨酸磷酸化及磷酯酰肌醇"3(PI"3)激酶活性，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4(GlUT".,4)的轉(zhuǎn)位，抑制葡萄糖的攝取及其磷酸化,降低細(xì)胞內(nèi)的ATP水平，減少糖原合成〔23〕。Marshal等發(fā)現(xiàn)葡萄糖通過(guò)己糖胺生物合成途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生IR,果糖].|』6]"磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)是葡萄糖進(jìn)入己糖胺途徑的關(guān)鍵限速酶，其活性增高使更多的葡萄糖進(jìn)入此途徑，從而使葡萄胺-.6/；磷酸及其產(chǎn)物(主要是尿嘧啶二磷酸"州」.乙酰己糖胺)生成增多，降低胰島素敏感性，減少葡萄糖的攝取，并使葡萄糖的利用降低48%，形成IR。高血糖增加細(xì)胞內(nèi)己糖胺通路的活性，能在肌肉、脂肪等組織誘導(dǎo)IR的形成〔24〕，而胰島素非敏感組織則可能通過(guò)促進(jìn)某些生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B1的合成〔25〕，參與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。IR狀態(tài)下血糖或血脂的升高，以及其他的代謝紊亂，能夠通過(guò)以下機(jī)制增加細(xì)胞內(nèi)己糖胺通路的葡萄糖流量：①增加細(xì)胞的葡萄糖攝入量;②上調(diào)GFAT的活性；③抑制其他糖代謝途徑,間接增加己糖胺通路的葡萄糖流量〔26〕。己糖胺通路的活化會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗,對(duì)于肌肉和脂肪來(lái)說(shuō)，細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性的下降，葡萄糖攝入量及糖元合成的降低某種程度上對(duì)細(xì)胞本身起了保護(hù)作用，使細(xì)胞免于葡萄糖的毒性作用。但對(duì)于機(jī)體整體來(lái)說(shuō)，胰島素抵抗會(huì)使血糖更加難以控制，造成機(jī)體代謝的紊亂和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,而且由于胰島素抵抗與高脂血癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化的密切關(guān)系,可能進(jìn)一步增加這些并發(fā)癥的發(fā)生。綜上所述，過(guò)量的糖和脂肪均能誘發(fā)IR,破壞胰島細(xì)胞的功能。高脂血癥是IR的病理生理基礎(chǔ)，不僅會(huì)加重高血糖還可以引起糖尿病的一系列血管并發(fā)癥。而糖代謝紊亂、IR又可以促進(jìn)高脂血癥,二者互為因果,形成惡性循環(huán)。大多數(shù)研究認(rèn)為糖毒性作用與脂毒性作用密切關(guān)聯(lián)。高脂血癥存在不僅可使IR現(xiàn)象加重還可以促使胰島B細(xì)胞壞死衰竭，加重糖代謝紊亂并最終導(dǎo)致糖尿病及并發(fā)癥的出現(xiàn)。而體外胰島B細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于FFA中必須有高血糖同時(shí)存在才能減少胰島素基因表達(dá)，高血脂對(duì)胰島B細(xì)胞分泌功能的影響通過(guò)多種作用途徑,并與糖毒性相互依賴(lài)，相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致胰島B細(xì)胞受損，并最終導(dǎo)致IR發(fā)生。因此，血脂血糖異常與IR是代謝綜合征的重要組成部分，互為因果，共同促進(jìn)代謝綜合征一系列的代謝紊亂?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】McGarryJD.Dysregulationoffattyacidmetabolismintheetiologyoftype2diabetes〔J〕.Diabetes,2002;51(1):7：.匚18.RossettiL,GiaccariA,DeFronzoRA.Glucosetoxicity〔J〕.DiabetesCare,1990;13：610.SunY,LiuS,FergusonS,etal.Phosphoenolpyruvatecarboxykinaseoverexpressionselectivelyattenuatesinsulinsignalingandhepaticinsuli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