非甾體類抗炎藥研究進(jìn)展09本課件

非甾體類抗炎藥

研究進(jìn)展

2023/4/7Freetemplatefrom抗炎藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同分為甾體類抗炎藥(steroidalanti-inflammatorydrugs,SAIDs)：非甾體類抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)：2023/4/7Freetemplatefrom自膜磷脂生成的各種物質(zhì)及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖2023/4/7Freetemplatefrom按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類和各類代表藥物水楊酸類：阿司匹林

苯胺類：對乙酰氨基酚呲唑酮類：保泰松、羥基保泰松其它有機(jī)酸類：吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氯芬酸、布洛芬、舒林酸、萘普生、吡羅昔康等2023/4/7Freetemplatefrom【藥理作用及臨床應(yīng)用】

對COX-1和COX-2的抑制作用基本相當(dāng)，具有相似的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。1、解熱鎮(zhèn)痛：用于頭痛、牙痛、肌肉痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。阿司匹林2023/4/7Freetemplatefrom2、抗炎抗風(fēng)濕：能減輕炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀，迅速緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。大劑量阿司匹林能使風(fēng)濕熱癥狀在用藥后24h~48h癥狀明顯好轉(zhuǎn)。用于抗風(fēng)濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3g~5g，分4次于飯后服用。2023/4/7Freetemplatefrom【不良反應(yīng)】

1.胃腸道反應(yīng)：最常見。表現(xiàn)為上腹不適、胃出血（無痛性出血）及加重胃潰瘍。胃潰瘍患者禁用。原因：①口服可直接刺激胃粘膜；②血濃度高則興奮CTZ；③抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。2023/4/7Freetemplatefrom

2.凝血障礙：出血時(shí)間延長，用VitK防治。原因：與抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有關(guān)。2023/4/7Freetemplatefrom

3.過敏反應(yīng)：偶見蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些可誘發(fā)哮喘--阿斯匹林哮喘。

原因：因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。AD治療無效。2023/4/7Freetemplatefrom胃腸道反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理

抑制COX活性，阻斷PG的生物合成：1971年Vane等首先指出，NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用和胃腸道損傷等副作用都是由于抑制COX活性，干擾花生四烯酸代謝，從而阻斷PGs的生物合成所致。PGs是一類重要的炎癥介質(zhì)，但正常組織中PGs的分泌對維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和細(xì)胞的正常生理功能又是必需的。2023/4/7Freetemplatefrom（1）調(diào)節(jié)或影響胃粘液和碳酸氫鹽的分泌，抑制胃酸分泌及H+

逆向彌散;（2）維護(hù)粘膜微血管系統(tǒng)及正常的毛細(xì)血管通透性和良好的血流狀態(tài)，增加DNA復(fù)制而促進(jìn)胃上皮細(xì)胞更新、修復(fù)和調(diào)節(jié)粘膜免疫細(xì)胞功能等作用;（3）穩(wěn)定溶酶體膜、減少溶酶體釋放、保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。正常量的PGs對胃腸道的保護(hù)作用2023/4/7FreetemplatefromNSAIDs對胃腸道損傷的原理（1）NSAIDs在粘膜表面濃集，捕獲離子引起表層細(xì)胞損傷，與粘膜膠質(zhì)層的磷酸脂類結(jié)合，改變了粘膜膠質(zhì)層的疏水性，pH梯度降低，粘液屏障被破壞，導(dǎo)致粘膜下毛細(xì)血管損傷壞死和出血;（2）NSAIDs抑制了線粒體的氧化磷酸化過程，減少了ATP的生成，使能量生成發(fā)生障礙，從而引起粘膜損傷;2023/4/7Freetemplatefrom進(jìn)展一

COX-2選擇性抑制劑2023/4/7Freetemplatefrom90年代初，Needleman等人的研究首先揭示了NSAIDs不良反應(yīng)的發(fā)生與其抑制COX酶的亞型有關(guān)。發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧酶（COX）有兩種亞型，即COX-1和COX-2,這是NSAIDs發(fā)展史上的一大突破，極大地促進(jìn)了新型NSAIDs的研究。2023/4/7FreetemplatefromCOX-1、COX-2有75%的同源性。COX-1是環(huán)氧化酶的穩(wěn)定表達(dá)型，由管家基因（Housekeepinggene）所編碼，是一個(gè)組成酶，它存在于大多數(shù)組織中，在一般情況下濃度保持穩(wěn)定。主要存在于血管、胃、腎等組織中，具有多種生理功能，如參與胃黏膜血流、胃黏液分泌的調(diào)節(jié)、維持胃腸黏膜完整性，參與血管舒縮、血小板聚集及腎功能等的調(diào)節(jié)。NSAIDs對COX-1的抑制構(gòu)成了此類藥物不良反應(yīng)的毒理學(xué)基礎(chǔ)。2023/4/7FreetemplatefromCOX-1COX-2生成固有的需誘導(dǎo)功能生理功能：保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）調(diào)節(jié)血管張力（PGI2）調(diào)節(jié)腎血流量（PGI，PGE）生理意義：妊娠時(shí)PG增加病理意義：生成致炎物質(zhì)，引起炎癥選擇性抑制劑非選擇性抑制劑阿司匹林，吲哚美辛等萘普生(COX-2IC50/COX-1IC50=0.8)、布洛芬、雙氯芬酸鈉

等尼美舒利（COX-2IC50/COX-1IC50<0.07)等COX-1與COX-2特征的比較W.JIN2023/4/7FreetemplatefromNSAIDs對COX-1和COX-2不同作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)2023/4/7Freetemplatefrom結(jié)構(gòu)性COX-1TXA2（血小板）PGE2（腎臟）PGI2(胃粘膜血管內(nèi)皮)NSAIDs抑制炎癥、疼痛、紅腫地塞米松抑制炎性刺激PGs誘導(dǎo)性COX-2NSAIDs對環(huán)氧酶（COX）的作用機(jī)制2023/4/7FreetemplatefromNSAIDs對COXⅠ和COXⅡ作用的比較（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來昔布150.040.0027羅非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。2023/4/7FreetemplatefromTherolesandregulatorsofCOX-1andCOX-22023/4/7Freetemplatefrom用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的治療，也可用于手術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。胃腸道不良反應(yīng)、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非選擇性NSAIDs低。但仍有可能有其他NSAIDs引起的水腫、多尿和腎損害，對有血栓形成傾向的病人需慎用，磺胺類過敏的患者禁用。2023/4/7Freetemplatefrom羅非昔布(Rofecoxib)為果糖的衍生物，與塞來昔布同年上市，對COX-2有高度的選擇性抑制作用，抑制COX-2的IC50為0.77μM，對COX-1幾無抑制作用。具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。治療劑量時(shí)口服吸收良好，但其溶解度可限制高劑量藥物的吸收，t1/2為17h。在肝和腸壁經(jīng)細(xì)胞色素CYP3A4代謝。2023/4/7Freetemplatefrom主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、骨關(guān)節(jié)炎（OA）和急性疼痛。除胃腸道不良反應(yīng)輕外，其他不良反應(yīng)和NSAIDs類似。但是，近年來已有證據(jù)證實(shí)，羅非昔布有心血管不良反應(yīng)。主要是增加心肌梗死和心性猝死發(fā)病的危險(xiǎn)。2023/4/7Freetemplatefrom人全血測定顯示瓦德昔布對COX-2的選擇度為30,顯示對COX-2具有高選擇性。高劑量瓦德昔布(40mg,bid,1周)對血小板聚集和出血時(shí)間無影響。單劑量瓦德昔布(200mg)不降低血清血栓素B2(TXB2)水平。其抗炎作用優(yōu)于塞來昔布，但FDA已對瓦德昔布所引起的危及生命的皮膚不良反應(yīng)發(fā)出警告。第二代-瓦德昔布(Valdecoxib)2023/4/7Freetemplatefrom帕瑞昔布是瓦德昔布的水溶性非活性前體藥物,其起效迅速,角叉菜膠致大鼠足水腫模型實(shí)驗(yàn)顯示,帕瑞昔布在1h內(nèi)完全阻斷痛覺過敏,EC50為5mg/kg。志愿者靜脈注射治療劑量的帕瑞昔布(40mg,bid)8d,對血小板聚集和出血時(shí)間無影響。帕瑞昔布鈉鹽是第一個(gè)注射給藥的選擇性COX-2抑制劑，僅被批準(zhǔn)用于短期鎮(zhèn)痛，其40mg靜脈注射鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于4mg的硫酸嗎啡。帕瑞昔布(Parecoxib)2023/4/7Freetemplatefrom人全血測定顯示,依妥昔布對COX-2的選擇度為106,同樣實(shí)驗(yàn)條件下,塞來昔布、羅非昔布和戊地昔布則分別為7.6、35和30。高于治療劑量的依妥昔布(150mg,qd)對志愿者血清TXB2

水平無明顯影響。體外研究顯示,依妥昔布能輕度阻斷阿司匹林對血小板COX-1的抑制作用。用于治療RA、OA、背痛和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。依妥昔布(Etoricoxib)2023/4/7Freetemplatefrom人全血測定顯示其對COX-2的選擇度為700,同樣實(shí)驗(yàn)條件下,塞來昔布和羅非昔布則分別為50和100。體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明,抗炎劑量(200mg,bid,7d)或單劑量(800mg)氯美昔布不降低血清TXB2水平,氯美昔布(300mg,bid,9d)對血小板聚集亦無影響。03年在英國上市,

用于治療RA、OA和急性疼痛。對腎臟和心血管系統(tǒng)影響較小。氯美昔布(Lumaricoxib,非三環(huán)類)2023/4/7Freetemplatefrom昔布類選擇性COX-2抑制劑的上市概況藥品名稱商品名稱上市時(shí)間首次上市國家塞來昔布celecoxib西樂葆99年1月澳大利亞羅非昔布rofecoxib萬絡(luò)99年6月英國瓦德昔布valdecoxib戊地昔布01年10月美國帕瑞昔布parecoxib普瑞昔布01年10月

英國依妥昔布etoricoxibArcoxia02年6月

美國2023/4/7FreetemplatefromCOX同功酶的新認(rèn)識COX-1參與炎癥

COX－1和COX－2同時(shí)存在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組及體外培養(yǎng)的類風(fēng)濕滑膜細(xì)胞（巨噬、纖維母、內(nèi)皮及單核）COX-2具有生理作用生理性表達(dá)：腎、大腦皮層、睪丸、氣管COX-2激素誘導(dǎo)性表達(dá)：卵巢、胎盤炎癥誘導(dǎo)性表達(dá)：關(guān)節(jié)滑膜、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞參與受傷組織修復(fù)(尤其是骨組織和斷裂肌腱的愈合）維持腎臟、心血管等正常功能COX-3？可被對乙酰氨基酚選擇性抑制，尚未證實(shí)存在于人體

2023/4/7Freetemplatefrom更新的COX概念COX-1COX-2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2發(fā)炎疼痛發(fā)熱 胃粘膜保護(hù) 腎功能 血小板功能 調(diào)節(jié)血流

發(fā)炎?

T細(xì)胞發(fā)育

骨小梁形成胃粘膜損傷愈合腎功能的修復(fù)最初的COX概念修正后的COX概念2023/4/7FreetemplatefromCOX酶抑制劑分類（根據(jù)其對COX的選擇性）選擇性COX-1抑制劑：小劑量阿斯匹林非選擇性COX抑制劑：吲哚美辛、布洛芬等傾向性/選擇性COX-2抑制劑：美洛昔康等特異性/選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布等2023/4/7Freetemplatefrom特異性COX-2抑制劑不良反應(yīng)心血管風(fēng)險(xiǎn)

發(fā)現(xiàn)特異性COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴(yán)重的冠心病)的發(fā)病率。2003年12月23日美國FDA發(fā)表了一份關(guān)于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX-2抑制劑，因?yàn)橛凶C據(jù)表明這類藥物可誘發(fā)心血管疾病。2023/4/7Freetemplatefrom特異性COX-2抑制劑不良反應(yīng)兩項(xiàng)大規(guī)模臨床隨機(jī)試驗(yàn)：一項(xiàng)是VIGOR試驗(yàn)，8076例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用羅非昔布(50mg/d)或萘普生(1000mg/d)，所有患者均未服用阿司匹林。結(jié)果顯示：與萘普生相比，羅非昔布的心血管血栓性事件(心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、心臟血栓、猝死等)的相對危險(xiǎn)性是2.38。2023/4/7Freetemplatefrom美國FDA召開了有關(guān)COX-2抑制劑安全性評估的聽證會，發(fā)布COX-2抑制劑具有潛在的致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。在聽證會上多數(shù)專家認(rèn)為心血管危險(xiǎn)是COX-2抑制劑的“類效應(yīng)”，但危險(xiǎn)的大小則因具體藥物和劑量而異。FDA專家委員會的投票結(jié)果認(rèn)為COX-2抑制劑的益處大于危險(xiǎn)可繼續(xù)市場銷售，建議其標(biāo)簽應(yīng)包含加黑邊框的警告，指出其心血管危險(xiǎn)性。2023/4/7Freetemplatefrom但許多醫(yī)學(xué)專家卻對此持不同意見。他們認(rèn)為，關(guān)于COX-2抑制劑的基本問題仍然懸而未決。目前，COX-2抑制劑的效果與實(shí)際安全性仍有待醫(yī)藥界與時(shí)間的進(jìn)一步確立。因此，綜合考慮每種藥物給患者帶來的利益和風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊后用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。2023/4/7Freetemplatefrom2023/4/7Freetemplatefrom進(jìn)展二

COX/5-LOX雙重抑制劑2023/4/7FreetemplatefromAA的兩條代謝途徑之間存在一定的平衡關(guān)系，COX代謝途徑一旦受阻，AA可更多地進(jìn)入5-LOX代謝途徑，使5-LOX活性代償性增加，致使LTs生成量增加；反之亦然,結(jié)果均導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常發(fā)現(xiàn)有些病人服用傳統(tǒng)的NSAIDs后出現(xiàn)支氣管哮喘和痙攣等，通常便是LTs代償性增加的緣故。2023/4/7FreetemplatefromNSAIDs對脂氧酶的影響

前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后,脂氧酶通路將被加強(qiáng)，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。2023/4/7FreetemplatefromLTB4與傳統(tǒng)NSAIDs的致潰瘍作用直接相關(guān),是目前所知的最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化劑，可通過刺激白細(xì)胞從粘膜滲出而加劇GI的損傷。LTC4則能通過收縮血管，降低粘膜血流量，導(dǎo)致GI損傷。因此,開發(fā)均衡抑制COX和5-LOX的雙重抑制劑,特別是COX-2/5-LOX雙重抑制劑是降低NSAIDs的GI等副作用的另一條有效的途徑。2023/4/7Freetemplatefrom替泊沙林(Tepoxalin)是利用拼合原理將三環(huán)類COX-2選擇性抑制劑與5-LOX抑制劑的活性基團(tuán)N-羥基異肟酸拼合所得到的化合物，其抑制COX、5-LOX的IC50分別為4.2μM、1.7μM。膝關(guān)節(jié)病患者口服替泊沙林50mg2次或200mg2次能降低LT及TXB2的釋放,疼痛明顯減輕,并且無明顯副作用。2023/4/7Freetemplatefrom達(dá)布非龍(darbufelone,CI-1004)二叔丁基苯酚類化合物,是一個(gè)具有較好均衡性的、被廣泛研究的COX/5-LOX雙重抑制劑.抑制大鼠嗜堿性白細(xì)胞的COX和5-LOX的IC50分別為0.7μM和0.1μM，對重組人COX-2可產(chǎn)生80%的抑制作用，而對COX-1幾乎無作用。2023/4/7FreetemplatefromCI-1004其抗炎活性與吲哚美辛相當(dāng),不具有胃腸毒性。苯酚部分具有抗氧化性,被認(rèn)為與其抗炎作用和低潰瘍特性相關(guān)。更為可貴的是，與COX-2選擇性抑制劑不同，CI-1004不影響已有GI潰瘍的愈合。正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。2023/4/7Freetemplatefrom

利克非龍（licofelone,ML-3000）

吡咯里嗪類COX/5-LOX雙重抑制劑,動物試驗(yàn)中具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，其抑制COX-1、COX-2、5-LOX的IC50分別為0.16μM、0.37μM、0.21μM。在抑制COX中對COX-1的選擇性更高，但奇怪的是并無GI不良反應(yīng)。臨床資料表明，licofelone治療骨關(guān)節(jié)炎可使合并有心血管高危病人有效安全地緩解疼痛,并有胃粘膜保護(hù)作用。給710例膝關(guān)節(jié)炎的病人隨機(jī)服用licofelone100、200mg或萘普生500mg，一日2次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組在疼痛緩解方面療效相當(dāng)。但與萘普生比較，licofelone胃腸道潰瘍發(fā)生率更低。2023/4/7Freetemplatefrom替尼達(dá)普(Tenidap)為羥基吲哚類化合物，是Pfizer公司開發(fā)的第一個(gè)具有非甾體抗炎藥(NSAIDs)和病癥緩解性抗風(fēng)濕藥(DMARDs)雙重作用特點(diǎn)的新型抗炎藥物。既具有COX/5-LOX雙重抑制活性，還能抑制膠原酶、溶酶體酶的分泌和過氧化物的產(chǎn)生，并抑制其向內(nèi)皮聚集、粘連，同時(shí)還能降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者急性期某些蛋白質(zhì)的含量（如C-反應(yīng)蛋白的濃度）。2023/4/7Freetemplatefrom還可抑制IL-1的生物合成，并能影響導(dǎo)致急性期蛋白反應(yīng)的細(xì)胞因子如IL-6、IL-2等的釋放和結(jié)合，降低細(xì)胞因子在滑液中的濃度，阻止細(xì)胞因子誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，起到減緩RA的進(jìn)展及縮短病程的作用。多項(xiàng)臨床證明，無論是在改善患者的生活質(zhì)量方面，還是在延緩病癥發(fā)展方面，替尼達(dá)普治療效果均明顯優(yōu)于NSAIDs對照藥。

2023/4/7Freetemplatefrom進(jìn)展三

NO供體型NSAIDs2023/4/7Freetemplatefrom一氧化氮供體型非甾體抗炎藥（NO-NSAIDs)NO供體型NSAIDs（NO-NSAIDs）的研究是NSAIDs發(fā)展史上的又一重大進(jìn)展。NO-NSAIDs在體內(nèi)釋放NO和NSAIDs，NO在胃腸道系統(tǒng)中具有與PGs相似的保護(hù)作用。這種新型的NSAIDs在發(fā)揮其抗炎作用的同時(shí)，能減輕或消除胃腸道毒副作用。2023/4/7Freetemplatefrom雜合NO-Aspirin化合物設(shè)計(jì)原理aspirinNO供體連接物aspirinNO酯化、乙?；然瘜W(xué)合成aspirinNO供體水解等釋放抗血栓作用胃腸道不良反應(yīng)（+）（—）（+）（+）體內(nèi)代謝設(shè)想2023/4/7Freetemplatefrom目前已知的NO供體硝酸酯類；呋咱氮氧化物類；偶氮鎓類：噁二唑和噁三唑類；亞硝基硫醇類；亞硝胺類；無機(jī)亞硝酸鹽；

其中硝酸酯類、偶氮鎓和呋咱氮氧化物研究較多，國內(nèi)外學(xué)者先后合成了一系列的NO供體型阿司匹林化合物（硝酸酯型、呋咱氮氧化物型等）如NCX-4016等。

2023/4/7FreetemplatefromNO對胃粘膜的保護(hù)作用Konturek等從醋酸引起動物慢性胃潰瘍模型中發(fā)現(xiàn)，抑制NO的合成可導(dǎo)致潰瘍周邊胃粘膜血流減少，潰瘍局部肉芽組織中新生毛細(xì)血管數(shù)目減少，潰瘍愈合速度減慢，這種狀況可部分被外源性NO供體所逆轉(zhuǎn)。Elliot